A esquizofrenia é um transtorno mental crônico e incapacitante, que em geral inicia na adolescência ou início da vida adulta. O diagnóstico atual é baseado na presença de sintomas como delírios, alucinações, discurso e comportamento desorganizados, expressão emocional diminuída e declínio significativo no nível de funcionamento social, profissional ou acadêmico. Apesar da revolução no tratamento com o surgimento do primeiro antipsicótico no início da década de 1950, a esquizofrenia ainda é um dos transtornos mentais mais custosos em termos de sofrimento humano e encargos sociais. Os antipsicóticos disponíveis apresentam pouco ou nenhum efeito no controle dos sintomas negativos e, de modo geral, não há melhora das funções cognitivas. Sabe-se hoje que o primeiro episódio psicótico é precedido por uma fase prodrômica, e foram estabelecidos critérios para o reconhecimento precoce da doença, possibilitando a identificação de indivíduos em risco de converter para psicose. Assim, é necessário investigar a segurança e a eficácia de tratamentos precoces com potencial para adiar ou prevenir a transição para psicose. Na presente tese, investigamos nesse contexto o potencial da Nacetilcisteína (NAC), um precursor de cisteína com ação antioxidante e antiinflamatória, e modulador da transmissão glutamatérgica. Utilizada como mucolítico e no manejo da intoxicação por paracetamol, estudos recentes levaram NAC a ser considerada uma promessa na psiquiatria. O objetivo dessa tese foi gerar dados relevantes ao uso clínico de NAC para intervenção terapêutica preventiva na esquizofrenia, analisando seus efeitos em modelos animais da doença. No modelo desenvolvimental de isolamento social pós-desmame, NAC preveniu o aumento da resposta locomotora a anfetamina. No modelo farmacológico de sensibilização a anfetamina, NAC atenuou a resposta locomotora a anfetamina mas não preveniu o déficit de inibição latente em animais sensibilizados; em animais controles, NAC induziu déficit de inibição latente. Em experimentos agudos, NAC não preveniu a hiperlocomoção induzida por anfetamina ou MK-801. Finalmente, testamos os efeitos de NAC em um modelo de “dois hits” que combina ativação imune pré-natal com estresse na puberdade. Nesse modelo, NAC preveniu o déficit de inibição por prepulso da resposta de sobressalto e o aumento da resposta locomotora a anfetamina. O mecanismo de ação de NAC nesses modelos ainda deve ser esclarecido, mas sabe-se que processos inflamatórios e estresse oxidativo estão implicados no aparecimento das alterações comportamentais em modelos animais e em humanos que convertem a esquizofrenia. A adolescência é uma fase crítica de vulnerabilidade, mas também representa uma janela de oportunidade para prevenção, e os dados apresentados nessa tese corroboram o potencial do uso de NAC como estratégia farmacológica com potencial para atenuar, adiar, ou mesmo prevenir o surgimento de alterações comportamentais características de transtornos psicóticos. Ensaios clínicos em indivíduos em risco de converter a psicose são necessários para avaliar a real eficácia e segurança desse fármaco. / Schizophrenia is a chronic and disabling mental disorder that usually onsets in adolescence or early adulthood. The current diagnosis is based on the presence of symptoms such as delusions, hallucinations, disorganized speech and behavior, decreased emotional expression and significant decline in the level of social, professional or academic functioning. Despite the breakthrough in its treatment with the emergence of the first antipsychotic in the early 1950s, schizophrenia is still one of the most costly mental disorders in terms of human suffering and social costs. Currently available antipsychotics have little or no effect in controlling the negative symptoms and, in general, there is no improvement in cognitive function. It is now accepted that the first psychotic episode is preceded by a prodromal phase, and criteria were implemented for enabling the identification of individuals at risk of converting to psychosis. It is thus necessary to investigate the safety and efficacy of drug candidates with potential to delay or prevent the transition to psychosis. In this thesis, we investigated in this context the potential of N-acetylcysteine (NAC), a cysteine precursor with antioxidant and anti-inflammatory properties, and a modulator of glutamate transmission. Used as mucolytic and in the management of paracetamol intoxication, recent studies led NAC to be considered a promise in psychiatry. The aim of this thesis was to generate relevant data to the clinical use of NAC as a preventive therapeutic intervention in schizophrenia by investigating its effects in animal models of the disease. In the developmental model of post-weaning social isolation, NAC prevented the increase in locomotor response to amphetamine. In the pharmacological model of