Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-19T10:53:48Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Douglas Rodrigues Ramos - 2008.pdf: 918271 bytes, checksum: 173c60fac328e79faa1800dee72b28b0 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-19T11:20:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Douglas Rodrigues Ramos - 2008.pdf: 918271 bytes, checksum: 173c60fac328e79faa1800dee72b28b0 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-19T11:20:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Douglas Rodrigues Ramos - 2008.pdf: 918271 bytes, checksum: 173c60fac328e79faa1800dee72b28b0 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2008-02-28 / The generic medicines have brought to the national population a higher possibility to access the treatment with medication, the competition stimulation and the medicine exchange insertion, in which the reference formulation can be substituted by the generic medicine, without any harm to the treatment. ANVISA (National Agency of Sanitary Surveillance) regulates this national market, demanding the bioequivalence confirmation between test and reference medicines. Therefore, in a period of six years, those studies have been performed and several generic medicines have been liberated to commercialization. However, the exchange confirmation among the several generic and reference medication are still difficult to observe due to the complexity of the values obtained. The chemometrics analysis decreases the sample space of the complex data which allows samples similarity observation as well as their classification in distinct groups. For that, Principal Components Analysis (PCA) and the Hierarchical Cluster Analysis (HCA) have been used. With these techniques an n-dimension space statistics have been evaluated for a bi-dimension of six amoxicillin bioequivalence studies as capsules and suspensions and therefore, classified them in groups in accordance with the similarity of the formulations pharmacokinetic profiles, which has allowed the medicine exchange observation. The chemometrics applications in pharmacokinetic data differentiated the pharmaceuticals forms capsule and suspensions, of absorption and elimination parameters allowing the exchange avaliations of formulations showing been useful in research laboratories or by regulatories agency for the quality monitoring of the medicine. / Os medicamentos genéricos trouxeram a polução nacional maior possibilidade de acesso ao tratamento medicamentoso, estímulos à concorrência e inserção da intercambialidade de medicamentos, onde a formulação referência pode ser substituída pelo medicamento genérico, sem prejuízos ao tratamento. A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) regulamenta este mercado nacional exigindo a comprovação da bioequivalência entre os medicamentos teste e referência. Assim no período de seis anos, estudos foram realizados e vários medicamentos genéricos foram liberados para a comercialização. Entretanto, a comprovação da intercambialidade entre os vários medicamentos genéricos e medicamentos referências ainda são de difíceis observações devido à complexidade dos dados obtidos. A análise quimiométrica reduz o espaço amostral de dados complexos possibilitando a observação da similaridade das amostras bem como a classificação das mesmas em grupos distintos. Para tal utilizou técnicas de Análise Componentes Principais (PCA) e a Análise Hierárquica de Agrupamentos (HCA). Com estas técnicas foram avaliados seis estudos bioequivalentes de Amoxicilina nas formas de cápsulas e suspensões, e posteriormente, classificados em grupos de acordo com a similaridade dos perfis farmacocinéticos destas formulações. A aplicação da quimiometria em dados de farmacocinéticos diferenciou as formas farmacêuticas cápsula e suspensão, os parâmetros de absorção e eliminação possibilitando a avaliação da intercambialidade das formulações demonstrando ser úteis em laboratórios de pesquisas ou por agências reguladoras para o monitoramento da qualidade de medicamentos.

