Doctor en Ciencias Farmacéuticas / En esta tesis se observó que los extractos seriados de acetato de etilo (EAE) y etanol (EET) de las hojas de Ugni molinae Turcz. (murtilla) son fuente de los ácidos, asiático, alfitólico, corosólico, betulínico, oleanólico, ursólico, madecásico y maslínico, presentes en diferentes concentraciones. Siendo estos dos últimos triterpenoides identificados por primera vez en esta especie. Se obtuvo desde el EET una fracción enriquecida en triterpenoides (SAE), la cual concentró alrededor de 3 veces la cantidad de los ácidos madecásico, asiático, corosólico y maslínico. SAE (1 mg/oreja) demostró tener efecto anti-inflamatorio tópico significativo de un 43,3 ± 4,2% en el modelo de edema de oreja de ratón inducido por TPA. Este efecto fue atribuible en parte a la presencia del ácido madecásico (DE50 0,11 μmol/oreja). SAE (1 y 10 μg/mL) y los ácidos madecásico (1 y 10 μM), corosólico (1 μM) y alfitólico (10 μM) redujeron significativamente la cantidad de IL-6 liberada desde adipocitos maduros expuestos a TNF-α. Tanto EAE como SAE redujeron significativamente el nivel de especies reactivas de oxígeno intracelulares (EROic) inducidas por TNF-α en macrófagos y células β pancreáticas, debiéndose este efecto tanto a los triterpenoides como a los compuestos fenólicos presentes. Los ácidos madecásico, asiático, corosólico, maslínico, alfitólico, ursólico y oleanólico (1 y 10 μM) fueron capaces de disminuir el nivel de EROic inducidas por TNF-α tanto en macrófagos como en células β pancreáticas, siendo el efecto más potente en estas últimas células. Tanto SAE como EAE (10 μg/mL) inhiben el proceso de diferenciación de adipocitos debido en gran parte a sus triterpenoides. Éstos, a una concentración de 10 μM, mostraron un importante efecto inhibitorio. EET, EAE y SAE (60 μg/mL) inhiben la glicógeno fosforilasa a, observándose actividades inhibitorias de 45,9 ± 4,3, 92,2 ± 1,1 y 91,6 ± 1,2%, respectivamente. Tanto triterpenoides como flavonoides estarían involucrados en este efecto. / This study showed that ethyl acetate and ethanol serial extracts (EAE and EET, repectively) from the leaves of Ugni molinae Turcz. (murtilla) are source of asiatic, alphitolic, corosolic, betulinic, oleanolic, ursolic, madecassic and maslinic acids at different concentrations. The two latter triterpenoids were identified for the first time in this species. It was obtained from EET a triterpenoid-rich fraction (SAE), which concentrated about 3 times the amount of madecassic, asiatic, corosolic and maslinic acids. SAE (1 mg/ear) showed a significant topical anti-inflammatory effect of 43.3 ± 4.2% in the TPA-induced mouse ear edema. This effect is due in part to the presence of madecassic acid (ED50 0,11 μmol/ear). SAE (1 y 10 μg/mL) and madecassic (1 y 10 μM), corosolic (1 μM) and alphitolic (10 μM) acids significantly reduced the amount of IL-6 released from TNF-α-exposed mature adipocytes. Both EAE and SAE significantly reduced the level of TNF-α-induced intracellular reactive oxygen species (icROS) in macrophages and pancreatic β cells owing this effect to the pentacyclic triterpenes and phenolic compounds occurring in them. Madecassic, asiatic, corosolic, maslinic, alphitolic, ursolic and oleanolic acids (1 and 10 μM) attenuated the TNF-α-induced icROS level, both in macrophages and in pancreatic β cells, being the effect more potent in the latter. Both SAE and EAE (10 μg/mL) inhibited the adipocyte differentiation process in large part due to their triterpenoids. These, at a concentration of 10 μM, showed significant inhibitory effect. EET, EAE and SAE (60 μg/mL) inhibited glycogen phosphorylase a, observing inhibitory activities of 45.9 ± 4.3, 92.2 ± 1.1 and 91.6 ± 1.2%, respectively. Both triterpenoids and flavonoids were involved in this effect / FONDECYT

