L’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est une maladie grave pour laquelle des critères très stricts encadrent l’administration du traitement curatif en phase aigüe. Ces critères limitent drastiquement l’accès à ce traitement : on estime que seuls 10% des patients atteints d’un AVC en bénéficient. L’objectif de ce travail est de proposer un modèle prédictif de l’évolution de l’AVC qui permette d’identifier le volume de tissu à risque de chaque patient. Ce volume, qui correspond au bénéfice potentiel du traitement, permettra de mieux orienter le médecin dans sa décision de traiter. Pour répondre à cet objectif nous nous intéressons aux problématiques d’évaluation de modèles prédictifs dans un contexte de faible prévalence, de modélisation prédictive sur données spatiales, de prédiction volumique en fonction de l’option de traitement et de segmentation d’images en présence d’artefacts. Les outils développés ont été rassemblés au sein d’une librairie de fonctions du logiciel R nommée MRIaggr / Stroke is a serious disease that needs emergency health care. Due to potential side effects, the patients must fulfil very restrictive criteria for eligibility to the curative treatment. These criteria limit drastically the accessibility to treatment : currently, an estimated 10% of stroke patients are treated. The purpose of this work was to develop a statistical framework for stroke predictive models. We deal with assessing predictive models in a low-prevalence context, building predictive models for spatial data, making volumic predictions depending on the treatement option, and performing image segmentation in presence of image artefacts. Tools developed in this thesis have been collected in an R package named MRIaggr

Ces dernières années, alors qu’aucun agent neuroprotecteur n’a été efficace en clinique pour parer les dommages de l’ischémie cérébrale, le concept d’unité neurovasculaire (UNV) est apparu comme un nouveau paradigme pour l’investigation et le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. La rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) localisée au niveau des capillaires cérébraux, et ses corollaires l’œdème vasogénique et l’hémorragie intracérébrale, constituent des événements critiques de la maladie, et restreignent considérablement l’éligibilité des patients à la thrombolyse au rtPA, seul traitement de phase aiguë disponible actuellement en clinique. La complexité des intercommunications qui s’exercent au sein de l’UNV rend difficile l’appréhension de la dysfonction microvasculaire in vivo, soulignant l’importance des études in vitro pour compléter les connaissances dans ce domaine. C’est par cette approche combinée que les travaux effectués au cours de ce doctorat démontrent l’impact de la nécrose cérébrale sur la cinétique de la perte d’intégrité de la BHE au décours de la reperfusion. Cependant, même si l’endothélium microvasculaire demeure fonctionnel après un épisode ischémique dans un contexte non lésionel, il devient vulnérable à certaines molécules comme le rtPA dans une situation de thrombolyse. Ces résultats illustrent le rôle déterminant de l’environnement moléculaire périvasculaire sur la dysfonction de la BHE lors de l’ischémie cérébrale, et orientent les nouvelles stratégies thérapeutiques vers des approches ciblant la protection de l’ensemble de l’UNV. / In the recent years, while no neuroprotective agent was clinically effective in reducing brain ischemic damage, the neurovascular unit (NVU) concept emerged as a new paradigm for stroke investigation and treatment. The breakdown of the blood-brain barrier (BBB), localized in brain capillaries, with ensuing vasogenic edema and intracerebral hemorrhage, appears as a critical event of this disease, and severely restricts the eligibility of patients for rtPA thrombolysis, the only acute-phase treatment currently available. The complex intercommunications occurring within the NVU makes the microvascular dysfunction difficult to study in vivo, highlighting the importance of in vitro approaches to complete the knowledge in this field. In this context, the work done in this PhD demonstrates that brain tissue necrosis influences the kinetics of the loss of BBB integrity during reperfusion. However, even when the BBB remains functional in a non-lesional ischemic context, it becomes vulnerable to certain molecules such as rtPA in a thrombolysis situation. These results illustrate the key role of molecular perivascular environment on the BBB dysfunction during cerebral ischemia, and orientate new therapeutic strategies towards the protection of the entire NVU.