Compostos farmacêuticos são identificados em matrizes ambientais em ordens de grandeza de ng.L-1 a μg.L-1. Dentre os fármacos, os antibióticos têm recebido atenção especial devido aos problemas que podem causar à biota aquática. O objetivo do presente estudo foi avaliar a citotoxicidade de Amoxicilina e Clavulanato de Potássio isolados e em associação para mexilhões Perna perna utilizando o ensaio do tempo de retenção do corante vermelho neutro, que avalia a estabilidade da membrana lisossômica de hemócitos dos organismos teste. A Amoxicilina causou citotoxicidade aos mexilhões nas concentrações de: CEO: 1 ng.L-1, CI25-24h: 0,44 ng.L-1, CI25-48h: 1,19 ng.L-1 e CI25-72h: 0,85 ng.L-1, o Clavulanato de Potássio foi citotóxico nas concentrações de: 10 ng.L-1 em 24h e 50 ng.L-1 e 100 ng.L-1 em 48h e 72h. Os valores de concentração inibitória foram de CI25-24h: 3,11 ng.L-1, CI25-48h: 3,45 ng.L-1 e CI25-72h: 3,43 ng.L-1. No ensaio realizado com a associação dos fármacos todas as concentrações foram citotóxicas aos mexilhões em 48h e em 72h apenas 40 ng.L-1 de Amoxicilina + 10 ng.L-1 de Clavulanato de Potássio e 200 ng.L-1 de Amoxicilina + 50 ng.L-1 de Clavulanato de Potássio. As concentrações inibitórias foram: CI25-48h: 1,67 ng.L-1 e CI25-72h: 1,36 ng.L-1 a partir dos dados de Amoxicilina e CI25-48h: 0,42 ng.L-1 e CI25-72h: 0,34 ng.L-1 a partir dos dados de Clavulanato de Potássio. / Pharmaceutical compounds are identified in environmental matrices in orders of magnitude from ng.L-1 to μg.L-1. Among the drugs, antibiotics have received special attention due to the problems that can cause to aquatic biota. The aim of this study was to evaluate the cytotoxicity of Amoxicillin and Potassium Clavulanate in isolated and associated forms to marine mussels Perna perna through the neutral red retention time assay which assesses the stability of hemocytes lisossomal membrane of test organisms. Amoxicillin caused cytotoxicity to the mussels in concentrations of: OEC: 1 ng.L-1, IC25-24h: 0.44 ng.L-1, IC25- 48h: 1.19 ng.L-1 and IC25-72h: 0.85 ng.L-1, Potassium Clavulanate was cytotoxic at concentrations of 10 ng.L-1 in 24h; 50 ng.L-1 and 100 ng.L-1 at 48h and 72h. The inhibitory concentration values were IC25-24h: 3.11 ng.L-1, IC25-48h: 3.45 ng.L-1 and IC25-72h: 3.43 ng.L- 1. The test conducted with the combination of drugs all concentrations were cytotoxic to mussels in 48h and 72h only 40 ng.L-1 Amoxicillin + 10 ng.L-1 and Potassium Clavulanate 200 ng.L-1 Amoxicillin + 50 ng.L-1 Potassium Clavulanate. The inhibitory concentrations were IC25-48h: 1.67ng.L-1 and IC25-72h: 1.36 ng.L-1 from the data of Amoxicillin and IC25- 48h: 0.42 ng.L-1 and IC25-72h: 0.34 ng.L-1 from the Potassium Clavulanate data.

As doenças periodontais são infecções locais que apresentam morbidade e têm sido relacionadas com outras doenças ou complicações sistêmicas. Pacientes tabagistas apresentam taxas elevadas e maior predisposição às doenças periodontais severas e avançadas. A administração sistêmica de antibióticos, particularmente metronidazol (M) e amoxicilina (A), associados ao tratamento periodontal mecânico (raspagem e alisamento radiculares - RAR) tem sido amplamente estudada frente às doenças periodontais crônicas. Porém, pouco tem sido esclarecido referente aos efeitos desses tratamentos sobre Porphyromonas gingivalis e seus genótipos. Os objetivos deste trabalho foram: avaliar os efeitos clínicos (profundidade a sondagem - PS, nível de inserção clínica - NIC, índice de placa - IP, sangramento gengival - SG, sangramento à sondagem SS, e supuração - SUP) e microbiológicos (referente à presença de P. gingivalis e seus genótipos fimA II, fimA IV e ragB) após 180 dias do tratamento periodontal mecânico (RAR) associado à administração sistêmica de antibióticos (RAR+M+A), comparados ao tratamento periodontal mecânico (RAR), utilizando-se o PCR convencional (primers específicos para 16S rRNA); e relacionar a presença de P. gingivalis e seus genótipos fimA II, fimA IV e ragB com a profundidade de sondagem (PS) em pacientes fumantes com periodontite crônica. Foram avaliadas 167 amostras oriundas de sítios de 20 sujeitos tratados com RAR (n=11) e RAR + M + A (n=9), no exame inicial e 180 dias após a terapia. Parâmetros clínicos (PS, NIC, IP, SG, SS e SUP) e coletas microbiológicas foram mensuradas em ambos tempos. A detecção da freqüência de P. gingivalis foi realizada por PCR convencional, bem como para os genótipos fimA II, fimA IV e ragB. Não houve diferença estatisticamente significante entre o tratamento periodontal mecânico associado à administração sistêmica de antibióticos (RAR+M+A) e o tratamento periodontal mecânico (RAR), nos pacientes fumantes, em relação à detecção de P. gingivalis. O grupo RAR apresentou-se mais efetivo (estatisticamente significante) na redução de prevalência do genótipo ragB, em comparação ao grupo RAR+M+A, após 180 dias do tratamento. Não foi observada relação estatisticamente significante entre a prevalência de P. gingivalis e dos genótipos fimA II, fimA IV e ragB com a PS no exame inicial. / Periodontal diseases are local infections that present morbidity and have been relation with others systemic diseases or complications. Smoking patients present high levels and bigger predisposition to the severe and advanced periodontal diseases. The systemic administration of antibiotics, mainly metronidazole (M) and amoxicillin (A), associated to the mechanical periodontal treatment (scaling and root planing - SRP) has been largely researched referring to the chronic periodontal diseases. However, not much has been cleared up referring to the effects of those treatments about Porphyromonas gingivalis and its genotypes. The purpose of this research was to evaluate the clinical effects (depth probing - DP, clinical attachment level - CAL, plaque index - PI, gingival bleeding - GB, bleeding on probing - BOP, and supuration - SUP) and microbiological (referring to the presence of P. gingivalis and its genotypes fimA II, fimA IV and ragB) after 180 days of the mechanical periodontal treatment (SRP) associated to the systemic administration of antibiotic (SRP+M+A), compared to the mechanical periodontal treatment (SRP) in smoking patients with chronic periodontitis, by using the conventional PCR (specific primers to the 16S rRNA); to associate the P. gingivalis presence and its genotypes fimA II, fimA IV and ragB with depth probing (DP) of the researched population. 167 samples from the sites of 20 subjects treated with SRP (n=11) and SRP+M+A (n=9) have been evaluated, at the baseline and 180 days after the therapy. Clinical parameters (DP, CAL, PI, GB, BOP and SUP) and microbiological samples were evaluated in both moments. The detection of P. gingivalis frequence was made by using conventional PCR, and also to the genotypes fimA II, fimA IV and ragB. There was no statistically significative difference between the mechanical periodontal treatment associated to the systemic administration of antibiotics (SRP+M+A) and the mechanical periodontal treatment (SRP), in the smoking patients, related to the detection of the P. gingivalis. The SRP group showed more effective (statiscally significative) on the reduction of the genotype ragB prevalence, comparing to the SRP+M+A group, after 180 days of therapy. No statistically significative relation between the prevalence of P. gingivalis and its genotypes fimA II, fimA IV e ragB with DP at the baseline have been observed.