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pos-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T08:40:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 243101.pdf: 3620449 bytes, checksum: 5fc05bed465c1eda764fc29bc4518b65 (MD5) / a,b-Amirina é uma mistura 1:1 de dois triterpenos pentacíclicos isolados a partir das resinas da planta Protium kleinii. Alguns trabalhos têm mostrado que a a,b-amirina possui atividade antiinflamatória e antinociceptiva. No entanto, seus efeitos sobre doenças inflamatórias intestinais ainda não foram descritos. O objetivo deste trabalho foi avaliar se o tratamento sistêmico curativo com a,b-amirina era capaz de melhorar a inflamação intestinal, comparativamente com a dexametasona, em um modelo de colite experimental induzida em camundongos. A colite experimental foi induzida em camundongos pela injeção intracolônica de ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS). Vinte e quatro horas depois foi iniciado o tratamento sistêmico com a,b-amirina de 12 em 12 horas ou com a dexametasona. Setenta e duas horas após a indução de colite, os animais foram sacrificados e os seguintes parâmetros foram avaliados: o dano macro e microscópico, a infiltração de células polimorfonucleares, os níveis teciduais de citocinas e a expressão do fator de crescimento do endotélio vascular e do NF-kB p65 fosforilado foram avaliados. Alterações fisiopatológicas na estrutura do timo, no peso do baço e nos níveis de corticosterona plasmáticas também foram analisadas. O mesmo protocolo foi realizado utilizando-se camundongos com deleção gênica para a IL-10 (camundongos IL-10-/-) e o dano macroscópico foi avaliado. Os tratamentos com a,b-amirina ou com dexametasona melhoram significativamente o dano macro e microscópico e praticamente aboliram a infiltração de células polimorfonucleares observada no cólon dos animais. O tratamento com a,b-amirina, bem como com a dexametasona, também diminuiu os níveis teciduais da citocina IL-1b e recuperou os níveis basais da citocina IL-10. A expressão de VEGF também foi diminuída pelo tratamento com a,b-amirina. Curiosamente, o tratamento com dexametasona não exibiu tal efeito. Ambos os tratamentos foram capazes de reduzir drasticamente a expressão da forma fosforilada do NF-kB. No entanto a IL-10 parece não desempenhar o papel mais relevante para o efeito antiinflamatório da a,b-amirina, nem para a dexametasona, uma vez que o tratamento de animais IL-10-/- com colite com a,b amirina causou inibição semelhante àquela observada. Ao contrário do observado para a dexametasona, nenhuma alteração histopatológica na estrutura do timo foi observada nos animais tratados com a I,J-amirina. Os níveis plasmáticos de corticosterona e o peso do baço também não foram alterados pela I,J- amirina. Esses resultados em conjunto demonstram pela primeira vez que o tratamento com a a,b-amirina foi tão eficaz quanto a dexametasona na inibição da colite experimental induzida por TNBS em camundongos, sendo isento de alguns dos efeitos imunossupressores típicos dos glicocorticóides. Este trabalho sugere que a a,b-amirina pode ser um potencial agente terapêutico para o tratamento de pacientes com doenças inflamatórias intestinais. a-Amyrin and b-amyrin are a 1:1 mixture of two pentacyclis triterpenes isolated from the resin of the plant Protium kleinii. Previous works have shown that a,b-amyrin has anti-inflammatory and anti-nociceptive effects. However, the effect of a,b-amyrin on intestinal inflammation has not been evaluated yet. The aim of this study was to determine whether or not the curative treatment with a,b-amyrin ameliorates colonic inflammation, in comparison to dexamethasone treatment, in a mouse model of inflammatory bowel disease. Trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-colitis was induced and 24 h later mice were treated systemically with a,b-amyrin twice a day. Seventy two hours after colitis induction the animals were sacrificed and the following parameters were evaluated: the macro and microcospic damage, polymorphonuclear cells infiltration, tissue cytokine levels, vascular endothelium growth factor (VEGF) and phosphor-NF-kB p65 expression. Histopathologic changes on thymus structure, spleen weight and corticosterone levels in the plasma were also analyzed. The same protocol was performed using gene-modified that lack the protein interleukin-10 (IL-10- /- mice) and macroscopic damage was assessed. Both a,b-Amyrin and dexamethasone treatment markedly