Avui en dia la conversió DC-AC té una important aplicació pràctica en el camp dels sistemes de potència ininterrompuda (SPI). Els convertidors commutats bàsics (el buck, lineal, i el boost i el buck-boost, no lineals) presenten una estructura molt simple, i al llarg dels últims quinze anys s'ha estudiat la possibilitat d'usar-los en esquemes de conversió DC-AC. L'objectiu de la tesi és aconseguir que els convertidors DC-DC de potència bàsics puguin seguir referències alternes mitjançant el voltatge de sortida. També es desenvolupen esquemes robustos per tal d'eliminar l'efecte de possibles pertorbacions en la tasca de seguiment. Els modes de lliscament s'usen com a tècnica de control, i es presenten resultats de simulació.La tesi s'organitza en capítols. El primer i el segon contenen una introducció i una revisió de la literatura existent. Els continguts i distribució de la resta de capítols segueix a continuació. El capítol 3 tracta el seguiment exacte i asimptòtic d'una referència variable en el temps per part del voltatge de sortida d'un convertidor reductor, controlat indirectament via el corrent d'entrada. A partir de l'estudi del problema del seguiment en sistemes lineals amb guanys fixos -mitjançant la teoria de mòduls- s'obtenen restriccions sobre els possibles senyals a seguir. A més, es proporciona una estratègia de control lliscant per aconseguir el seguiment, consistent en un procediment per modificar una superfície de lliscament inicialment bona en tasques de regulació i una llei de control. Una adequada elecció de variables d'estat permet que les possibles pertorbacions de la resistència de càrrega satisfacin la condició de superposició. En el capítol 4 s'usa un procediment basat en inversió per aconseguir el seguiment exacte de referències periòdiques amb la resistència de càrrega dels convertidors no lineals boost i buck-boost. També s'obtenen condicions suficients per a possibles senyals a seguir. Es presenta també un marc general per a un tractament via inversió del problema de seguiment exacte en una certa classe de sistemes bilineals de segon ordre: aquells en els quals el problema d'inversió dóna lloc a una EDO del tipus Abel. El capítol 5 estudia l'ús del mètode de Galerkin -una generalització del mètode del Balanç Harmònic- en la solució aproximada del problema invers aparegut al capítol anterior, així com l'efecte que té la seva utilització en el control del sistema. Es demostra l'existència d'una successió de solucions aproximades de l'EDO que representa l'esmentat problema invers. També es prova que aquesta successió convergeix uniformement cap a la solució periòdica de l'EDO, i s'obté una cota d'error. La sortida del sistema presenta un comportament periòdic i asimptòticament estable quan es fa anar la successió d'aproximacions de Galerkin en el control del sistema. A l'hora, la successió de sortides periòdiques presenta convergència uniforme cap a la funció desitjada sota una hipòtesi raonable. També s'obtenen en aquest cas cotes d'error. En el capítol 6 s'aconsegueix seguiment asimptòtic aproximat per a convertidors no lineals bàsics que presenten pertorbacions de càrrega. Això es fa mitjançant un control adaptatiu que estima el paràmetre pertorbat i una aproximació de Galerkin de primer ordre que incorpora l'actualització on-line a una superfície de lliscament apropiada. El capítol 7 proposa exercir un control directe del voltatge de sortida en convertidors boost i buck-boost bidireccionals, tot aprofitant la robustesa davant pertorbacions externes que ofereix aquest tipus de control. Es segueixen referències periòdiques mentre el voltatge de sortida es regula independentment a un nivell prefixat. / Nowadays, DC-to-AC conversion has an important practical application in the field of uninterruptible power systems (UPS). Basic DC-to-DC switch mode power converters (the buck, which is linear, and the boost and buck-boost, which are nonlinears) possess a very simple structure, and during the last fifteen years the possibility of using them in DC-to-AC conversion schemes has been studied. The aim of this thesis is to achieve that the output voltage of the DC-to-DC buck, boost and buck-boost power converters can track periodic references. Robust schemes to eliminate disturbance effects in the tracking task are also developed. Sliding modes are used as the control technique, and the obtained results are validated by numeric simulation.The thesis is organized in chapters. The first and the second one contain an introduction and a review of the existing literature. The contents and contributions of the other chapters follow below. Chapter 3 deals with the exact and asymptotic tracking of a time varying reference by the load voltage of a step-down converter, indirectly controlled through the input current. Departing from the study of the tracking problem in linear systems with fixed gains with the aid of module theory, conditions over possible reference signals have been obtained. Moreover, a sliding mode strategy to achieve the control target, consisting in a procedure to modify a switching surface initially good for regulation tasks and a control law, is provided. An approppriate choice of state variables allows possible load perturbations to satisfy the matching condition. In chapter 4, an inversion-based indirect control is used to reach exact tracking of periodic references with the load resistance of nonminimum phase, nonlinear boost and buck-boost converters. Sufficient conditions for candidate references are also obtained. A general frame for an inversion-based treatment of the perfect tracking problem in a certain class of nonminimum phase, second order bilinear systems is proposed: those in which the inversion problem gives raise to an ODE of the Abel type. Chapter 5 studies the use of the Galerkin method -a generalization of the Harmonic Balance method- in the approximate solution of the inverse problem stated in the former chapter, as well as the effect of its use on the control of the system. The existence of a sequence of approximate solutions for the ODE that represents the quoted inverse problem is proved. This sequence is also proved to converge uniformly to the periodic solution of the ODE, and an error bound has been derived. The system output exhibits a periodic and asymptotically stable behavior when the indirect control using the sequence of Galerkin approximations is performed. In turn, the sequence of periodic outputs is shown to exhibit uniform convergence to the original target function under a reasonable hypothesis. Error bounds have also been obtained. In chapter 6, approximate asymptotic tracking is achieved for load perturbed, basic, nonlinear power converters. This is done by means of an adaptive control that estimates the perturbation parameter and a first order Galerkin approximation that incorporates the on-line updating into an appropriate sliding surface. Chapter 7 propounds to exert a direct control of the output voltage in bidirectional boost and buck-boost converters, thus taking advantage of the insensitiveness to external disturbances offered by this type of control. Periodic references are followed, while the unstable inductor current is independently regulated at a prescribed level.