Il est rapporté que la biodisponibilité orale de l’amoxicilline chez le porc est environ trois fois moindre que chez l’homme. Pour élucider les raisons de cette différence, la pharmacocinétique artérielle, veineuse porte et urinaire de cet antibiotique a été caractérisée à des doses intragastriques de 4 à 30 mg/kg et différents modèles compartimentaux physiologiques ont été conçus pour l’analyse des données. La biodisponibilité orale de l’amoxicilline est maximale à 4 mg/kg, avec une valeur moyenne de 52%. Les différences porto-systémiques de concentrations plasmatiques d’amoxicilline et la clairance urinaire ont permis de démontrer une augmentation de la clairance hépatique jusqu’à la dose de 30 mg/kg. Un modèle compartimental comprenant deux voies parallèles d’absorption (de type Michaelis- Menten d’accessibilité limitée dans le temps et d’ordre 1), deux compartiments de distribution (central et périphérique) deux voies d’élimination (excrétions urinaire et biliaire) est celui qui prédit le mieux les données observées. Ces résultats mettent en évidence le rôle prépondérant du transporteur saturable PepT1 dans l’absorption orale de l’amoxicilline administrée à faible dose, ainsi que l’importance croissante de l’absorption passive lors d’administration à forte dose. / It was reported that the oral bioavailability of amoxicillin in swine is about three times lower than in human beings. To elucidate the reasons for this difference, arterial, portal venous and urinary pharmacokinetics was documented at intragastric dose amounts ranging between 4 and 30 mg/kg, and several physiologic compartmental models were developed for data analysis. The maximum oral bioavailability of amoxicillin was recorded at 4mg/kg with a mean value of 52%. The portal-systemic plasma concentration differences of amoxicillin and its urinary clearance revealed an increase in hepatic clearance up to the 30 mg/kg dose. A compartmental model with two parallel absorption route (time-constrained Michaelis- Menten and first-order processes), two distribution compartments (central and peripheral) two elimination pathways (urinary and biliary excretions) best fitted the experimental data. These results highlight the paramount role of the PepT1 carriermediated, saturable absorption at low oral amoxicillin doses, as well as the increasing role of passive absorption at high doses.

Novos sistemas biocompatíveis para aplicações biotecnológicas são relevantes não só do ponto de vista tecnológico, mas também para avanços científicos. A presente dissertação visou à criação e caracterização de filmes finos (espessura de até 100 nm) ou micrométricos (espessura de 50 µm a 100 µm) formados por goma xantana (GXT), poli(cloreto de dimetil dialil amônio), (PDDA), albumina bovina sérica (BSA), e nanopartículas de magnetita (NPM). A incorporação de amoxicilina (Amox), um antibiótico amplamente utilizado contra muitas infecções, nos filmes foi realizada durante a formação dos sistemas. Os filmes finos foram caracterizados através de elipsometria e microscopia de força atômica. Em solução, as interações favoráveis entre o Amox e a BSA foram evidenciadas por mudanças substanciais na estrutura secundária da BSA, como revelado pelo dicroísmo circular. Os filmes micrométricos (patches) de GXT e GXT/NPM/BSA foram imersos em Amox 2 g/L, levando a incorporação de 10 ± 3 e 17 ± 4 µg/cm³ de Amox, respectivamente. Sua caracterização compreendeu espectroscopia vibracional no infravermelho por transformada de Fourier no modo de refletância total atenuada (FTIR-ATR), microscopia eletrônica de varredura (MEV), medidas de sorção e espectrometria de emissão óptica com plasma indutivamente acoplado (ICP-OES). A incorporação de 0,2% em massa de Fe3O4 nos \"patches\" e sua exposição a um campo magnético externo, viabilizou a liberação total in vitro de Amox, em pH 5,5 e em 0,02 mol/L de NaCl, seguindo o comportamento quasi-Fickiano. A difusão da Amox dos \"patches\" de GXT/NPM/BSA em ágar contendo Staphylococcus aureus e Escherichia coli, levou halos de inibição consideráveis. A inibição do crescimento de E. coli foi particularmente eficiente sob efeito de campo magnético externo. / New biocompatible systems for biotech applications are relevant not only from a technological point of view, but also for scientific advances. The present project aimed at the creation and characterization of thin films (thickness up to 100 nm) or micrometric patches (thickness of 50 µm to 100 µm) formed by the deposition of xanthan gum (GXT), poly (dimethyl diallyl ammonium chloride) (PDDA), bovine serum albumin (BSA), and magnetite nanoparticles (NPM). The incorporation of amoxicillin (Amox), a widely used antibiotic against many infections, in the films was performed during the formation of the systems. Thin films were characterized by means of ellipsometry and atomic force microscopy. In solution, favorable interactions between Amox and BSA were evidenced by substantial changes in the secondary structure of BSA, as revealed by circular dichroism spectra. Patches of GXT and GXT/NPM/BSA were immersed into Amox solution at 2 g/L, leading to the Amox incorporation of 10 ± 3 and 17 ± 4 µg/cm3, respectively. The patches characterization included Fourier Transform Infrared vibration spectroscopy in the attenuated total reflectance mode (FTIR-ATR), scanning electron microscopy (MEV), sorption measurements and inductively coupled plasma optical emission spectrometry (ICP-OES). The incorporation of 0.2 wt% of Fe3O4 in the patches and their exposure to an external magnetic field, allowed the total in vitro release of Amox, at pH 5.5 and 0.02 mol/L NaCl, following the behavior quasi-Fickian. Amox diffusion from GXT/NPM/BSA patches in agar containing Staphylococcus aureus and Escherichia coli led to a considerable zone of inhibition. Inhibition of E. coli growth was particularly efficient under the effect of external magnetic field.