improved the macro and microscopic damage and completely abolished the polymorphonuclear cells nfiltration into the colon tissue. The treatment with a,b-amyrin, as well as with dexamethasone, also diminished the tissue levels of IL-1J and recovered the basal levels of IL-10. The expression of VEGF was also diminished by the a,b-amyrin treatment. Curiously, the treatment with dexamethasone did not exhibited such effect. The treatment with a,b-amyrin as well as the treatment with dexamethasone markedly reduced the phospho-NF-kB p65 expression. However, IL-10 does not seem to play a key role in a,b-amyrin antiinflammatory effect since the TNBS-induced colitis in IL-10-/- mice was ameliorated by both treatment. In contrast to dexamethasone, no histopathologic change in thymus structure was observed in animals treated with a,b-amyrin. The plasma levels of corticosterone and the spleen weight were neither altered by a,b-amyrin treatment. These results altogether show for the first time that treatment with a,b-amyrin exhibited the same efficacy as the treatment with dexamethasone in improving murine experimental colitis without exhibited some of the immunosuppressive effects typically observed after the treatment with glucocorticoids. This work suggests that a,b-amyrin could be a potential therapeutic agent for the treatment of patients with inflammatory bowel disease.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2008. / Made available in DSpace on 2012-10-23T23:52:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 272509.pdf: 556688 bytes, checksum: ac7a550cf59cbc96f664ae9354e36c16 (MD5) / Alternanthera tenella Colla, conhecida como apaga-fogo e joyweed, é uma planta daninha, encontrada em terrenos baldios e lavouras, sendo muito utilizada popularmente para alívio de processos inflamatórios. Tendo em vista que os radicais livres têm importante papel no processo inflamatório, o presente trabalho objetivou avaliar a atividade antioxidante desta planta, bem como correlacionar os dados obtidos com a sua atividade antiinflamatória. Para tal foram preparados o extrato bruto etanólico (EEtOH), fração metanólica (FMeOH), fração acetato de etila (FAcoEt) e fração clorofórmica (FCHCl3) das partes aéreas de A. tenella para avaliação do potencial antioxidante utilizando modelos experimentais in vivo e in vitro. Os padrões utilizados para os ensaios in vitro foram a quercetina (QUE) e a rutina (RUT). Para avaliação preliminar da atividade antiinflamatória foi utilizado modelo in vivo do edema de pata induzido pela carragenina. As metodologias utilizadas in vitro foram determinações da captação dos radicais livres DPPH, HO, O2-, NO e proteção contra a lipoperoxidação, além do conteúdo de polifenóis totais. O modelo estabelecido para geração de estresse oxidativo in vivo foi o do CCl4, onde foi determinado o índice de dano ao DNA, o conteúdo de glutationa reduzida (GSH) e proteína carbonilada (PC), além do potencial antioxidante total do plasma (FRAP) e a atividade das enzimas catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD). Os ensaios realizados destacaram FMeOH e EEtOH, que obtiveram os melhores resultados, expressos em CE50, em praticamente todos as análises, mostrando-se eficazes no seqüestro de radicais como o DPPH (FMeOH = 77,12 0,66 g/mL, EEtOH = 78,14 1,80 g/mL e QUE = 2,48 0,80 g/mL), espécies reativas de oxigênio como o HO" (FMeOH = 11,28 1,66 g/mL, EEtOH = 24,96 3,40 g/mL e QUE = 22,54 2,06 g/mL) e O2"- (FMeOH = 109,49 3,48 g/mL, EEtOH = 139,19 4,03 g/mL e RUT = 358,64 0,83 g/mL) e de espécies reativas de nitrogênio, como o "NO (FMeOH = 1.000 g/mL e EEtOH = 62,50 g/mL) e na proteção contra a lipoperoxidação in vitro (FMeOH = 28,82 5,69 g/mL, EEtOH = 46,90 8,47 g/mL e RUT = 203,83 1,44 g/mL). Os resultados dos ensaios in vivo como a proteção contra a lipoperoxidação in vivo (FMeOH = 87,18 15,97 g/mL, EEtOH = 76,82 3,6 g/mL, RUT = 79,01 10,0 g/mL e CP = 185,12 10,01 g/mL), a prevenção contra a carbonilação protéica (FMeOH = 62,21 8,27 nmol.mg-1, EEtOH = 62,48 2,92 nmol.mg-1, RUT = 52,69 10,02 nmol.mg-1 e CP = 371,66 20,5 nmol.mg-1), os níveis de GSH (FMeOH = 0,1228 0,01 