The present work is a compilation of the research produced in the field of wave propagation modeling. It contains in-depth analysis of stability, convergence, dispersion and dissipation of spatial, temporal and spatial-temporal discretization schemes. Space discretization is done using stabilized finite element methods denoted with the acronyms ASGS and OSS. Time discretization is done using finite difference methods including backward Euler (BE), 2nd order backward differentiation formula (BDF2) and Crank-Nicolson (CN). Firstly, we propose two stabilized finite element methods for different functional frameworks of the wave equation in mixed form. These stabilized finite element methods are stable for any pair of interpolation spaces of the unknowns. The variational forms corresponding to different functional settings are treated in an unified manner through the introduction of length scales related to the unknowns. Stability and convergence analysis is performed together with numerical experiments. It is shown that modifying the length scales allows one to mimic at the discrete level the different functional settings of the continuous problem and influence the stability and accuracy of the resulting methods. Then, we develop numerical approximations of the wave equation in mixed form supplemented with non-reflecting boundary conditions (NRBCs) of Sommerfeld-type on artificial boundaries for truncated domains. We consider three different variational forms for this problem, depending on the functional space for the solution, in particular, in what refers to the regularity required on artificial boundaries. Then, stabilized finite element methods that can mimic these three functional settings are described. Stability and convergence analyses of these stabilized formulations including the NRBC are presented. Additionally, numerical convergence test are evaluated for various polynomial interpolations, stabilization methods and variational forms. Finally, several benchmark problems are solved to determine the accuracy of these methods in 2D and 3D. Afterwards, we analyze time marching schemes for the wave equation in mixed form. The problem is discretized in space using stabilized finite elements. On the one hand, stability and convergence analyses of the fully discrete numerical schemes are presented. On the other hand, we use Fourier techniques (also known as von Neumann analysis) in order to analyze stability, dispersion and dissipation. Additionally, numerical convergence tests are presented for various time integration schemes, polynomial interpolations (for the spatial discretization), stabilization methods, and variational forms. Finally, a 1D example is solved to analyze the behavior of the different schemes considered. Later, we present various application examples and compare the numerical results of the different algorithms i.e. ASGS or OSS stabilization and BE, BDF2 or CN time marching schemes. Additionally, comparison with experiments is performed in some cases. Finally, conclusions are drawn including the research achievements and future work. / El presente trabajo es una compilación de la investigación producida en el campo de modelado de propagación de ondas. Contiene análisis de estabilidad, convergencia, dispersión y disipación de discretizaciones espaciales, temporales y espacio-temporales. La discretización espacial se hace usando elementos finitos estabilizados denotados por los acrónimos ASGS y OSS. La discretización temporal se hace usando métodos de diferencias finitas incluyendo backward Euler (BE), backward differentiation formula de 2do orden (BDF2) y Crank-Nicolson (CN). En primer lugar, proponemos dos métodos de elementos finitos estabilizados para diferentes marcos funcionales de la ecuación de ondas en forma mixta. Estos métodos de elementos finitos estabilizados son estables para cualquier par de espacios de interpolación de las incógnitas. Las formas variacionales que corresponden a los diferentes marcos funcionales son tratadas de manera unificada a través de la introducción de longitudes de escalado relacionadas a las incógnitas. Estabilidad y convergencia son analizadas junto con experimentos numéricos. Se muestra como modificando las longitudes de escalado se puede reproducir a nivel discreto los diferentes marcos funcionales del problema continuo y como influencian la estabilidad y precisión de los métodos resultantes. Luego, desarrollamos aproximaciones numéricas de la ecuación de ondas en forma mixta complementadas con condiciones de frontera de no-reflexión (NRBCs) de tipo Sommerfeld sobre fronteras artificiales para dominios truncados. Análisis de estabilidad y convergencia de estas formulaciones estabilizadas incluyendo la NRBC son presentados. Adicionalmente, pruebas de convergencia son llevadas a cabo para varias interpolaciones polinomiales, métodos de estabilización y formas variacionales. Finalmente, varios problemas de referencia son resueltos para determinar la precisión de estos métodos en 2D y 3D. Después, analizamos esquemas de discretización temporal para la ecuación de ondas en forma mixta. El problema es discretizado en el espacio utilizando elementos finitos estabilizados. Por un lado, análisis de convergencia y estabilidad de los esquemas numéricos totalmente discretos son presentados. Por otro lado, usamos técnicas de Fourier (también conocidas como análisis de von Neumann) con el fin de analizar estabilidad, dispersión y disipación. Adicionalmente, pruebas numéricas de convergencia son presentadas para varios esquemas de integración temporal, interpolaciones polinomiales (para la discretización espacial), métodos de estabilización y formas variacionales. Finalmente, un ejemplo 1D es resuelto para analizar el comportamiento de los diferentes esquemas numéricos considerados. Más tarde, presentamos varios ejemplos de aplicación y comparamos los resultados numéricos de los diferentes algoritmos. Por ejemplo estabilización ASGS/OSS y esquemas de integración temporal BD/BDF2/CN. Adicionalmente, se compara los resultados numéricos con resultados experimentales en algunos casos. Por último, las conclusiones son presentadas incluyendo los logros obtenidos en esta investigación y el trabajo futuro.