Dans les suites d'un accident vasculaire moteur (AVC), il existe une réorganisation des cartes de représentation corticale des territoires musculaires pouvant intéresser aussi bien le cortex moteur primaire (CMP) que le cortex prémoteur (CPM) de l'hémisphère cérébral atteint. La contribution de ces deux aires à la plasticité corticale post-AVC est loin d'être bien définie. Notre objectif était d'étudier les modifications de cartographie corticale motrice, notamment au niveau du CMP et du CPM, et leur implication dans la récupération fonctionnelle post-AVC. Dans ce but nous avons utilisé une technique de stimulation magnétique transcrânienne (SMT) guidée par l'imagerie (neuronaviguée). Les limites anatomiques des aires corticales et l'existence de repères anatomiques fiables dans différentes régions d'intérêts ont été définies dans un premier temps. Puis nous avons établi la cartographie normale des représentations corticales motrices dans un groupe de sujets sains, notamment au moyen de cartes « probabilistes » d'obtention de réponses motrices à la SMT qui prennent en compte les variabilités interindividuelles. Nous avons ensuite étudié les modifications de ces représentations dans un groupe de patients ayant des séquelles de lésion vasculaire des régions corticales motrices. Enfin, nous avons effectué un travail prospectif de suivi cartographique d'un groupe de patients ayant présenté un AVC moteur. Dans cette dernière partie, l'analyse des données cliniques et de SMT obtenues à la phase aigüe et à trois mois de l'AVC nous a permis de caractériser les modifications anatomo-fonctionnelles corticales qui accompagnent la régression du déficit moteur, supportant en particulier le rôle central du CMP de l'hémisphère lésé. En conclusion, nous proposons des modèles d'organisation neuronale expliquant le fonctionnement du cortex moteur chez le sujet sain ainsi que la récupération motrice après une lésion partielle du CMP. / Following stroke, reorganization of the motor cortical maps takes places and involves both the primary motor cortex (M1) and the premotor cortex (PMC) on the affected hemisphere. The relative contribution of each of these two cortical areas in the process of post-stroke plasticity and motor recovery remains uncertain. The present project was designed to study the cortical changes that follow a motor stroke, namely those involving M1 and the PMC, and their implications for motor recovery. For this purpose we used MRI-guided (neuronavigated) transcranial magnetic stimulation (TMS). First, we defined the anatomical limits of the cortical areas and the reliable cortical landmarks within each region of interest. We then defined a normal motor map in a group of healthy subjects. Our “probabilistic” map was based on the probability of obtaining motor responses in a given area and therefore accounted for inter-subject variability of motor representations. Thereafter we studied the modifications of the motor cortical representations in a group of patients having recovered from a motor stroke. Finally, we prospectively followed a group of patients presenting with a motor stroke. By comparing the neurophysiological and clinical data at admission and three months later, we were able to characterize the anatomo-functional cortical changes that accompany motor recovery following stroke. Our results are consistent with a major role of M1 in motor recovery. To conclude, we propose a model of how the motor cortex works in healthy subjects and during post-stroke recovery process.

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Si les neurosciences connaissent d’importants progrès dans l’imagerie et le génotypage, le phénotypage repose encore largement sur des échelles visuelles. Le phénotype chez l’homme repose principalement sur son style perceptivo-moteur qui donne une empreinte à la marche, la posture, l’équilibre, l’habilité des membres supérieurs, les mouvements oculaires etc. La marche, fonction complexe et fondamentale de l’être humain, implique l’ensemble du système musculo-squelettique, le système nerveux central et périphérique ainsi que les organes sensoriels. Elle est le produit d’un patron de marche automatique et inconscient modulé par le tronc cérébral, les noyaux gris centraux et par des retours sensitifs (visuels, proprioceptives, vestibulaires et épicritiques). Enfin, la marche est aussi sous contrôle volontaire. Le phénotypage quantitatif de la marche suppose la construction préalable de bases de données de signaux de marche d’un nombre élevé (centaines) de sujets et de patients. Ceci peut être mené à bien grâce à des outils de mesure simples d’utilisation et adaptés à la pratique médicale de routine. Il existe plusieurs moyens pour phénotyper la marche mais le capteur inertiel, en raison de son prix, de sa souplesse d’utilisation et de l’accès aux données brutes est un outil particulièrement adapté pour l’étude de la marche en consultation de routine. Les capteurs inertiels permettent le calcul de nombreux paramètres. L’exercice de marche de 10 m aller/retour à vitesse de confort départ arrêté donne accès aux différentes phases de la marche (initiation, croisière, demi-tour) dans des conditions de consultation de routine. Ainsi, l’objectif de ce travail est d’approcher les mécanismes d’adaptation des personnes à des perturbations à différents niveaux