mmol.g-1, EEtOH = 0,1240 0,01 mmol.g-1, RUT = 0,4000 0,10 e CP = 0,1467 0,01 mmol.g-1), a prevenção de danos causados ao DNA (Índice de Dano ao DNA - IDD) (FMeOH = 121, EEtOH = 113, RUT = 82 e CP = 211), a atividade enzimática da CAT (FMeOH = 39,38 2,12 mmol.min-1.g-1, EEtOH = 33,88 2,99 mmol.min-1.g-1, RUT = 20,00 5,00 mmol.min-1.g-1 e CP = 48,01 10,01 mmol.min-1.g-1) e da SOD (FMeOH = 262,06 41,18 U SOD.g-1, EEtOH = 243, 99 56,68 U SOD.g-1, RUT = 275,00 25,01 U SOD.g-1 e CP = 385,56 20,27 U SOD.g-1) também demonstraram um perfil antioxidante. O ensaio de verificação da redução do edema de pata induzido pela carragenina demonstrou uma atividade antiedematogênica discreta (EEtOH, ?GC= 0,016 0,003 e ?GT= 0,025 0,003). Os resultados também evidenciam uma correlação entre atividade antioxidante e antiinflamatória e o conteúdo de polifenóis totais (FMeOH = 85,15 2,94 GAE mg/L e EEtOH = 83,15 3,66 GAE mg/L) e potencial antioxidante total (FMeOH = 2.045,04 205,76 mmol/L, EEtOH = 1.924, 10 137,17 mmol/L, RUT = 2.131,23 214,12 mmol/L) das frações analisadas. Em conclusão, a fração metanólica (FMeOH) e o extrato etanólico (EEtOH) mostraram-se promissores para futuras análises para elucidar mecanismos de ação dos processos avaliados neste trabalho, sendo necessárias maiores análises para a demonstração de real potencial antiinflamatório e hepatoprotetor desta planta.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em farmácia / Made available in DSpace on 2013-12-05T21:52:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 266276.pdf: 2176138 bytes, checksum: c1db4b58ba79a9e95c4369bc00f9c899 (MD5) Previous issue date: 2009 / O Deflazacorte (DFZ) é um glicocorticóide derivado da prednisolona indicado no tratamento de doenças reumáticas, dermatológicas, alérgicas, do tecido conjuntivo, gastrointestinais, transplante de órgão entre outras. Apresenta a vantagem da redução significativamente menor na perda óssea, manutenção dos níveis de colesterol, menor efeito diabetogênico e menor perda de massa muscular quando comparado a outros glicocorticóides. Apesar de seu amplo uso na terapêutica, não há registros de monografias farmacopeicas descrevendo métodos para quantificação de DFZ em suspensão, e há escassas informações sobre a estabilidade do fármaco. Os objetivos deste trabalho foram desenvolver, otimizar e validar métodos para análise qualitativa e quantitativa em suspensão oral; avaliar a estabilidade do fármaco, isolar e identificar o principal produto de degradação; avaliar a atividade antiinflamatória e desenvolver suspensão oral contendo DFZ. A caracterização do DFZ foi realizada através de estudos termoanalíticos, espectroscópicos e cromatográficos. Este foi devidamente caracterizado e apresentou uma pureza de 98,98 %. Foram desenvolvidos e validados os métodos espectrofotométricos (UV e Vis) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para a análise do DFZ em suspensão. Para o controle de qualidade do DFZ em suspensão oral, os métodos que demonstraram maior eficiência foram UV e CLAE. O estudo de estabilidade do DFZ foi realizado em meio ácido (HCl 0,1N), alcalino (NaOH 0,1N) e em co-solventes farmacêuticos; tampão acetato, tampão fosfato, glicerina, sorbitol e PEG-400). Nos estudos de estabilidade foi demonstrado que o DFZ degrada mais rapidamente em meio alcalino, e com menor degradação em tampão acetato pH 5,0 com a adição de PEG-400. O principal produto de degradação (DDP1) foi isolado a partir da hidrólise em meio alcalino e foi identificado através de técnicas espectroscópicas como 21-hidroxideflazacorte. DDP1 foi testado comparativamente com DFZ em modelos animais de inflamação aguda in vivo, e ensaios em cultura celular in vitro. Os ensaios farmacológicos demonstraram que o DFZ e o seu metabólito 21-hidroxideflazacorte apresentam efeito antiinflamatório in vivo e in vitro. Além disso, foram desenvolvidas quatro suspensões contendo DFZ, que foram avaliadas quanto à estabilidade acelerada. Nestes ensaios, as formulações F1 e F2 contendo carboximetilcelulose sódica como espessante foram mais estáveis que as formulações F3 e F4 contendo hidroxipropilmetilcelulose. Baseado nestes