amphetamine sensitization, NAC attenuated locomotor response to amphetamine but did not prevent the latent inhibition deficit in sensitized animals; in control animals, NAC per se induced latent inhibition deficit. In acute experiments, NAC did not prevent amphetamine- or MK-801-induced hyperlocomotion. We also tested the effects of NAC in a "two-hit" model that combined prenatal immune activation with stress in puberty. In this model, NAC prevented the prepulse inhibition deficit and the increased locomotor response to amphetamine. The mechanism of action of NAC in these models remains to be clarified, but it is known that inflammation and oxidative stress are involved in the emergence of the behavioral abnormalities in animal models and in humans that convert to schizophrenia. Adolescence is a critical stage of vulnerability, but also represents a window of opportunity for prevention. The data presented in this thesis supports the potential use of NAC as a drug strategy with to attenuate, delay or even prevent the emergence of behavioral changes associated with psychotic disorders. Clinical trials in subjects at risk of converting to psychosis are required to assess the efficacy and safety of this drug.

O estresse oxidativo tem um papel importante no desenvolvimento de diferentes doenças inflamatórias agudas, mas intervenções que diminuem a geração ou os efeitos das espécies reativas de oxigênio têm papel controvérsio em modelos animais e humanos. Neste trabalho avaliamos os efeitos de uma combinação de antioxidantes (N-acetilcisteína e deferoxamina) em diferentes modelos animais de doenças inflamatórias agudas: sepse induzida por ligação cecal e perfuração (CLP), insuficiência hepática aguda e lesão pulmonar aguda. No modelo de CLP os ratos tratados com antioxidantes apresentaram uma significativa redução na atividade de mieloperoxidase (como marcador de infiltração neutrofílica) e uma menor quantidade de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico em diferentes órgãos envolvidos na resposta à sepse.A produção mitocondrial de superóxido foi significativamente diminuída pelo tratamento antixodante. Além disto o tratamento melhora o equilíbrio entre superóxido dismutase e catalase e melhora a sobrevida dos animais submetidos a CLP. No modelo de insuficiência hepática aguda o tratamento com antioxidantes significativamente diminui o dano oxidativo hepático e no sistema nervoso central, atenua marcadores de insuficiência hepática e melhora a sobrevida dos animais. No modelo de lesão pulmonar aguda o tratamento com N-acetilcisteína e deferoxamina diminui o conteúdo de proteínas do lavado bronco-alveolar, assim como o influxo de células inflamatórias, marcadores de dano oxidativo e citocinas inflamatórias.Em conclusão, nossos dados demonstram pela primeira vez que o tratamento com N-acetilcisteína e deferoxamina é superior ao uso isolado destes antioxidantes em diferentes modelos animais de doenças inflamatórias agudas. Este efeitos é parcialmentesecundário a uma diminuição do estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e resposta inflamatória no rato. / Oxidative stress plays an important role in the development of acute inflammatory diseases, but interventions that reduce the generation or the effects of reactive oxygen species exert controversial effects in animal models and in humans. Here we have evaluated the effects of a combination of antioxidants (N-acetylcysteine plus deferoxamine) in a murine model of polymicrobial sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP), in a murine model of acute hepatic failure and in a murine model of acute lung injury. In the CLP model of sepsis rats treated with antioxidants had significantly lower myeloperoxidase activity (as an index of neutrophil infiltration) and thiobarbituric acid reactive species formation in several organs involved in septic response. Mitochondrial superoxide production was significantly reduced by antioxidant treatment. Furthermore, antioxidants significantly improved the balance between catalase and superoxide dismutase activities, and improved survival to 66%. In the acute hepatic failure model, N-acetylcysteine plus deferoxamine treatment significantly attenuated hepatic and central nervous system oxidative damage, attenuated markers of hepatic failure and improves survival to 80%. In the acute lung injury model, N-acetylcysteine plus deferoxamine decreased bronchoalveolar lavage fluid protein, inflammatory cells, oxidative damage variables, and proinflammatory cytokines. In conclusion, our data provide the first experimental demonstration that N-acetylcysteine plus deferoxamine is superior to each antioxidant used alone in different animal models of acute inflammatory diseases. This effect is partially secondary to a decrease in oxidative stress, mitochondrial dysfunction and inflammatory response in the rat.