anatomiques des structures impliquées dans la marche. Nous abordons cette question par un phénotypage quantitatif à partir du signal de capteurs inertiels recueilli sur des patients au cours d’un exercice de marche de 10 m aller/retour en consultation clinique de routine. Nous avons étudié successivement la marche de patients atteints d’arthrose du membre inférieur comme modèle d’adaptation de la marche à la douleur, puis la marche dans la maladie de Parkinson comme modèle d’atteinte du système de la mise en place des procédures motrices, enfin, la locomotion des patients hémiparétiques à la suite d’un accident vasculaire cérébral hémisphérique comme modèle d’atteinte de la commande volontaire. Nous montrons que la douleur dans l’arthrose du membre inférieur mène à une rigidification globale de la cinématique corporelle. Cette rigidification est prépondérante sur le membre atteint. Elle traduit la perte des synergies musculaires par la mise en place de boucle-réflexe anti-douleur. Nous démontrons que ces modifications sont corrélées à la sévérité clinique de l’arthrose. Pour analyser la régularité de la marche dans la maladie de Parkinson indépendamment des variabilités inter-individuelles du patron de marche nous avons développé un outil de visualisation de l’exercice de marche. La maladie de Parkinson affecte en particulier la régularité de la marche. Notre travail apporte la preuve que cette irrégularité est corrélée à la sévérité des symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous montrons enfin qu’une lésion du cortex dans l’accident vasculaire hémisphérique provoque un changement de stratégie dans le demi-tour. Comme d’autres, nous faisons l’hypothèse que les stratégies de demi-tours sont en partie stockées dans le cortex frontal et que les hémisphères droit et gauche ne jouent pas un rôle symétrique. Nous montrons que le choix de stratégie de demi-tour est corrélé avec la survenue de chutes à 6 mois et pourrait constituer un nouvel élément pour orienter la rééducation. (...) / In the field of neurosciences, significant improvement has been made in the last decades in imaging and genotyping. However, phenotyping remains stagnant at the state of visual observation or visual grading scales. The human phenotype is made up of locomotion (gait, posture and displacement of daily living), upper-limb fine and rough movements, eye movements, language, cognition and complex social behaviors. Gait is a central function in humans, implying volitional, emotional and automatic processes. It involves the whole musculoskeletal system as well as the central and the peripheral nervous system including sensory organs. Building a gait phenotyping system implies setting up a database of gait signals of many (hundreds) of subjects and patients. This goal can be achieved with user-friendly devices deployed in routine medical practice. For instance, inertial measurement units (IMUs) are a valid tool to measure spatio-temporal gait parameters and are adapted to routine medical use. The 10-meter walking test forward and back at self-selected walking speed is adapted to routine testing at the doctor’s office. It allows for measuring gait initiation, gait cruise, gait termination and a 180° turn. In that context, beyond technical challenges, the aim of this work was to address the question How does the central nervous system adapt to an external alteration on various levels in the command chain of gait? To answer this question, we studied sequentially the IMU signal of gait spatio-temporal kinematics in lower-limb osteoarthritis as a model of gait affected by pain, in Parkinson disease as a model of a lesion of the central nervous system muscle tone regulator and finally, in post-hemispheric stroke as a model of lesions of brain structures responsible for volitional locomotion. Secondary clinical questions were How can the severity of a disease be objectively graded with gait kinematics? and How can locomotion kinematics participate in the fall risk prediction in frail populations? In osteoarthritis, we showed that pain in lower-limb osteoarthritis led to a global stiffness of the body during locomotion. This stiffness was preponderant on the affected limbs and led to the loss of muscular synergies by the establishment of anti-pain reflexes as a reaction to pain. This change was correlated with the severity of lower-limb osteoarthritis. In Parkinson disease, to analyze gait regularity independently from inter-individual gait signature, we constructed a novel gait visualization tool and show that a lesion of the muscle tone regulator in Parkinson disease affects gait regularity. This regularity was associated with disease symptoms. Finally, in stroke, we showed that a lesion in the cortex implied a change in the 180° turning stepping, a volitional task. In line with other authors, we hypothesized that locomotion patterns could be generated in the frontal cortex and that the right and left frontal cortex did not have a symmetric role. We showed specific stepping patterns associated more with risk of fall, which could constitute a new argument to orientate rehabilitation. Altogether then, this work suggests that simple measuring hardware (here IMUs), with appropriate signal processing, allowed for decomposing and quantifying complex behavioral tasks (here locomotion) in daily hospital settings.