En aquesta tesi es presenten diferents treballs relacionats amb l'ús i desenvolupament de diferents tècniques quimiomètriques aplicades a dades d'espectrofotometria. En concret, s'avalúen les seves prestacions en la determinació de diferents paràmetres de qualitat en olis d'oliva de diferents orígens i categoríes fent servir dades espectrofotomètriques d'infrarroig mitjà i proper.S'estudia la determinació de l'índex d'acidesa en mostres d'oli d'oliva de diferents origens i categories, fent servir espectrofotometria FTIR-ATR, es comprova com una acurada selecció de les mostres, tenint en compte altres factors externs, permet obtenir equacions de calibració amb una adeqüada capacitat predictiva. El fraccionament de l'interval d'acideses lliures permet l'obtenció d'equacions amb millor capacitat predictiva. De tots el modes espectrals assajats, Standard Normal Variate (SNV) proporciona resultats comparables als obtinguts fent servir dades d'absorbància, però fent servir equacions más simples. A més, SNV es mostra com l'únic pretractament efectiu al quantificar mostres estressades tèrmicament.En segon terme, s'estudia la viabilitat de les xarxes neuronals artificials (ANN) i de la regressió logística (LR) com a eines classificadores de mostres d'oli d'oliva verge de Catalunya que pertanyen a les Denominacions d'Origen Protegides de Siurana i Les Garrigues. Partint de dades NIR s'assagen perceptrons multicapa amb diferents topologies. El perceptró seleccionat permet discriminar mostres de predicció amb un 100% d'encert. La regressió logística necessita d'una etapa prèvia de selecció de variables que s'aplica al conjunt de dades de dimensionalitat reduïda. Un cop seleccionades les variables, l'equació obtinguda té una capacitat predictiva simil·lar a la dels perceptrons.També s'estudia l'efecte de la correcció ortogonal del senyal (OSC) a un conjunt de dades NIR amb l'intenció de realitzar la determinació quantitativa de tres àcids grassos (Oleic, Linoleic i Linolènic) en olis d'oliva verges fent servir PLSR. Es compara la capacitat predictiva de les equacions calculades fent servir dades tractades amb OSC envers d'altres pretractaments més comuns com les derivades (primera i segona) i SNV. Per altra banda, es comprova quin és l'efecte de la seva aplicació en els espectres NIR i en la seva correlació amb la concentració. Els resultats obtinguts no proporcionen diferències apreciables en la capacitat predictiva, únicament una simplificació de les equacions de calibració. Finalment, es proposen estratègies de validació de l'algoritme OSC. Es comprova quin és l'efecte dels possibles paràmetres d'ajust i es proposen dues estratègies clàssiques de validació (test set i validació creuada) per a determinar els valors òptims d'aquests paràmetres. Ambdúes estratègies proporcionen pràcticament els mateixos resultats quantitatius quan s'apliquen a conjunts de dades NIR enregistrades de forma diferent (reflectància i transmitància). / In this thesis, several works related to the use and development of different chemometrical techniques applied to spectrophotometrical data are presented. In fact, their performance in the determination of different quality parameters in olive oil of different origins and categories, using spectrophotometrical data in the Mid- and Near IR, is evaluated.The free acidity index in olive oil samples of different origins is studied, using FTIR-ATR spectrophotometry. Also, is proved how an accurate selection of the samples, paying attention other external factors, allow to obtain calibration eqüations with improved predictive ability. From all the spectral modes checked, Standard Normal Variate (SNV) gives quantitative results similar to those obtained using absorbance data, but using simpler equations. Added to this, SNV appears as the unique effective pretreatment when thermally stressed samples are quantified.On second place, the properlyness of Artificial Neural Networks (ANN) and Logistic Regression as classification techniques of virgin olive oil samples from Catalonia, which belong to the protected denominations of origin of Siurana and Les Garigues, is studied. Starting up from NIR data, several multilayer perceptrons with different topologies are assayed. The selected percepreon allows to discriminate prediction samples with a 100% of hits. Logistic Regression needs a previous step of variable selection, which is applied to a dimensionality-reduced data set. Once the variables are selected, the predictive ability of the obtained equation has a predictive ability similar to the perceptrons.The effect of Orthogonal Signal Correction (OSC) on a NIR data set is also studied, in order to determine quantitatively three free fatty acids (Oleic, Linoleic and Linolenic) in virgin olive oils by using PLSR. The predictive ability of the equations obtained with OSC data is compared to those obtained using more common pretreatments, such derivatives (first and second) and SNV. By the other hand, the effect of its application on NIR spectra and on their correlation with the concentration is evaluated. The results so obtained, don't show appreciable differences in their predictive ability. Only a simplification of the calibration equations.At the end, validation strategies for the OSC algorithm are proposed. The effect of the possible adjust parameters is studied, and two classical validation methods (Test Set and Cross Validation) are suggested in order to obtain the optimal values for those parameters. Both strategies give nearly the same quantitative results, when they are applied to NIR data sets obtained in different ways (reflectance and transmittance).