resultados foi possível concluir que o DFZ foi identificado e quantificado através de técnicas termoanalíticas, espectroscópicas e CLAE, possibilitando usá-lo como substância química referência. Estes métodos também demonstraram ser reprodutíveis para o controle de qualidade do DFZ em suspensão oral. Através do estudo de estabilidade química do DFZ em meio aquoso foi demonstrado que a degradação é dependente de pH e o uso de co-solventes farmacêuticos interferem diretamente na estabilidade do DFZ. Nos ensaios farmacológicos, o 21-hidróxideflazacorte demonstrou efeito antiinflamatório in vivo e in vitro superior ao DFZ. Na avaliação da estabilidade das formulações desenvolvidas, F1 foi considerada mais estável, mantendo os parâmetros dentro do limite de 5 % e conferindo um prazo de validade de 24 meses. Os resultados obtidos contribuem para o estabelecimento de métodos analíticos para o controle de qualidade de formas farmacêuticas contendo DFZ, especialmente em suspensões.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:21:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325556.pdf: 2625649 bytes, checksum: f2f4dfc77992904c0fb61b9c66369fb2 (MD5) Previous issue date: 2013 / O ácido rosmarínico (AR) é um polifenol derivado do ácido caféico e do ácido 3,4-dihidroxifenilacético encontrado em várias plantas como, por exemplo, a melissa (Melissa officinalis), o alecrim (Rosmarinus officinalis), a sálvia (Salvia officinalis) e possui potencial para a fabricação de um fitoterápico, tendo em vista seus efeitos farmacológicos observados em diversos estudos in vivo e in vitro. O objetivo deste estudo foi de verificar o efeito do AR na dor aguda e crônica de origem inflamatória e neuropática, respectivamente, além de investigar os mecanismos de ação envolvidos neste efeito. O AR administrado via intragástrica, (i.g.) promoveu redução significativa da nocicepção aguda induzida pelo ácido acético, glutamato e formalina(na segunda fase do teste da formalina) em camundongos. O efeito antinociceptivo do AR envolve o sistema serotoninérgico, uma vez que sua ação foi revertida pelo PCPA (p-clorofenilalanina, inibidor da síntese de 5-HT), mas não o sistema opióide e noradrenérgico tendo em vista que seu efeito antinociceptivo não foi alterado pela naloxona (antagonista não seletivo de receptores opióides) e o AMPT (alfa-metilp-tirosina, inibidor da síntese de noradrenalina), respectivamente. O AR também apresentou efeito antinociceptivo em modelos de dor crônica, sendo capaz de reduzir de forma dependente da dose a hiperalgesia mecânica induzida pela constrição parcial do nervo ciático (modelo de dor neuropática), pelo CFA (modelo de dor inflamatória crônica) e no modelo de dor pós-isquemia crônica. Em adição, o AR administrado i.g. inibiu significativamente a nocicepção induzida pela injeção intratecal de NMDA, TNF-a e IL-1ß sem causar alteração da atividade locomotora dos animais, mas não inibiu a resposta causada pelo AMPA, cainato e Trans-ACPD. Além disso, o AR apresentou atividade anti-inflamatória no modelo da peritonite induzida pela carragenina, avaliada pela diminuição de leucócitos totais, de neutrófilos, da atividade da mieloperoxidase, do extravasamento de proteínas e das concentrações de TNF-a e IL-1ß na cavidade peritoneal de camundongos. O presente trabalho demonstrou que o AR exerce um importante efeito antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos de dor e inflamação aguda e crônica e seu mecanismo de ação parece envolver, pelo menos em parte, a ativação do sistema serotoninérgico e a inibição dos receptores ionotrópicos (tipo NMDA) para glutamato e da via de sinalização dependente das citocinas pró-inflamatórias. Assim, o AR pode se tornar uma substância útil para o desenvolvimento de fármacos de interesse terapêutico no controle da dor e inflamação aguda e crônica.