Avec le vieillissement de la population, l’Accident Vasculaire Cérébrale (AVC) est l’un des principaux problèmes de santé et touche 15 millions de personnes par an à travers le monde. Après un AVC, de nombreux troubles moteurs et sensoriels, qui ont un impact direct sur les activités de la vie quotidienne (AVQ), peuvent apparaître comme le manque de coordination, la spasticité ou les tremblements. Afin de rétablir au maximum leurs capacités motrices et sensorielles, les patients doivent suivre un processus de rééducation long et coûteux. De plus, le suivi et l’évaluation des patients se fait à partir d’observations visuelles. Peu voire aucune information objective et quantifiable sur la réalisation des exercices n’est collectée pendant les séances de rééducation. Ainsi, des informations potentiellement cruciales sur les capacités motrices des patients ne sont pas mesurées. De nombreuses plates-formes de rééducation et de suivi ont été développées pour collecter des informations objectives à l’aide de la réalité virtuelle, augmentée, d’écrans interactifs ou de dispositifs portables. Cependant, ces plates-formes peuvent présenter des contraintes de coût, de portabilité et d’utilisabilité.L’objectif de cette thèse est de proposer des outils permettant d’améliorer l’accompagnement des patients durant la rééducation fonctionnelle en offrant aux professionnels de santé un suivi plus représentatif de l’état de santé de ces derniers séance après séance. Ce suivi s’effectue à l’aide d’informations objectives et quantifiables sur les fonctions motrices des membres supérieurs collectées par des objets instrumentés de capteurs. Sur la base de l’état de l’art et des résultats d’une étude observationnelle réalisée auprès de quatorze professionnels de santé, nous avons développé cinq objets de rééducation instrumentés pour le suivi des fonctions motrices de la main et du bras et des activités de la vie quotidienne qui se matérialisent par : (i) un osselet qui collecte des informations sur la dextérité manuelle (position et pression des doigts, orientation, mouvements irréguliers, tremblements), (ii) un cube qui collecte des informations sur la préhension globale de la main (pression globale des doigts, orientation, mouvements irréguliers et tremblements), (iii) un bracelet connecté du commerce qui collecte des informations sur les fonctions motrices du bras (mouvements du bras, mouvements irréguliers et tremblements), (iv) un vêtement instrumenté qui mesure l’angle de flexion du coude et (v) un verre qui collecte des informations sur les fonctions motrices du bras et de la main lors de séquences d’actions complexes (niveau de liquide, orientation, position sur une cible, pression des doigts et tremblements) et qui permet de reconnaître les activités de la vie quotidienne boire, s’asseoir, se lever, marcher, monter et descendre des escaliers. Nous avons conduit une étude expérimentale auprès de quatorze professionnels de santé afin d'explorer l'ensemble des fonctionnalités ainsi que le design des objets afin de récolter des retours sur de possibles améliorations. Les résultats de cette étude nous ont permis s’assurer de la validité des fonctionnalités et de développer des interfaces de visualisation visant à afficher les données de manière simple, rapide et facile à interpréter. Nous avons mené une étude auprès de six professionnels de santé afin de valider le développement de ces interfaces. Les résultats indiquent que les choix de conception de ces interfaces de visualisation sont pertinents. Enfin, nous avons mené une étude expérimentale d’utilisabilité et d’acceptabilité auprès de neuf patients victimes d’AVC. Les résultats indiquent que les critères d’efficacité et de satisfaction de l’utilisabilité sont respectés. De plus, les patients ont jugé les objets faciles à utiliser et sont volontaires pour les utiliser pendant les séances de rééducation et à domicile afin d’adapter leur programme de rééducation en fonction de leurs progrès. / As the population ages, stroke is one of the major health problems affecting 15 million people worldwide each year. After a stroke, many motor and sensory disorders, which have a direct impact on activities of daily living (ADL), can appear as lack of coordination, spasticity or tremors. In order to restore their motor and sensory abilities as much as possible, patients must undergo a long and costly rehabilitation process. In addition, patient monitoring and evaluation is based on visual observations. Little or no objective and quantifiable information on the execution of exercises is collected during rehabilitation sessions. Thus, potentially crucial information on patients' motor abilities is not measured. Many rehabilitation and monitoring platforms have been developed to collect objective information using virtual reality, augmented, interactive screens or portable devices. However, these platforms may have cost, portability and usability constraints.The objective of this thesis is to propose tools to improve the accompaniment of patients during the process of functional rehabilitation by offering health professionals a more representative follow-up of the state of health of these, session after session. This monitoring is carried out using objective and quantifiable information on the motor functions of the upper limbs collected by objects instrumented with sensor. On the basis of the state of the art and the results of an observational study conducted with fourteen health professionals, we developed five instrumented rehabilitation objects for monitoring the motor functions of the hand and arm and the activities of daily life that are materialized by: (i) a jack that collects information on manual dexterity (finger position and pressure, orientation, irregular movements, tremors), (ii) a cube that collects information on overall hand grip (overall finger pressure, orientation, irregular movements and tremors), (iii) a commercially available connected watch that collects information on arm motor functions (arm movements), (iv) an instrumented garment that measures the bending angle of the elbow and (v) a cup that collects information on the motor functions of the arm and hand during complex action sequences (fluid level, orientation, position on a target, finger pressure and tremors) and allows the recognition of activities of daily living such as drinking, sitting, standing, walking, climbing and descending stairs. We conducted an experimental study with fourteen healthcare professionals to explore the functionalities and the design of the objects in order to gather feedback on possible improvements. The results of this study allowed us to tighten the measurement perimeter and make the objects more functional. This study also allowed us to develop visualization interfaces to display data in a simple, fast and easy to interpret manner. We conducted a study with six healthcare professionals to validate the development of these interfaces. The results indicate that the design choices of these visualization interfaces are relevant. Finally, we conducted an experimental usability and acceptability study in nine stroke patients. The results indicate that the efficiency and usability satisfaction criteria are met. The results show that patients found the objects easy to use and are willing to use them during rehabilitation sessions and at home to adapt their rehabilitation program according to their progress.