El present treball estudia el desenvolupament d'un procés per a l'obtenció d'una vacuna recombinant per a la protecció de les aus de les explotacions agropecuàries de la malaltia de Gumboro o IBD (Infectal Bursal Disease). El treball planteja estudiar diferents sistemes alternatius, fonamentalment dissenyats al voltant de diferents sistemes biològics, per tal de poder-ne fer, al final del mateix, una comparació en termes de valoració econòmica i en termes de viabilitat tecnològica, donat que aquests dos tipus d'estudis són els elements essencials a l'hora d'establir un bioprocés.El primer sistema analitzat consisteix en l'obtenció del virus IBD a partir de la infecció de cèl·lules Vero. Es tracta d'un sistema de producció d'una vacuna convencional, i que normalment requereix d'una posterior atenuació dels virus obtinguts per a la seva preparació. Aquesta aproximació està relativament estandarditzada, ja que s'aplica per a la producció de diferents tipus de vacunes, i de cara a aquest treball esdevé el sistema de referència. En els capítols següents, s'analitzen tres alternatives al procés anterior per a la producció de vacunes recombinants,en que l'agent vacunal ja no consisteix en el propi virus, sinó en una proteïna de l'embolcall del mateix virus, VP2, que ha estat identificada com a responsable de provocar una resposta immunològica adequada en els animals. S'analitza doncs, la possibilitat d'obtenir VP2 recombinant, fet que permetria desenvolupar vacunes més segures tant en la manipulació del procés com del producte en sí, i en la seva aplicació. El Capítol 5 es dedica a l'expressió de VP2 mitjançant un baculovirus recombinant mitjançant la infecció de cultius de cèl·lules d'insecte (Sf9).En el Capítol 6, s'estudia l'expressió de VP2 en cèl·lules bacterianes (Escherichia coli) i en llevats (Pichia pastoris). Tot i els esforços que s'han dut a terme en aquests sistemes només han permès expressar VP2 en E.coli mitjançant una proteïna de fusió, però sense aconseguir obtenir clons estables. Així doncs, per tal de poder valorar el potencial que podria oferir aquestes opcions, i fins i tot ajudar a valorar la necessitat de treballar-hi en més profunditat, el treball analitza i desenvolupa el sistema d'expressió basat en E.coli i P.pastoris emprant una altra proteïna recombinant com a model, ?-galactosidasa. Els sistemes de cultiu per a l'obtenció de ?-galactosidasa s'analitzen en els Capítol 7 (P.pastoris) i el Capítol 8 (E.coli). Encara que no s'hagi pogut expressar la proteïna inicialment desitjada, les dades obtingudes en aquests capítols permeten obtenir informació rellevant sobre aquests tipus de cultius, permetent realitzar l'estudi d'alternatives de bioprocés plantejat com a objectiu principal del treball.Finalment, el Capítol 9 planteja una síntesi de tot el treball, comparant les quatre alternatives de producció. La comparació és duu a terme mitjançant el plantejament d'un bioprocés a escala industrial per cada cas, dimensionant-lo en funció d'un escenari de producció comú i emprant les dades experimentals obtingudes en els respectius capítols pels diferents sistemes, i per acabar, la seva conseqüent valoració en termes econòmics. La vàlua d'aquesta anàlisi és permetre identificar la potencialitat de cadascun dels quatre bioprocessos, aportant elements molt interessants de cara a possibles preses de decisió sobre la seva possibilitat d'implementació. / In the present work, the development of a production process for a recombinant vaccine against IBD (Infectal Bursal Disease), a disease that affects industrial hens and chickens, has been studied. Based on different biological systems we investigated alternative systems in order to compare them in terms of economical valuation and technical viability, two important criteria that have to be considered when establishing a bioprocess in industrial scale. The first approach undertaken was the propagation of the IBD virus by infection of Vero cells, a conventional method for vaccine production that usually requires a subsequent attenuation of the virus obtained. Since this kind of system is a relatively standardised one and already applied to the production of many different types of viruses in industrial scale, it was chosen as a reference system. The following chapters deal with the analysis of three alternative processes of recombinant vaccine production compared to the reference system. In these alternative systems the viral agent is not the virus itself, but one of its capsid proteins, VP2, that has been identified to evoke an adequate immunological response in animals. For this reason obtaining a recombinant VP2 protein would permit the development of vaccines with enhanced safety regarding process manipulation, the protein itself and its application. Chapter 5 describes the production of VP2 in the baculovirus and insect cell (Sf9) expression system.In Chapter 6, the expression of VP2 in both bacteria (E. coli) and yeast (P. pastoris) was studied. In spite of efforts to produce VP2 in both systems, it was only shown to be produced in E.coli with the help of a fusion protein. However, this was without obtaining stable clones. In order to analyse the production potential of using these expression systems, a new strategy was developed utilising ?-galactosidase as a model protein instead. The cultivation systems for the expression of ?