Submitted by Angela Maria de Oliveira (amolivei@uepg.br) on 2018-05-22T12:11:55Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Giselle Ariana.pdf: 971489 bytes, checksum: 5abfc7a704112e83f259ad38f6544f1e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-22T12:11:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Giselle Ariana.pdf: 971489 bytes, checksum: 5abfc7a704112e83f259ad38f6544f1e (MD5) Previous issue date: 2018-03-26 / A prescrição de anti-inflamatórios e antibióticos é uma prática comum na Odontologia. Interações medicamentosas podem ocorrer quando diferentes fármacos são administrados ao mesmo tempo. O objetivo desta pesquisa foi avaliar a influência do ibuprofeno, sobre a concentração da amoxicilina no plasma e no tecido periapical de ratos com periodontite apical induzida. Foram utilizados 28 ratos Wistar, machos, com 45 dias, divididos em 4 grupos: PL: placebo (salina); AM: amoxicilina (100 mg/kg); IB: ibuprofeno (100 mg/kg); e AM+IB: amoxicilina (100 mg/kg) + ibuprofeno (100 mg/kg). Os animais foram submetidos à exposição pulpar do primeiro molar inferior esquerdo que permaneceu aberto por 15 dias e, então, fechado com resina composta, permanecendo por mais 07 dias. Os animais foram tratados com dose única dos medicamentos (gavagem) conforme o grupo ao qual pertenciam, 01 hora antes da eutanásia. Foram coletados 2 mL de sangue da artéria aorta para a obtenção do plasma sanguíneo e amostras do tecido periapical que foram homogeneizadas para a obtenção do sobrenadante. A partir das amostras (plasma e sobrenadante do tecido periapical) realizou-se o antibiograma para análise da concentração plasmática e tecidual de amoxicilina. Os resultados mostraram no plasma do grupo AM maiores concentrações da droga que os demais grupos (p<0,05, ANOVA com Tukey). O ibuprofeno interferiu na concentração plasmática de amoxicilina, no entanto, a concentração de amoxicilina no grupo AM+IB foi maior que nos grupos PL e IB (p<0,05, ANOVA com Tukey). A análise do sobrenadante do tecido periapical não mostrou diferença significativa entre os grupos (p>0,05, Kruskal-Wallis). A partir dos resultados é possível concluir que o ibuprofeno interfere com a concentração plasmática de amoxicilina, porém não interferiu na concentração da amoxicilina no tecido periapical. / The prescription of anti-inflammatories and antibiotics is a common practice in dentistry. Drug interactions can occur when medicines are administered at the same time. The objective of this present research was to evaluate the influence of ibuprofen on plasma and periapical tissue amoxycillin concentration in induced apical periodontitis in rats. 28 Wistar male rats (45 days) were divided into 4 groups: PL: placebo (saline); AM: amoxycillin (100 mg / kg); IB ibuprofen (100 mg / kg); and AM+IB amoxycillin (100 mg / kg) + ibuprofen (100 mg / kg). The animals were submitted to pulp exposure in the first lower left molar, which remained open for 15 days and then closed with composite resin, maintained for more 07 days. The rats were treated with a single dose (gavage) according to each group, 01 hour before euthanasia.Two milliliters of blood was collected from the aorta to obtain blood plasma samples and the periapical tissue were homogenised to obtain the supernatant. From the samples (plasma and the supernatant periapical tissue) was carried out antibiogram for analysis of plasma and tissue amoxycillin levels. Results showed that AM group showed plasma higher amoxycillin concentrations than the other groups (p <0.05, ANOVA with Tukey). Ibuprofen interferes with the amoxycillin plasma concentration, however, AM+IB group had a higher amoxycillin concentration than the PL and IB groups (p<0.05, ANOVA with Tukey test). The analysis of the periapical tissue supernatant showed no significant difference among groups (p> 0.05, Kruskal-Wallis). In conclusion, ibuprofen can interfere with amoxycillin plasm concentration, but had noinfluence on amoxycillin periapical tissue concentration.