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Chaque année en France, 150 000 personnes sont hospitalisées suite à un Accident Vasculaire Cérébral (AVC). Il est estimé qu'environ la moitié des survivants récupéreront complètement sur le plan neurologique, et ne souffriront d'aucun déficit quant à leurs capacités fonctionnelles (motrices et cognitives notamment). On parle dans ce cas d'AVC mineurs. Le parcours de soin après un AVC mineur est caractérisé par un retour au domicile précoce et un suivi médical intermittent, et nous n'avons actuellement que très peu d'informations quant à l'impact de l'accident sur l'évolution de la qualité de vie de ces patients. La littérature spécifique à cette population est encore très peu fournie à l'heure actuelle. Cependant, il a récemment était montré que des symptômes anxio-dépressifs surviennent fréquemment après un AVC mineur, et ce en dépit de l'absence de séquelles fonctionnelles visibles. Ces symptômes pourraient donc venir dégrader la qualité de vie des patients malgré leur bon état de santé apparent. Deux enjeux majeurs de santé publique s'articulent autour de la question de l'impact subjectif d'un AVC mineur : celui du dépistage et celui de la prise en charge des facteurs associés à la dégradation de la qualité de vie. Ce travail de thèse vise à étudier l'évolution de la qualité de vie après un AVC mineur et à explorer l'implication des symptômes anxio-dépressifs, d'une part, et celle des stratégies d'adaptation (coping), d'autre part, dans cette évolution. Nous avons mis en place une étude au cours de laquelle nous avons évalué les dimensions de la qualité de vie, auprès d'un échantillon composé de 68 personnes, à différents moments après un AVC mineur : durant l'hospitalisation initiale, après le retour au domicile, et quatre mois après l'accident. En parallèle, nous avons également évalué la symptomatologie anxio-dépressive et les stratégies de coping en associant deux modalités de mesures : des évaluations ponctuelles grâce à des échelles et questionnaires standardisés et validés d'une part, et, d'autres part, des évaluations écologiques instantanées et répétées grâce à une application smartphone. Les résultats révèlent que nombre de personnes décrivent une dégradation de leur qualité de vie au cours des quatre mois. Cette dégradation est liée, d'une part, à l'apparition de symptômes anxio-dépressifs consécutifs à l'AVC. Les analyses en réseau suggèrent que l'apparition, dès l'hospitalisation initiale, de manifestations somatiques précède la survenue de symptômes psychiques. Ces résultats soulignent la nécessité de ne pas négliger l'importance de la prise en charge, dès la phase aiguë, des symptômes somatiques, indépendamment du pronostic de récupération neurophysiologique. D'autre part, nos résultats suggèrent le rôle de certaines stratégies de coping dans l'évolution de la qualité de vie. Des études complémentaires devront permettre de confirmer nos résultats. Ces études sont nécessaires afin de préciser, notamment, les caractéristiques des situations problématiques vécues par les patients en fonction du temps après un AVC mineur. Ainsi, les stratégies de coping fonctionnelles pourraient constituer, à terme, des objectifs thérapeutiques tangibles qui contribueront à préciser les recommandations de prise en charge des AVC mineurs. Notre travail apporte également des éléments qui contribuent à la réflexion théorique et méthodologique de la recherche en psychopathologie et en psychologie de la santé. Sur le plan théorique, notre étude souligne l'intérêt et l'apport de l'approche en réseau, notamment pour l'étude des processus psychopathologiques dans le cadre de la maladie somatique. Au niveau méthodologique, nos résultats encouragent à l'utilisation et au développement des méthodes d'évaluation écologiques instantanées et répétées en psychologie. Malgré les limites actuelles sur le plan technologique, les perspectives de recherches futures sont nombreuses et prometteuses. / About 150 000 individuals are hospitalized after a stroke every year in France. Half of stroke survivors are expected to have complete neurological recovery and thus they will not suffer from any motor or cognitive impairment. Those cases are called minor strokes. Patients with minor stroke frequently experience an early hospital discharge and fitful neurological follow-ups. To date, we have few information regarding minor stroke's effect on the evolution of those patients' quality of life. Even though scientific literature is still insufficient, recent studies showed that anxiety and depression symptoms frequently occur after a minor stroke despite there being no functional impairment. Anxiety and depressive symptoms could impact patients' quality of life. Two main concerns of public health emerge from this hypothesis: screening and caring the determinants of the deterioration of minor stroke patients' quality of life. The present dissertation aims to study the evolution of quality of life after a minor stroke and to explore the role of anxiety and depression symptoms and the role of coping strategies. For this purpose, we have measured the quality of life of 68 patients at three times after the stroke: during initial hospitalization, after discharge and at four-month. We also assessed their anxiety and depression symptoms and coping strategies by combining two methods: standard ponctual assessment using classical scales and questionnaires on the one hand; and ecological momentary assessment using a smartphone application, on the other hand. Our results show a deterioration of the quality of life in numerous participants during the study. On the one hand, this deterioration is associated with the appearance of anxiety and depression symptoms after stroke. Network