Este trabalho avaliou o potencial antioxidante da N-acetilcisteína (NAC) frente a síndrome hepatopulmonar, uma complicação da cirrose, no modelo de cirrose biliar secundária através da ligadura de ducto biliar em ratos. Foi utilizado ratos machos Wistar e investigou-se a integridade hepática através de enzimas séricas e a gasometria arterial, juntamente com o dano oxidativo, enzimas antioxidantes, nitratos totais, assim como a histologia através de hematoxilina e eosina do fígado e pulmão e picrosírius do fígado desses animais. Os animais foram divididos em quatro grupos experimentais: CO – no qual foi simulado a cirurgia de ligadura de ducto biliar principal; LDB – no qual foi realizada a cirurgia de ligadura de ducto biliar principal; CO + NAC – no qual foi simulado a cirurgia de ligadura de ducto biliar principal e recebeu tratamento com NAC após o 14º dia da cirurgia; LDB + NAC – no qual foi realizada a cirurgia de ligadura de ducto biliar principal e recebeu tratamento com NAC após o 14º dia da cirurgia. A NAC foi administrada por via intraperitoneal, numa concentração de 10mg/Kg, durante 14 dias Foi observado melhora nos parâmetros enzimáticos e gasométricos após o tratamento com a NAC. Constatou-se redução do dano oxidativo, verificado pelas substâncias que reagem ao acido tiobarbitúrico (TBARS), assim como as enzimas antioxidantes, superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase, que mostram-se com valores próximos ao do grupo controle após a administração da NAC. Na avaliação de nitratos totais, observou-se aumento na produção destes metabólitos no pulmão dos ratos cirróticos após o tratamento com NAC esses valores se equipararam ao grupo controle. Através da análise histológica, verificou-se nódulos de fibrose no tecido hepático e vasodilatação do tecido pulmonar, esses fenômenos foram revertidos após o uso da NAC. A partir desse dados, constatamos que a NAC mostra-se promissora no estudo das complicações hepáticas.

Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-03-31T17:58:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Roeckson MEDTROP.pdf: 1220007 bytes, checksum: 14de64602635da31ee8f293596dc60ea (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-31T17:58:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Roeckson MEDTROP.pdf: 1220007 bytes, checksum: 14de64602635da31ee8f293596dc60ea (MD5) Previous issue date: 2015-02-13 / CNPQ / O extrato de vermes adultos de Ascaris suum (Asc) possui efeito anti-inflamatório e imunossupressivo, entretanto durante a hepatite autoimune experimental foi capaz de induzir a produção colágeno. A N-acetil-L-cisteína (NAC), que apresenta propriedades antioxidantes e antifibróticas, pode melhorar a ação do Asc em modelos de desordens inflamatórias, reduzindo a síntese de colágeno. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do Asc e de sua associação com a NAC como estratégia de tratamento para hepatite autoimune, que apresenta a cirrose como principal complicação decorrente de falha na terapia convencional. A hepatite autoimune experimental foi induzida pela administração intravenosa da lectina concanavalina A em animais BALB/c (HAE). Após indução, um grupo foi tratado com Asc (HAE+Asc) e outro grupo com Asc e NAC (HAE+Asc+NAC). Como controle, um grupo foi tratado com salina (HAE). Foram quantificados e comparados entre os grupos o peso hepático e sua análise anatomohistopatológica, os níveis das transaminases e imunoglobulinas totais, a produção de óxido nítrico (NO) e das citocinas interleucina (IL)-5, IL-10, IL-13 e do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β). Nos grupos tratados, o Asc ocasionou a redução dos níveis das transaminases, imunoglobulinas totais e do infiltrado inflamatório, bem como o aumento da produção de TGF-β quando comparados com o grupo HAE. Quando a NAC foi associada ao esquema terapêutico, a produção de colágeno foi controlada e acompanhada por níveis reduzidos de NO e IL-13. No grupo HAE+Asc+NAC também foi observada redução do peso hepático e níveis elevados de IL-5 e IL-10. Dessa forma, a estratégia de tratamento para HAE foi melhorada quando a NAC foi associada ao Asc no esquema terapêutico. / The adult worm extract of Ascaris suum (Asc) has potent anti-inflammatory and immunosuppressive effect, however during experimental autoimmune hepatitis was capable of inducing collagen production. The N-acetyl-L-cysteine (NAC), which has antioxidants and antifibrotic properties, may enhance the action of Asc in models of inflammatory disorders, reducing collagen synthesis. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effects of Asc and its association with the NAC as a treatment strategy for autoimmune hepatitis, which exhibit the cirrhosis as main complication arising from failure to conventional therapy. Experimental autoimmune hepatitis was induced by intravenous administration of concanavalin A lectin in Balb/c animals (EAH). After induction, one group was treated with Asc (HAE+Asc) and another group with Asc and NAC (HAE+Asc+NAC). As a control, one group was treated with saline (HAE). Were quantified and compared between groups liver weight, aminotransferase levels and total immunoglobulins and anatomopathological analysis, nitric oxide (NO) production and cytokine interleukin(IL)-5, IL10, IL-13 and the transforming growth factor beta (TGF-β). In the treated groups, the ASC caused the reduction in levels of transaminases, total immunoglobulins and inflammatory infiltration, as well as increases TGF-β production compared with the group EAH. When the NAC was associated with the treatment regimen, collagen production was controlled and accompanied by reduced levels of NO and IL-13. In EAH+Asc+NAC group was also observed reductions in liver weight and high levels of IL-5 and IL-10. Thus, the treatment strategy for HAE were improved when NAC was associated with Asc the therapeutic regimen.