<br> / Abstract : Rosmarinic acid (RA) is a polyphenol derived from caffeic acid and 3.4-dihydroxiphenilacetic acid found in various plants such as melissa (Melissa officinalis), rosemary (Rosmarinus officinalis), sage (Salvia officinalis) and has potential for manufacturing a phytotherapic, considering their pharmacological effects observed in several in vitro and in vivo studies. The objective of this study was to verify the RA effect in acute and chronic pain of neuropathic and inflammatory origin, respectively, in addition to investigate the mechanisms of action involved in this effect. The RA administered intragastrically (i.g.) promoted a significant reduction in the nociception induced by acetic acid, glutamate and formalin (in the second phase of the formalin test) in mice. The antinociceptive effect of RA involves the serotonergic system, since its action was reversed by the PCPA (pchlorophenylalanine, serotonin synthesis inhibitor), but not the opioid system and noradrenergic, considering that its antinociceptive effect was not changed by naloxone (non-selective antagonist of opioid receptors) and AMPT (alpha-methyl-p-tyrosine, norepinephrine synthesis inhibitor), respectively. The RA also showed antinociceptive effect in models of chronic pain, being able to reduce the dose-dependent mechanical hyperalgesia induced by partial constriction of sciatic nerve (model of neuropathic pain), CFA (chronic inflammatory pain model) and at the post-ischemic chronic pain model. In addition, the RA administered i.g. significantly inhibited nociception induced by intrathecal injection of NMDA, TNF-a and IL-1ß without causing alteration of locomotor activity of animals, but not inhibited the response caused by AMPA, kainate and trans-ACPD. Furthermore, the RA has anti-inflammatory activity in the model of carrageenan-induced peritonitis, evaluated by the decrease of total leukocytes, neutrophils, myeloperoxidase activity, protein extravasation and concentrations of TNF-a and IL-1ß into the peritoneal cavity of mice. The present study demonstrated that RA exerts an important antinociceptive and antiinflammatory effect in models of acute and chronic pain and inflammation and its mechanism of action seems to involve, at least in part, the serotonergic system activation and inhibition of ionotropic receptors (NMDA) of glutamate and the signaling pathway of proinflammatory cytokines. Thus, the RA can become a useful substance for the development of therapeutic interest in controlling pain and acute and chronic inflammation.

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El presente trabajo se efectuó con el fin de investigar la modulación nitridérgica en la acción antinociceptiva de ketorolaco y el paracetamol, en un modelo de dolor agudo experimental: el test de las contorsiones abdominales. Se usaron 150 ratones de la cepa CF/1, machos y hembras, con un peso de 25 a 30 grs. Los animales fueron inyectados intraperitonealmente, al tiempo del máximo efecto, usando 1/2, 1/4, 1/8 y 1/16 de las DE50 de ketorolaco y de paracetamol, y mediante el análisis isobolográfico, la interacción resultó ser de tipo sinérgica o supraaditiva. La participación del sistema NO/GMPc, en la interacción sinérgica de ketorolaco y paracetamol, se evaluó con el pretratamiento de los animales L-NAME, un inhibidor no selectivo de NOS, comprobándose que modifica significativamente la naturaleza de la interacción, transformándola de sinérgica a aditiva.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / La murtilla (Ugni molinae Turcz.) pertenece a la familia Myrtaceae. Es un arbusto siempre verde nativo de Chile que se distribuye desde el sur de Talca (VII Región) a Río Palena (XI Región). Los usos tradicionales de esta especie se basan en la utilización de infusiones de hojas para el tratamiento de infecciones urinarias y enfermedades de la garganta, y de los frutos por su poder astringente De las hojas de Ugni molinae Turcz. se obtuvo una serie de extractos utilizando solventes de polaridad creciente. Entre estos extractos, se destaca el extracto etanólico (EET), del cual se obtuvo un sub-extracto de acetato de etilo (SAE). El SAE es un extracto rico en triterpenos, de los cuales el ácido asiático corresponde al mayoritario según lo determinado por HPLC-DAD. El objetivo principal de este trabajo fue formular un preparado antiinflamatorio tópico del SAE, para lo cual se formularon una emulsión no iónica O/W, una base