-galactosidase are described in Chapter 7 (P. pastoris) and Chapter 8 (E.coli). Although expression of the primary desired protein was not possible, , the data obtained gave relevant information regarding this kind of production bioprocesses and may facilitate in establishing a comparative analysis of these alternative expression systems.Finally, Chapter 9 gives an overview of the study by comparing the four production strategies previously described. The comparative study was based on a large scale industrial bioprocess design. To define the industrial facility dimension, 10% of the annual demand of this vaccine in Europe was assumed in the implemention of our experimental data. The economical analysis of the feasibility ought to permit to describe the hotspots and the advantages of each alternative production system, and to overcome bottlenecks in further studies.

La necesidad del análisis de supervivencia aparece cuando necesitamos estudiar las propiedades estadísticas de una variable que describe el tiempo hasta que ocurre un evento único. En algunas ocasiones, podemos observar que el evento de interés ocurre repetidamente en un mismo individuo, como puede ser el caso de un paciente diagnosticado de cáncer que recae a lo largo del tiempo o cuando una persona es reingresada repetidas veces en un hospital. En este caso hablamos de análisis de supervivencia con eventos recurrentes. La naturaleza recurrente de los eventos hace necesario el uso de otras técnicas distintas a aquellas que utilizamos cuando analizamos tiempos de supervivencia para un evento único. En esta tesis, tratamos este tipo de análisis principalmente motivados por dos estudios en investigación en cáncer que fueron creados especialmente para este trabajo. Uno de ellos hace referencia a un estudio sobre readmisiones hospitalarias en pacientes diagnosticados con cáncer colorectal, mientras que el otro hace referencia a pacientes diagnosticados con linfomas no Hodgkinianos. Este último estudio es especialmente relevante ya que incluimos información sobre el efecto del tratamiento después de las recaídas y algunos autores han mostrado la necesidad de desarrollar un modelo específico para pacientes que presentan este tipo de enfermedades. Nuestra contribución al análisis univariante es proponer un método para construir intervalos de confianza para la mediana de supervivencia en el caso de eventos recurrentes. Para ello, hemos utilizado dos aproximaciones. Una de ellas se basa en las varianzas asintóticas derivadas de dos estimadores existentes de la función de supervivencia, mientras que el otro utiliza técnicas de remuestreo. Esta última aproximación es útil ya que uno de los estimadores utilizados todavía no tiene una forma cerrada para su varianza. La nueva contribución de este trabajo es el estudio de cómo hacer remuestreo en la presencia de datos con eventos recurrentes que aparecen de un esquema conocido como --sum-quota accrual" y la informatividad del mecanismo de censura por la derecha que presentan este tipo de datos. Demostramos la convergencia d bil y los intervalos de confianza asintóticos se construyen utilizando dicho resultado. Por otro lado, el análisis multivariante trata el problema de cómo incorporar más de una covariable en el análisis. En problemas con eventos recurrentes, también necesitamos tener en cuenta que además de las covariables, la hetereogeneidad, el número de ocurrencias, o especialmente, el efecto de las intervenciones después de las reocurrencias puede modificar la probabilidad de observar un nuevo evento en un paciente. Este último punto es muy importante ya que todavía no se ha tenido en cuenta en estudios biomédicos. Para tratar este problema, hemos basado nuestro trabajo en un nuevo modelo para eventos recurrentes propuesto por Peña y Hollander, 2004. Nuestra contribución a este punto es la adaptación de las recaídas en cáncer utilizando este modelo en el que el efecto de las intervenciones se representa mediante un proceso llamado --edad efectiva' que actúa sobre la función de riesgo basal. Hemos llamado a este modelo modelo dinámico de cáncer (--dynamic cancer model'). También tratamos el problema de la estimación de parámetros de la clase general de modelos para eventos recurrentes propuesta por Peña y Hollander donde el modelo dinámico de cáncer se puede ver como un caso especial de este modelo general. Hemos desarrollado dos aproximaciones. La primera se basa en inferencia semiparamétrica, donde la función de riesgo basal se especifica de forma no paramétrica y usamos el algoritmo EM. La segunda es una aproximación basada en verosimilitud penalizada donde adoptamos dos estrategias diferentes. Una de ellas se basa en penalizar la verosimilitud parcial donde la penalización recae en los coeficientes de regresión. La segunda penaliza la verosimilitud completa y da una estimación no paramétrica de la función de riesgo basal utilizando un estimador continuo. La solución se aproxima utilizando splines. La principal ventaja de este método es que podemos obtener fácilmente una estimación suave de la función de riesgo así como una estimación de la varianza de la varianza de la fragilidad, mientras que con las otras aproximaciones esto no es posible. Además este último método presenta un coste computacional bastante más bajo que los otros. Los resultados obtenidos con datos reales, indican que la flexibilidad