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:29:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1373_1.pdf: 3252847 bytes, checksum: 33c6d18ffd27760e8758eb3dae44d722 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As principais alterações na esquistossomose mansoni (EM) ocorrem no fígado em decorrência da deposição de ovos do parasito neste órgão. O Praziquantel (PZQ) é eficaz sobre o S.mansoni, porém, não altera as lesões histopatológicas já instaladas, as quais podem deixar sequelas irreversíveis. A N-acetilcisteína (NAC) tem atenuado danos em hepatopatias crônicas, efeitos atribuídos as suas propriedades antiinflamatórias, antioxidantes e desintoxicante hepático. Assim, investigamos a ação da NAC e/ou PZQ na modulação imunopatologica na EM experimental em diferentes fases da infecção (aguda, intermediária e crônica). Na fase aguda, a intervenção com NAC (200mg/Kg/dia) se deu do dia subseqüente à infecção até o 60º dia, nas fases intermediária e crônica a partir do 45º ao 90º dia e do 45º ao 120º dia respectivamente. O PZQ (100mg/Kg/dia) foi administrado do 45° ao 49º dia após a infecção. Cada grupo foi formado por 4 subgrupos (n=9) de acordo com a terapia: Controle, NAC, PZQ e NAC+PZQ. Após tratamento foram determinados: a carga parasitológica, padrão de ovoposição, análise histomorfométrica de tecido hepático e os níveis de citocinas (IL-4, IL-10 e INF-γ) e óxido nítrico (NO) das culturas de esplenócitos. De acordo com a terapia e o tempo decorrido de infecção, os subgrupos PZQ ou NAC+PZQ alcançaram 100% de eficácia e com alteração do oograma. Entretanto, os subgrupos NAC apresentaram oograma padrão e sem alteração na carga parasitária. A análise histopatológica sugere que os granulomas esquistossomóticos variaram em composição e organização celular de acordo com o tempo. Os subgrupos PZQ ou NAC+PZQ apresentaram número reduzido de granulomas. Apesar da modulação natural no diâmetro do granuloma, a terapia com NAC e/ou PZQ incrementam de forma significativa essa modulação. O grau de fibrose sugere menor deposição de colágeno nos subgrupos NAC e NAC+PZQ. Aos 60 dias da infecção os níveis de IL-10 são bem reduzidos. Entretanto aos 90 dias é observado aumento significativo da IL-10 nos subgrupos NAC e NAC+PZQ, já aos 120 dias ocorre diminuição desta citocina nos subgrupos NAC e NAC+PZQ. Foi evidenciada modulação negativa da NAC nos níveis de INF e NO nos subgrupos NAC e NAC+PZQ. Os níveis de IL-4 nos subgrupos NAC foram semelhantes ao controle, mostrando que o NAC neste modelo experimental não exerce influência sobre esta citocina. Neste estudo, a NAC através da modulação imunopatologica atenuou o dano ao tecido hepático de camundongos esquistossomóticos

A dapsona, fármaco de escolha no tratamento da hanseníase, induz hemotoxicidade que está diretamente relacionada à N-hidroxilação sofrida pelo fármaco, uma de suas principais vias de biotransformação, devido à formação de produtos reativos, as N-hidroxilaminas. Com o objetivo de se avaliar a influência da N-acetilcisteína na toxicidade hematológica e bioquímica da dapsona, foi administrado em ratos Wistar, por via intraperitoneal, 40 mg/kg de dapsona em monoterapia e associada à N-acetilcisteína na dose de 75 mg/kg, concomitantemente e previamente. Os resultados obtidos mostraram que a interação entre a N-acetilcisteína e a dapsona potenciava a hemotoxicidade induzida pela dapsona, principalmente pelo incremento da porcentagem de metemoglobinemia. Em relação aos outros parâmetros estudados: glutationa, bilirrubina, lactato desidrogenase, hemograma completo, contagem de reticulócitos, fragilidade osmótica e dosagem de haptoglobina, os resultados encontrados foram controversos e pouco conclusivos. Os dados observados no presente trabalho permitiram evidenciar que a associação da N-acetilcisteína potenciou a hemotoxicidade da dapsona, como comprovado pelas análises estatísticas de variância (ANOVA), através do teste de Tukey-Kramer, com nível de significância fixado em p<0,05. / Dapsone is the choice drug to treat leprosy, but induces hemotoxicity. Its damage is directly related to N-hydroxylated metabolites. This is the principal route of metabolism for dapsone, and produces reactive compounds, N-hydroxylamines. To evaluate the influence of N-acetylcysteine on induced hematological and biochemical toxicity by dapsone, it was given to Wistar rats as a monotherapy, at 40 mg/kg or associated to N-acetylcysteine at 75 mg/kg, at the same time or previously. The obtained results shows that the interaction between N-acetylcysteine and dapsone increased the hemotoxicity induced by dapsone, mainly on the methemoglobin percentage increase. Regarding the other studied parameters: glutathione, bilirubin, lactate dehydrogenase (LDH), complete hemogram, reticulocytes counting, osmotic fragility and haptoglobin dosage, results were confusing and lack of conclusions. Data observed in this project allowed to affirm that N-acetylcysteine association improved the dapsone hemotoxicity as showed by statistical variance analysis (ANOVA), by Tukey-Kramer test, with confidence level fixed at p value <0,05.