hidrosoluble de polietilenglicoles de distinto peso molecular y un gel; los cuales resultaron ser estables y compatibles con el pH de la piel. Las tres formulaciones evaluadas fueron sometidas a un estudio de irritación in vitro CAM-TBS demostrando ser no irritantes. Por otra parte, se evaluó la cesión de ácido asiático utilizando celdas de Franz, obteniéndose que las tres formulaciones evaluadas cedieron una baja cantidad de ácido asiático (<1%) en cinco horas de estudio. La actividad farmacológica tópica del preparado al 5% de SAE en base hidrosoluble, se evaluó mediante un estudio in vivo en modelo animal, presentando una actividad antiinflamatoria significativa (72,1%) / The murtilla (Ugni molinae Turcz.), belongs to the family Myrtaceae. It is an evergreen shrub native to Chile that is distributed from the south of Talca (VII Region) to Palena River (XI Region). Traditional uses of this specie is based on the use of leaf infusions to treat urinary infections and diseases of the throat, and the fruits for their astringent capabilities. From leaves of Ugni molinae Turcz. a series of extracts were obtained using solvents of increasing polarity. Among these extracts, the ethanolic extract (EET) stands out and from it was obtained an ethyl acetate extract (SAE). SAE is rich in triterpenes. The main compound present in SAE is asiatic acid. It was determined by HPLC-DAD. The main objective of this work was to formulate a topical anti-inflammatory product with SAE as active compound. For this we formulated a nonionic o/w emulsion, an hydrophilic base of polyethylene glycols of different molecular weight and a gel. These products were stable and compatible with the pH of the skin The three formulations tested were subjected to an in vitro study of irritation proving that CAM-TBS was non irritating. On the other hand, the delivery of asiatic acid from the three formulations was measured using Franz cells. It was assessed that all three formulations released a low amount of asiatic acid (<1%) during the five hours of study. The pharmacological activity of the hydrophilic base of polyethylene glycols with 5% of SAE was assessed using an in vivo animal model, showing a significant antiinflammatory activity (72.1%) / Fondecyt

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T11:36:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 239808.pdf: 474707 bytes, checksum: 761bb2234f6b2c2bdf2190586ac0376d (MD5) / Este estudo investigou a influência do plumierídeo (PL), um iridóide isolado da espécie vegetal Allamanda cathartica, em inibir as respostas inflamatória e nociceptiva em diferentes modelos experimentais. Uma única administração oral do PL (0,0001-1 µg/kg) inibiu o edema de pata induzido por carragenina em e em ratos, com efeito prolongado. Quando administrado por via s.c. (0,1-100 µg/kg), o PL foi efetivo em inibir o edema induzido por carragenina, dextrana, zimosano e formalina, em camundongos. Estes efeitos foram similares aos produzidos pela dexametasona (0,5 mg/kg; s.c.). O PL demonstrou-se ainda eficaz em inibir o edema de orelha induzido por óleo de cróton, ácido araquidônico e PGE2 em camundongos, e por carragenina, bradicinina e anafilotoxina C5a em ratos. O iridóide PL também inibiu o aumento da atividade da MPO, bem como a migração de neutrófilos induzidapor carragenina na cavidade pleural. Contra a resposta inflamatória persistente induzida pela injeção i.pl. de CFA, o PL foi eficaz em inibir o edema, nos dois esquemas de tratamento realizados (pré e pós-CFA), demonstrando um efeito duradouro. Surpreendentemente, apesar de não interferir com a dor referida induzida por formalina, o PL inibiu a hipernocicepção neuropática orofacial térmica observada após a constrição do nervo infraorbital, bem como a hipernocicepção inflamatória mecânica induzidana pata por CFA. O conjunto de resultados sugere que estas ações do PL possam decorrer de sua interferência com mecanismos de sinalização celular mediadas por bradicinina, PGE2 e/ou C5a, bem como de potente efeito inibitório sobre mecanismos de migração de leucócitos. Entretanto, os resultados conduzidos até o momento são ainda insuficientes para esclarecer os verdadeiros alvos de ação deste composto. Estudos adicionais que venham determinar seus mecanismos de ação podem resultar no desenvolvimento de uma alternativa terapêutica nova e importante para o tratamento da inflamação e dor.