de este modelo es una garantía para analizar datos de pacientes que recaen a lo largo del tiempo y que son intervenidos después de las recaídas tumorales.El aspecto computacional es otra de las contribuciones importantes de esta tesis al campo de los eventos recurrentes. Hemos desarrollado tres paquete de R llamados survrec, gcmrec y frailtypack que están accesibles en CRAN, http://www.r-project.org/. Estos paquetes permiten al usuario calcular la mediana de supervivencia y sus intervalos de confianza, estimar los par metros del modelo de Peña y Hollander (en particular el modelo dinámico de cáncer) utilizando el algoritmo EM y la verosimilitud penalizada, respectivamente. / Survival analysis arises when we are interested in studying statistical properties of a variable which describes the time to a single event. In some situations, we may observe that the event of interest occurs repeatedly in the same individual, such as when a patient diagnosed with cancer tends to relapse over time or when a person is repeatedly readmitted in a hospital. In this case we speak about survival analysis with recurrent events. Recurrent nature of events makes necessary to use other techniques from those used when we analyze survival times from one single event. In this dissertation we deal with this type of analysis mainly motivatedby two studies on cancer research that were created specially for this research. One of them belongs to a study on hospital readmissions in patients diagnosed with colorectal cancer, while the other one deals with patients diagnosed with non-Hodgkin's lymphoma. This last study is mainly relevant since we include information about the effect of treatment after relapses and some authors have stated the needed of developing a specific model for relapsing patients in cancer settings.Our first contribution to univariate analysis is to propose a method to construct confidence intervals for the median survival time in the case of recurrent event settings. Two different approaches are developed. One of them is based on asymptotic variances derived from two existing estimators of survival function, while the other one uses bootstrap techniques. This last approach is useful since one of the estimators used, does not have any closed form for its variance yet. The new contribution to this work is the examination of the question of how to do bootstrapping in the presence of recurrent event data arising from a sum-quota accrual scheme and informativeness of right censoring mechanism. Weak convergence is proved and asymptotic confidence intervals are built to according this result. On the other hand, multivariate analysis addresses the problem of how incorporate more than one covariate in the analysis. In recurrent event settings, we also need to take into account that apart from covariates, the heterogeneity, the number of occurrences or specially, the effect of interventions after re occurrences may modify the probability of observing a new event in a patient. This last point is a very important one since it has not been taken into consideration in biomedical studies yet. To address this problem, we base our work on a new model for recurrent events proposed by Peña and Hollander. Our contribution to this topic is to accommodate the situation of cancer relapses to this model model in which the effect of interventions is represented by an effective age process acting on the baseline hazard function. We call this model dynamic cancer model.We also address the problem of estimating parameters of the general class of models for recurrent events proposed by Peña and Hollander, 2004, where the dynamic cancer model may be seen as a special case of this general model. Two general approaches are developed. First approach is based on semiparametric inference, where a baseline hazard function is nonparametrically specified and uses the EM algorithm. The second one is a penalized likelihood approach where two different strategies are adopted. One of them is based on penalizing the partial likelihood where the penalization bears on a regression coefficient. The second penalized approach penalized full likelihood, and it gives a non parametric estimation of the baseline hazard function using a continuous estimator. The solution is then approximated using splines. The main advantage of this method is that we caneasily obtain smooth estimates of the hazard function and an estimation of the variance of frailty variance, while in the other approaches this is not possible. In addition, this last approach has a quite less computational cost than the other ones. The results obtained using dynamic cancer model in real data sets, indicate that the flexibility of this method provides a safeguard for analyzing data where patients relapse over time and interventions are performed after tumoral reoccurrences.Computational issue is another important contribution of this work to recurrent event settings. We have developed three R packages called survrec, gcmrec, and frailtypack that are available at CRAN, http://www.r-project.org/. These packages allow users to compute median survival time and their confidence intervals, to estimate the parameters involved in the Peña and Hollander's model (in particular in the dynamic cancer model) using EM algorithm, and to estimate this parameters using penalized approach, respectively.