A dapsona, fármaco de escolha no tratamento da hanseníase, induz hemotoxicidade que está diretamente relacionada à N-hidroxilação sofrida pelo fármaco, uma de suas principais vias de biotransformação, devido à formação de produtos reativos, as N-hidroxilaminas. Com o objetivo de se avaliar a influência da N-acetilcisteína na toxicidade hematológica e bioquímica da dapsona, foi administrado em ratos Wistar, por via intraperitoneal, 40 mg/kg de dapsona em monoterapia e associada à N-acetilcisteína na dose de 75 mg/kg, concomitantemente e previamente. Os resultados obtidos mostraram que a interação entre a N-acetilcisteína e a dapsona potenciava a hemotoxicidade induzida pela dapsona, principalmente pelo incremento da porcentagem de metemoglobinemia. Em relação aos outros parâmetros estudados: glutationa, bilirrubina, lactato desidrogenase, hemograma completo, contagem de reticulócitos, fragilidade osmótica e dosagem de haptoglobina, os resultados encontrados foram controversos e pouco conclusivos. Os dados observados no presente trabalho permitiram evidenciar que a associação da N-acetilcisteína potenciou a hemotoxicidade da dapsona, como comprovado pelas análises estatísticas de variância (ANOVA), através do teste de Tukey-Kramer, com nível de significância fixado em p<0,05. / Dapsone is the choice drug to treat leprosy, but induces hemotoxicity. Its damage is directly related to N-hydroxylated metabolites. This is the principal route of metabolism for dapsone, and produces reactive compounds, N-hydroxylamines. To evaluate the influence of N-acetylcysteine on induced hematological and biochemical toxicity by dapsone, it was given to Wistar rats as a monotherapy, at 40 mg/kg or associated to N-acetylcysteine at 75 mg/kg, at the same time or previously. The obtained results shows that the interaction between N-acetylcysteine and dapsone increased the hemotoxicity induced by dapsone, mainly on the methemoglobin percentage increase. Regarding the other studied parameters: glutathione, bilirubin, lactate dehydrogenase (LDH), complete hemogram, reticulocytes counting, osmotic fragility and haptoglobin dosage, results were confusing and lack of conclusions. Data observed in this project allowed to affirm that N-acetylcysteine association improved the dapsone hemotoxicity as showed by statistical variance analysis (ANOVA), by Tukey-Kramer test, with confidence level fixed at p value <0,05.

Resumo não disponível

Relevância: A capacidade de prever alterações repetitivas do ambiente (como dia/noite e estações do ano) e se adaptar às mudanças nestes ciclos é vantajosa, o que determinou a permanência dos relógios biológicos ao longo da evolução. Dentre as espécies que usam as transições dia-noite como referência para determinação de rotinas diárias e manutenção de ritmos endógenos, o ser humano é o primeiro a fugir deste padrão. Rejeitando o instinto natural, o estilo de vida atual leva muitos indivíduos a permanecerem acordados durante a noite, e a possibilidade de que a ruptura de ritmos esteja envolvida no desencadeamento de várias patologias vem sendo considerada. Nesse contexto, modelos animais que mimetizem as alterações de ritmo provocadas pelo estilo de vida atual são importantes para a pesquisa translacional aplicada a condições psiquiátricas. Da mesma maneira, a avaliação de como medicamentos interferem nos ritmos ou na ruptura destes é de interesse para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Objetivos: O objetivo deste trabalho foi modelar o efeito agudo da ruptura de ritmos em camundongos e verificar o efeito da imipramina e da N-acetilcisteína (NAC) no modelo. Métodos: Inicialmente, ritmos de temperatura em BALB/c, C57BL/6N e CF1 foram caracterizados. Os animais foram mantidos em ciclo 12:12 claro/escuro (CE) por 15 dias, seguidos de 10 dias em ciclo 10:10 CE. Num segundo experimento, camundongos BALB/c foram submetidos a 10 dias em ciclos 12:12 CE seguidos por 7 ou 13 ciclos de 10:10 CE. Quando em 10:10 CE, os