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

The aim of this study is to elucidate factors that effect growth of Sarcina lutea and Bacillus subtilis, exposed to the growth inhibitor SDS (Sodiumdodecylsulfat). Agar diffusion experiments revealed repeated, concentric zones of inhibition and stimulation upon exposure to Sodiumdodecylsulphate or to Amoxicillin. Temperature, nutrient concentration and inhibitor concentration were controlled. Formation of successively repeated zones of inhibition, stimulation, inhibition and stimulation is discussed: •The extension of the primary inhibition zone is due to the concentration of applied Sodium dodecyl sulphate.•Immediately outside the primary inhibition zone the bacteria have access to diffusing nutrients that have not been consumed in the primary inhabitation zone.•In zones of dense bacterial growth the bacteria may produce inhibiting substances, affecting growth of bacteria in adjacent zones.•In zones of dense bacterial growth the nutrients will soon become depleted, thus affecting bacteria in adjacent zones.

Il est rapporté que la biodisponibilité orale de l’amoxicilline chez le porc est environ trois fois moindre que chez l’homme. Pour élucider les raisons de cette différence, la pharmacocinétique artérielle, veineuse porte et urinaire de cet antibiotique a été caractérisée à des doses intragastriques de 4 à 30 mg/kg et différents modèles compartimentaux physiologiques ont été conçus pour l’analyse des données. La biodisponibilité orale de l’amoxicilline est maximale à 4 mg/kg, avec une valeur moyenne de 52%. Les différences porto-systémiques de concentrations plasmatiques d’amoxicilline et la clairance urinaire ont permis de démontrer une augmentation de la clairance hépatique jusqu’à la dose de 30 mg/kg. Un modèle compartimental comprenant deux voies parallèles d’absorption (de type Michaelis- Menten d’accessibilité limitée dans le temps et d’ordre 1), deux compartiments de distribution (central et périphérique) deux voies d’élimination (excrétions urinaire et biliaire) est celui qui prédit le mieux les données observées. Ces résultats mettent en évidence le rôle prépondérant du transporteur saturable PepT1 dans l’absorption orale de l’amoxicilline administrée à faible dose, ainsi que l’importance croissante de l’absorption passive lors d’administration à forte dose. / It was reported that the oral bioavailability of amoxicillin in swine is about three times lower than in human beings. To elucidate the reasons for this difference, arterial, portal venous and urinary pharmacokinetics was documented at intragastric dose amounts ranging between 4 and 30 mg/kg, and several physiologic compartmental models were developed for data analysis. The maximum oral bioavailability of amoxicillin was recorded at 4mg/kg with a mean value of 52%. The portal-systemic plasma concentration differences of amoxicillin and its urinary clearance revealed an increase in hepatic clearance up to the 30 mg/kg dose. A compartmental model with two parallel absorption route (time-constrained Michaelis- Menten and first-order processes), two distribution compartments (central and peripheral) two elimination pathways (urinary and biliary excretions) best fitted the experimental data. These results highlight the paramount role of the PepT1 carriermediated, saturable absorption at low oral amoxicillin doses, as well as the increasing role of passive absorption at high doses.