The starting point of this dissertation is the realization of two facts. On one side, the need of methodologies to develop the research around social aspects of Sustainable Development (SD). Social aspects have been usually underestimated in favour of technical and environmental ones, though being equally (or even more) decisive (Folch, 2005). The second fact is the emergence of a research field focused on the interplay among structure and dynamics, observed in many complex systems (called by some authors “Science of Networks” (Barabási, 2002)). Within this new field, works dealing with social systems have stood out because of their quantity and relevance. Taking into account this scenario, the objective of this dissertation is to highlight the potentialities of applying tools, concepts and methodologies normally found in the “Science of the Networks” to the analysis of certain social aspects of SD (paying special attention to those ones related to social organization). In order to reach this goal, a succession of steps have been followed: Highlighting the role of social aspects in general and the social organization in particular in SD; Pointing out how the concepts and the methodological tools borrowed from “The Science of Networks” can contribute to the analysis of this aspects; and presenting particular examples of application. Development Among all the available approaches to the SD concept, we have centred on the one that describes the Society and Nature as two interdependent adaptive systems (Antequera et al., 2005), and the different development strategies as interaction mechanisms and flows between them (Jiménez, 2000). Note that, from this viewpoint, it makes sense to analyze how the social organization (seen as an expression of social system’s internal complexity) can condition these interactions between Society and Nature. Regarding the application of the “Science of Networks” to the study of social aspects of SD, we notice two application perspectives: Concepts and tools. From the conceptual viewpoint, certain ideas proposed in the ‘social’ literature about SD (such as the Development at a Human Scale by Max-Neef (1998), or the importance of organization’s size for development (Schumacher, 1973)), can be developed by applying approaches borrowed from the “Science of Networks” (for example, studying the interplay between structure and dynamics at different topological scales). On the other side, certain modelling techniques applied to complex networks can enrich the applications for decision-support and scenarios forecast, which are usually applied in SD research. This enhancement can be especially useful when dealing with highly heterogeneous populations (since the usual homogeneous approaches, based on the mean field, are not adequate in these cases). Finally, the last part of the dissertation presents three concrete examples of application. These works are interesting within the scope of the thesis in a twofold way. First, they are focused on the study of three social processes related to SD: Human cooperation, the resilience of local and regional economic systems, and social cohesion. Second, they provide examples of application of tools from the “Science of networks”, from the reproduction by means of quantitative models of qualitative scenarios presented in previous works, to the development of completely new models combining Game Theory and empirical social networks. Conclusions and extensions Summarizing, this thesis highlights social and organizational aspects of SD, and presents some possibilities of application to study this issue of concepts and methodologies borrowed from the “Science of Networks”. This work could be further developed by increasing the number of application fields (including, for instance, the influence of the social structure over processes of diffusion of ideas and values related with the SD). Another line of development would be the integration of a higher number of tools coming from the “Science of Networks” taking into account its current state of high productivity and continuous presentation of new methodological possibilities. / Aquesta tesi esta motivada per la constatació de dos fets. D’una banda, la necessitat de metodologies per aprofundir en la recerca dels aspectes socials del DS (tradicionalment menystinguts en benefici d’altres de caire tècnic i ambiental, tot i ser tant o més importants (Folch, 2005)). De l’altra, l’emergència d'un camp de recerca centrat en la interacció entre estructura i dinàmica en diferents tipus de sistemes complexes (la 'Ciència de xarxes' (Barabási, 2002)), en el que destaquen els treballs aplicats a sistemes socials. Partint d’aquest escenari, la tesi pretén posar de manifest les possibilitats d'aplicar les eines, conceptes i metodologies pròpies de la 'Ciència de xarxes' a l'estudi de diferents aspectes socials del DS (especialment aquells relacionats amb l’organització social). Els passos seguits per a fer-ho són: Destacar el paper dels aspectes socials en general i de l’organització social en particular en el DS; Argumentar la utilitat d'aplicar els conceptes i eines metodològiques pròpies de la 'Ciència de xarxes' a l’estudis d’aquests aspectes; i presentar exemples concrets d’aquesta aplicació. Desenvolupament De les diferents aproximacions al concepte de DS existents, ens hem fixat en aquella que veu la Societat i la Natura com a dos sistemes adaptatius interdependents (Antequera et al., 2005), i les diferents formes de desenvolupament com a conjunts de mecanismes d’interacció i fluxos entre ells (Jiménez, 2000). Des d’aquesta perspectiva, és raonable valorar de quina manera l’organització social (vista com una expressió de la complexitat intrínseca del sistema social) pot condicionar aquestes interaccions Societat-Natura. Respecte a l’aplicació dels conceptes i eines metodològiques de la 'Ciència de xarxes' a l’estudis dels aspectes socials del DS. Des del punt de vista conceptual, es poden fer servir plantejaments propis de la 