animais foram tratados diariamente com salina, imipramina (20 mg/kg) ou NAC (30 mg/kg e 60 mg/kg). Um grupo controle foi mantido em 12:12 CE durante todo o experimento. Testes comportamentais (placa perfurada e preferência social) foram realizados antes dos 10 ciclos 12:12 CE e no 8º ciclo 10:10 LD. Níveis plasmáticos de corticosterona e interleucina-6 foram avaliados ao final do experimento. Resultados: A linhagem BALB/c foi a que mostrou alterações de ritmo de temperatura mais expressivas após exposição a ciclo 10:10 CE. Actogramas indicaram que a alteração de fotoperíodo não permitiu encarrilhamento destes ritmos ao do ambiente. Diminuição de amplitudes de temperatura e atividade foram observadas durante o período em ciclo 10:10 CE, um efeito aumentado pela imipramina em determinados ciclos. A mudança de fotoperíodo aumentou níveis de ansiedade (reteste, placa perfurada). NAC não teve efeito sobre os ritmos e preveniu a alteração de ansiedade provocada pela mudança de ritmo. Não foram encontradas diferenças significativas no comportamento de preferência social ou dosagens plasmáticas de corticosterona e IL-6. Conclusão: A utilização da linhagem BALB/c de camundongos é vantajosa para estudar a associação entre ruptura de ritmos e alterações comportamentais, já que quando submetidos a fotoperíodo 10:10 CE os animais apresentam alterações de ritmos e comportamento. A diminuição da amplitude e, portanto, da robustez dos ritmos induzida pela imipramina pode ter relevância clínica uma vez que se considera a influência da ruptura de ritmos na recorrência de episódios depressivos. A ausência de efeito da NAC na amplitude de ritmos e seu efeito protetor quanto à ansiedade induzida pela alteração de fotoperíodo podem indicar mais uma vantagem deste modulador glutamatérgico que vem sendo considerado no tratamento de várias condições psiquiátricas, incluindo depressão. A modulação da transmissão glutamatérgica parece ser o mecanismo de ação de NAC mais importante para ritmos biológicos, considerando a relevância dos receptores glutamatérgicos no núcleo supraquiasmático. / Relevance: The ability to predict repetitive environmental changes (such as day/night and seasons) and adapt to changes in these cycles is advantageous, and determined the permanence of biological clocks throughout evolution. Among the species that use the daynight transitions as a reference for determination of daily routines and maintenance of endogenous rhythms, humans are the first to break the pattern. The current lifestyle leads many individuals to reject their natural instinct and stay awake at night, and the possibility that rhythms disruption is involved in the onset of a number of diseases has been considered. In this context, animal models that mimic rhythm changes caused by current lifestyles are important for translational research applied to psychiatric conditions. Likewise, the evaluation of how drugs interfere with rhythms or its disruption is of interest to develop new therapeutic approaches. Purposes: The purpose of this study are to model the acute effect of rhythm disruption in mice, as well as to verify the effect of imipramine and N-acetylcysteine (NAC) in the model. Methods: Initially, temperature rhythms in BALB/c, C57BL/6N and CF1 mice were characterized. The animals were kept in 12:12 h light/dark (LD) cycles for 15 days, followed by 10 days in 10:10 h light/dark cycles. In a second experiment, BALB/c mice were subjected to 10 days under 12:12 LD followed by 7 or 13 10:10 LD. When at 10:10 LD, animals were treated daily with saline, imipramine (20 mg/kg) or NAC (30 and 60 mg/kg). A control group was kept at 12:12 LD throughout the experiment. Behavioral tests (hole-board and social preference) were performed before the 12:12 LD and at the 8th 10:10 LD cycle. Plasma levels of corticosterone and interleukin-6 were assessed at the end of the experiment. Results: BALB/c was the mice strain presenting the most expressive changes in temperature