analysis suggests that somatic disturbance precedes the occurrence of psychological symptoms. Those results highlight the importance of paying attention and caring somatic symptoms despite the pronostic of neurophysiological recovery. On the other hand, our results suggest that coping could influence the evolution of quality of life after a minor stroke. Further studies are needed to confirm those results. Indeed, we have to understand the specificities of stress situations that individuals are facing after a minor stroke. According to this information, efficient coping could represent concrete therapeutic objectives which will be helpful to specify practice guidelines. Our work also contributes to a theoretical and methodological reflexion of psychopathology and health psychology science. On the theoretical hand, our study emphasizes the benefits of the network approach to psychopathology in somatic diseases. On the methodological hand, our study argues for the use of ecological momentary assessment methods in regard of the promising perspectives they could bring in psychological science.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une maladie débilitante qui a rendu des centaines de milliers de personnes handicapées. Les lésions du cortex moteur entraînent des déficiences motrices dont certaines sont permanentes. Le rat est le modèle animal le plus populaire dans la recherche sur les AVC. Il est capable de mouvements adroits d'atteinte et de préhension malgré un système moteur cortical beaucoup plus simple qui se compose de deux régions motrices des membres antérieurs, une plus grande région, l’aire caudale de la patte antérieure (CFA), considérée comme un équivalent du M1; et une plus petite, l’aire rostrale de la patte antérieure (RFA), considérée comme prémoteur. Leur contribution exacte à la production de mouvement, et leurs effets modulateurs sur le cortex moteur controlatéral ne sont pas clairs. L'effet des AVC sur les différentes modalités de mouvement et sur la réorganisation ipsi- et contralésionnelle n'a pas non plus été quantifié chez le rat. L'ensemble actuel d'expériences vise à établir l'impact de l'AVC ischémique sur les résultats comportementaux et les interactions corticales chez le rat. Dans le chapitre 1, le contexte scientifique et les connaissances actuelles de l’AVC comme trouble moteur du système nerveux central sont revus. Dans le chapitre 2, une relation entre les accidents vasculaires cérébraux de différentes tailles et les troubles du comportement et la récupération sur différentes modalités comportementales a été établie. Dans le chapitre 3, nous avons caractérisé les différences de retour moteur de deux régions corticales du membre antérieur et quantifié les effets modulateurs du cortex moteur du membre antérieur controlatéral sur ledit retour moteur. Enfin, nous avons quantifié la réorganisation du retour moteur et la modulation controlatérale suite à un accident vasculaire cérébral dans le cortex moteur des membres antérieurs au chapitre 4. Le chapitre 5 conclue la thèse avec une discussion générale et des orientations futures pour la recherche. Les résultats présentés ici établissent un lien clair entre les dommages aux sous-régions corticales et l'altération de domaines moteurs spécifiques. La caractérisation des différences dans les retours moteurs du CFA et du RFA ainsi que leurs interactions interhémisphériques ont confirmé leurs rôles distincts dans le contrôle moteur et établit une base pour des comparaisons avec les primates. Enfin, des preuves nouvelles et surprenantes de réorganisation bilatérale après un AVC ont été définies et caractérisées. / Stroke is a debilitating condition that has left hundreds of thousands of people disabled. Injury to the motor cortex leads to motor impairments, some of which are permanent. The rat is the most popular animal model in stroke research. It is capable of dexterous reach and grasp movements, despite having a much simpler cortical motor system, which consists of two forelimb motor regions; the larger area is the caudal forelimb area (CFA), thought to be an M1 equivalent, and the smaller one is rostral forelimb area (RFA), considered to be premotor. Neither their exact contribution to movement production nor modulatory effects on the contralateral motor cortex are clear. The effect of strokes on different movement modalities and the ipsi- and contralesional reorganization has not been quantified in the rat either. The current set of experiments set out to establish the impact of ischemic stroke on behavioral outcomes and cortical interactions in the rat. Chapter 1 introduces the scientific background and the present understanding of stroke as a motor disorder of the central nervous system. In Chapter 2, a relationship between strokes of various sizes and behavioral impairment and recovery on different behavioral modalities was established. In Chapter 3, we characterized the differences in motor outputs from two cortical forelimb regions and quantified the modulatory effects of the contralateral forelimb motor cortex on said motor outputs. Lastly, we quantified the reorganization of motor outputs and contralateral modulation following a stroke in the forelimb motor cortex in Chapter 4. Chapter 5 concludes the thesis with the general discussion and future directions. The results presented here establish a clear link between damage to cortical subregions and impairment to specific motor domains. Characterization of differences in motor outputs of the CFA and RFA as well as their interhemispheric interactions confirmed their distinct roles in motor control and lay the groundwork for comparisons to primates. Lastly, novel and surprising evidence of bilateral reorganization after stroke was defined and characterized.