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-07-15T23:16:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 220970.pdf: 714951 bytes, checksum: 813a461ea17fae0fa556d412f7c28938 (MD5) / O objetivo geral deste estudo foi avaliar o efeito de anticorpos anti-citocinas pró e antiinflamatórias na nocicepção e edema articulares e na migração de células para o fluido sinovial, no modelo de artrite induzida por LPS em ratos, e compará-las a alguns fármacos antiartríticos, potencialmente moduladores da atividade de citocinas. Ratos Wistar machos, pesando entre 250 e 300g, receberam LPS (0,03; 1,0 ou 30 ng; i.art.) 3 dias após uma sensibilização com carragenina (300 µg; i.art.). A incapacitação foi avaliada pelo tempo de elevação da pata (TEP; s) durante marcha de 1 min; o edema, pela variação do diâmetro articular (DA; cm) e, a migração celular, pela contagem total (CT; cel/mm3) e diferencial de leucócitos (mononucleares e polimorfonucleares, MON; PMN; cel/mm3) do fluido sinovial coletado 6 h após. A indometacina (0,5 ou 2,5 mg/kg) e o diclofenaco (0,5; 2,5 ou 5,0 mg/kg) inibiram significativamente a incapacitação e o edema articular tanto no pré quanto no pós-tratamento. O diclofenaco inibiu a migração de MON. Nenhuma das duas drogas inibiu a migração de PMN. A dexametasona (0,4 ou 4,0 mg/kg) inibiu a incapacitação, o edema articular e a migração de MON, mas não inibiu a migração de PMN. A sulfasalazina (30 ou 100 mg/kg) inibiu somente o edema articular sem alterar a incapacitação e a migração celular. O leflunomide (20, 40 ou 80 mg/kg) inibiu de maneira dose-dependente o edema articular, mas somente a maior dose inibiu a incapacitação articular. O leflunomide também inibiu a migração de MON. A diacereína (50 ou 200 mg/kg) inibiu significativamente apenas o edema articular. A pentoxifilina (20 ou 40 mg/kg) inibiu o edema e a migração de PMN, mas não alterou a incapacitação articular e a migração de MON. Anticorpos anti-TNFa e anti-IL-1ß inibiram significativamente o edema articular e a migração de MON. Anticorpos anti-TNFa inibiram a incapacitação e a migração de PMN. Houve uma tendência de inibição da migração de PMN pelos anticorpos anti-IL-1ß. Anticorpos anti-CINC-1 reduziram a incapacitação, o edema articular e a migração de MON e PMN. Anticorpos anti-IL-10, anti-IL-13 a anti-IL-4 aumentaram a incapacitação e o edema articular induzido por uma dose relativamente baixa de LPS (0,03 ng). No entanto, anticorpos anti-IL-10 e anti-IL-13 aumentaram a incapacitação mas reduziram o edema articular induzido por uma dose alta de LPS (1,0 ng). Além disso, a injeção intraarticular da citocina IL-13, antes do LPS (0,03 ng), inibiu a incapacitação, embora tenha aumentado o edema articular sem alterar a migração celular. Este estudo nos permite concluir que: (a) no modelo de artrite induzida pelo LPS, as citocina pró-inflamatórias TNFa, IL-1ß e CINC-1 estão envolvidas no desenvolvimento da nocicepção, edema articular e migração celular; (b) IL-10, IL-13 e IL-4 também são produzidas localmente e apresentam efeito inibitório. Contudo, IL-10 e IL-13 também apresentam efeito pró-edematogênico neste modelo; (c) os resultados obtidos com antiinflamatórios não esteroidais e com dexametasona sugerem que o modelo de artrite induzida pelo LPS é confiável para avaliar a ação de outras drogas sobre a nocicepção, edema articular e migração celular; (d) as drogas modificadoras de doença (DMARDs), que podem modular a síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias, TNFa e IL-1ß, não apresentaram efeito tão potente quanto os respectivos anticorpos anti-citocinas sugerindo que, pelo menos neste modelo in vivo, esse mecanismo de ação pode não ser atingido. Leflunomide, foi o único DMARD testado que apresentou efetividade similar aos anticorpos anti-TNFa e anti-IL-1ß em todos os parâmetros avaliados (nocicepção, edema articular e migração celular de MON).