rhythms. Actograms indicated that changes in photoperiod did not allow entrainment of activity and temperature rhythms to the environment. Decreased activity and temperature amplitudes were observed during the period under 10:10 LD, and this effect was increased by imipramine in certain cycles. The photoperiod modification increased levels of anxiety (holeboard retest). NAC had no effect on the rhythms and prevented the anxiety caused by photoperiod change. No significant differences were found in social preference or plasma levels of corticosterone and IL-6. Conclusions: BALB/c use is advantageous to study the association between rhythm disturbances and behavioral changes, since when subjected to 10:10 LD animals show significant changes in rhythms and behavior. The decrease in amplitude, and therefore rhythm robustness, induced by imipramine may have clinical relevance since the influence of rhythms disruption on depressive episodes recurrence has been considered. The lacking effects of NAC in rhythms and its protective effect in photoperiod change-induced anxiety may be an additional advantage of this glutamatergic modulator under evaluation for treating various psychiatric conditions, including depression. Among NAC mechanisms of action, the modulation of glutamatergic transmission seems to be the most relevant for biological rhythms, considering the role of glutamate receptors in the suprachiasmatic nucleus.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências de Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2013-07-16T00:37:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 221568.pdf: 1304790 bytes, checksum: 9564055aa620285f703ef5b9817c49e9 (MD5) / A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) resulta em alterações efetivas e complexas no sistema imunológico, caracterizada por uma depleção de linfócitos CD4+, as quais acompanham o aumento progressivo dos níveis plasmáticos da carga viral. Entre os mecanismos envolvidos nesta progressão, está a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), proveniente do estresse oxidativo gerado pela própria ativação crônica do sistema imune. A ação de EROs, assim como por constituintes virais, favorece a replicação viral via ativação de NF-kB e a depleção de linfócitos por apoptose, com conseqüente comprometimento do sistema imune. O objetivo desse estudo, duplo cego, controlado por placebo, foi investigar e comparar o possível efeito dos compostos antioxidantes ascorbato (CewinÒ, 2g/dia) e N-Acetil-Cisteína (NAC)(FluimucilÒ,600mg/dia), quando associados ao efeito inibidor da replicação viral dos antirretrovirais, através de parâmetros virológicos e celulares em pacientes soropositivos para o HIV-1. Foram avaliados: a carga viral do HIV-1, linfócitos CD4+, CD8+, relação CD4/CD8, percentual de células vivas, em apoptose e mortas, globulinas, IgA, IgG, IgM e b-2 microglobulina. Participaram do estudo 38 pacientes; destes, 13 foram suplementados com ascorbato 2g/dia, 10 suplementados com NAC, 800 mg/dia, e 15 fizeram uso de placebo. As análises foram realizadas antes do início do tratamento e após 60, 120 e 180 dias. Os resultados obtidos demonstraram significativa diminuição da carga viral em todos os grupos, em decorrência da terapia antirretroviral, acompanhada de um aumento significativo no número de linfócitos CD4+ e relação CD4/CD8, bem como diminuição significativa dos níveis de globulinas, IgA, IgG, IgM. Os resultados demonstraram ainda, um efeito significativo da suplementação com ascorbato sobre o percentual de linfócitos vivos, em apoptose, e sobre os níveis de b-2 Microglobulina. Neste estudo, conclui-se que a suplementação com ascorbato, 2g/dia, via oral, associada à terapia antirretroviral, propiciou um aumento na viabilidade dos linfócitos circulantes em pacientes HIV+, o que sugere um efeito benéfico na reconstituição do sistema imune nos pacientes que fazem uso do ascorbato. A NAC, entretanto, não apresentou nenhum resultado significante.