Contexte : Le décès neurologique se caractérise par une perte permanente des fonctions cérébrales essentielles pour la vie, survenant suite à une lésion cérébrale majeure. Le décès isolé du tronc cérébral est une condition dans laquelle tous les critères cliniques du décès neurologique sont rencontrés, bien qu’il existe une circulation sanguine ou une perfusion tissulaire persistante au niveau du cerveau supratentoriel, tel que documenté par des tests paracliniques (communément appelés des « tests ancillaires »). Les trouvailles aux tests ancillaires soulèvent la possibilité de fonction cérébrale supratentorielle résiduelle, bien que leur réelle signification clinique demeure inconnue. Le décès isolé du tronc cérébral n’est pas considéré compatible avec le décès neurologique dans plusieurs jurisdictions à travers le monde, mais il existe peu de données sur sa prévalence, ses caractéristiques et son évolution parmi les patients admis aux soins intensifs suspectés de décès neurologique. De plus, aucun facteur de risque pour le décès isolé du tronc cérébral n’est actuellement connu. Dans le cadre de ce mémoire, deux projets ont été menés afin de caractériser la prévalence, les caractéristiques et l’évolution du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique, dans un premier temps, et d’estimer l’association entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral dans cette population, dans un deuxième temps. Méthodes : Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse en suivant la méthodologie Cochrane et en interrogeant quatre répertoires d’articles scientifiques et la litérature grise. Nous avons sélectionné des études de cohorte, des études transversales, et des rapports de cas qui incluaient des patients suspectés de décès neurologique et qui rapportaient la prévalence, les caractéristiques ou l’évolution de patients avec une lésion cérébrale infratentorielle et de patients avec un décès isolé du tronc cérébral. Nous avons calculé la prévalence moyenne du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique avec une méta-analyse bayésienne hiérarchique à effet mixte. Nous avons aussi décrit les caractéristiques et l’évolution des cas de décès isolé du tronc cérébral publiés dans la litérature. Nous avons ensuite effectué une analyse de l’étude INDex, une étude observationnelle transversale, prospective et multicentrique, dans laquelle nous avons enrôlé de façon consécutive les patients adultes admis aux soins intensifs suite à une lésion cérébrale grave et suspectés de décès neurologique sur la base d’un coma profond. Nous avons identifié les patients avec l’exposition d’intérêt, soit un accident vasculaire cérébral infratentoriel, grâce à la base de données INDex et aux tomodensitométries cérébrales sans contraste. Tous les patients ont subi un examen clinique pour le décès neurologique, ainsi qu’un examen radiologique comportant une angiographie cérébrale et un scan de perfusion cérébrale par tomodensitométrie. Les issues primaires étaient le décès isolé du tronc cérébral basé sur la circulation (examen clinique compatible avec le décès neurologique et présence de circulation sanguine supratentorielle en absence de circulation sanguine infratentorielle à l’angiographie par tomodensitométrie) et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la perfusion (examen clinique compatible avec le décès neurologique et présence de perfusion supratentorielle en absence de perfusion infratentorielle au scan de perfusion par tomodensitométrie). Nous avons estimé les associations entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et les deux définitions de décès isolé du tronc cérébral grâce à des modèles de régression linéaire généralisée utilisant une fonction de liaison logit, un effet aléatoire sur l’ordonnée selon le site participant et une pondération basée sur un score de propension incluant les facteurs de confusion potentiels. Résultats : Un total de 21 études ont été incluses dans la revue systématique et méta-analyse. La prévalence moyenne du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique était de 1,5% (intervalle de densité à 95% : 0,5-3,9%), bien que le degré de confiance de cet estimé était très bas compte tenu des limitations méthodologiques et de l’hétérogénéité des études regroupées. Dans l’étude observationnelle, la prévalence du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique était de 12,7% (intervalle de confiance à 95% : 9,1-17,3%) lorsque la condition était définie selon la circulation et de 1,8% (intervalle de confiance à 95% : 0,6-4,2%) lorsqu’elle était définie selon la perfusion. Dans cette étude, nous avons observé une association entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la circulation (rapport de cotes ajusté : 2,52; intervalle de confiance à 95% : 1,53-4,17) et entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la perfusion (rapport de cotes ajusté : 16,81; intervalle de confiance à 95% : 3,95-71,51). Discussion : Ces trouvailles suggèrent que le décès isolé du tronc cérébral est rare parmi les patients suspectés de décès neurologique et que l’accident vasculaire cérébral infratentoriel pourrait être un facteur de risque dans cette population. / Background: Death by neurologic criteria is characterized by the permanent loss of brain functions essential for life following a severe brain injury. Isolated brainstem death is a medical condition in which all clinical criteria of death by neurologic criteria are fulfilled, but there is persistant supratentorial cerebral blood flow or perfusion on paraclinical testing (“ancillary testing”). These paraclinical findings suggest the possibility that there may be residual supratentorial brain function in isolated brainstem death, although the actual clinical implications of these findings are uncertain. Isolated brainstem death is not considered compatible with death by neurologic criteria in many jurisdictions around the world, but there is little data on its prevalence, characteristics and evolution among patients admitted to the intensive care unit and suspected of neurological death. Furthermore, there are no known risk factors for isolated brainstem death. In this thesis, two projects were conducted in order to characterize the prevalence, caracteristics and evolution of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria, and to estimate the association between infratentorial stroke and isolated brainstem death in this same population. Methods: We conducted a systematic review and meta-analysis following guidance from the Cochrane group, conducting our searches in four databases and the grey literature. We selected cohort and cross-sectional studies, as well as case reports, including patients suspected of death by neurologic criteria and reporting the prevalence, the characteristics or the evolution of patients with an infratentorial brain injury and of patients with isolated brainstem death. We estimated the mean prevalence of isolated brainstem death among patients suspected by death by neurologic criteria with a hierarchial mixed-effects Bayesian meta-analysis. We decribed the characteristics and evolution of patients with isolated brainstem death published in the literature. We also performed an analysis of the INDex trial, which was an observational, cross-sectional, prospective and multicentric study, in which we enrolled consecutive adult patients admitted to the intensive care unit following a severe brain injury and suspected of death by neurologic criteria based on a deep coma. We identified patients with the exposure of interest, infratentorial stroke, using the INDex database and non-contrast brain CT scans. All patients underwent clinical evaluation for death by neurologic criteria as well as radiologic evaluation with cerebral CT-angiography and CT-perfusion scans. Primary outcomes were isolated brainstem death based on flow (clinical examination consistent with death by neurologic criteria and presence of supratentorial blood flow in the absence of infratentorial flow on CT-angiography) and isolated brainstem death based on perfusion (clinical examination consistent with death by neurologic criteria and presence of supratentorial perfusion in the absence of infratentorial perfusion on CT-perfusion). We estimated associations between infratentorial stroke and both definitions of isolated brainstem death using generalized linear regression models with a logit function, random effects in the intercept according to the participating site, and inverse probability weighting based on a propensity score including all potential confounders. Results: In total, 21 studies were included in the systematic review and meta-analysis. The mean prevalence of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria was 1.5% (95% highest density interval: 0.5-3.9%), although the level of certainty in this estimate was very low due to methodological limitations and heterogeneity in included studies. In the observational study, the prevalence of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria was 12.7% (95% confidence interval: 9.1-17.3%) when the condition was based on flow and 1.8% (95% confidence interval: 0.6-4.2%) when it was based on perfusion. In this study, we observed an association between infratentorial stroke and isolated brainstem death based on flow (adjusted odds ratio: 2.52; 95% confidence interval: 1.53-4.17) and between infratentorial stroke and isolated brainstem death based on perfusion (adjusted odds ratio: 16.81; 95% confidence interval: 3.95-71.51). Discussion: These findings suggest that isolated brainstem death is rare among patients suspected of death by neurologic criteria and that infratentorial stroke may be a risk factor for this condition in this population.