'Ciència de xarxes' (estudiar les interaccions entre estructura i dinàmica a diferents escales topològiques, per exemple) per aprofundir en idees de la literatura de caire 'social' sobre DS (com el Desenvolupament a Escala Humana de Max-Neef (1998), o la importància del tamany de les organitzacions (Schumacher, 1973)). D'altra banda, les eines que es fan servir habitualment a la ‘Ciencia de Xarxes’ poden complementar les aplicacions de suport a la presa de decisions o plantejament d’escenaris, especialment en casos en els que la heterogeneïtat dels individus pugui ser significativa (poblacions reduïdes, per exemple). Finalment, la darrera part de la tesi inclou tres exemples concrets d'aplicació. Aquests treballs tenen un doble interès des del punt de vista d'aquesta tesi. D'una banda es centren en l'estudi de processos socials relacionats amb el DS: La cooperació, la resiliència dels sistemes econòmics locals i regionals a canvis en les condicions del seu entorn socio-econòmic, i la cohesió social. De l'altra, il•lustren diferents maneres d'aplicar les eines de la ‘Ciencia de Xarxes’, que van des de la reproducció mitjançant models quantitatius d'escenaris plantejats qualitativament en treballs anteriors, a la construcció de models nous fent servir recursos de Teoria de jocs i xarxes socials reals (construïdes rastrejant l'activitat relacional entre individus). Conclusions i extensions En resum, en aquesta tesi es destaquen els aspectes socials en general i organitzatius en particular del DS, i es presenten algunes de les possibilitats d'aplicar els conceptes i metodologies de la ‘Ciencia de Xarxes’ a l'estudi d'aquesta qüestió. El treball presentat es podria desenvolupar ampliant el ventall de camps d'aplicació abordats (incloent, per exemple, la influència de l'estructura social en els processos de difusió d'idees i valors, i la seva relació amb el necessari canvi de paradigma cap al DS). També es podrien incorporar noves eines de la 'Ciència de Xarxes' a la recerca en DS, ja que aquest camp està en un moment de gran productivitat i continua presentació de noves possibilitats metodològiques.

Graphene deposited on a substrate often exhibits out-of-plane deformations with different features and origins. Networks of localized wrinkles have been observed in graphene synthesized through CVD, as a result of compressive stresses transmitted by the substrate. Graphene blisters have been reported with various sizes and shapes, and have been shown to be caused by gas trapped between graphene and substrate. Such wrinkles or bubbles locally modify the electronic properties and are often seen as defects. It has been also suggested that the strong coupling between localized deformation and electronic structure can be potentially harnessed in technology by strain engineering, although it has not been possible to precisely control the geometry of out-of-plane deformations, partly due to an insufficent theoretical understanding of the underlying mechanism, particularly under biaxial strains. The specific contributions of the thesis are outlined next. Firstly, we study the emergence of spontaneous wrinkling in supported and laterally strained graphene with high-fidelity simulations based on an atomistically informed continuum model. With a simpler theoretical model, we characterize the onset of buckling and the nonlinear behavior after the instability in terms of the adhesion and frictional material parameters of the graphene-substrate interface. We find that a distributed rippling linear instability transits to localized wrinkles due to the nonlinearity in the van der Waals graphene-substrate interactions. We identify friction as a selection mechanism for the separation between wrinkles, because the formation of far apart wrinkles is penalized by the work of friction. Secondly, we examine the mechanics of wrinkling in supported graphene upon biaxial strains. With realistic simulations and an energetic analysis, we understand how strain anisotropy, adhesion and friction govern spontaneous wrinkling. We then propose a strategy to control the location of wrinkles through patterns of weaker adhesion. These mechanically self-assembled networks are stable under the pressure produced by an enclosed fluid and form continuous channels, opening the door to nano-fluidic applications. Finally, we examine the coexistence of wrinkles and blisters in supported graphene. By changing the applied strain and gas mass trapped beneath the graphene sample, we build a morphological diagram determining the size and shape of graphene bubbles, and their coexistence with wrinkles. As a whole, the research described above depicts a systematic and broad understanding of out-of-plane deformations in monolayer graphene on a substrate, and could be a theoretical foundation towards strain engineering in supported graphene. / La deposición de grafeno sobre un substrato a menudo exhibe deformaciones fuera del plano con diversas características y orígenes. Al sintetizar grafeno se han observado mediante CVD redes de arrugas localizadas, como resultado de tensiones de compresión transmitidas por el sustrato. Mientras tanto ha sido posible identificar el gas atrapado entre el grafeno y el sustrato como el responsable del origen de ampollas de tamaños y formas diversos. Tanto las arrugas como las burbujas modifican localmente las propiedades electrónicas, lo que a menudo se considera como defectos. También se ha sugerido que el fuerte acoplamiento entre la deformación localizada y la estructura electrónica podría ser tecnológicamente aprovechada mediante la ingeniería de deformación. Desafortunadamente hasta el presente no ha sido posible controlar con precisión la geometría de las deformaciones fuera del plano, en parte debido a una insuficiente comprensión teórica del mecanismo subyacente, especialmente bajo deformaciones biaxiales. Las contribuciones específicas de la presente tesis se describen a continuación. En primer lugar, estudiamos la aparición espontánea de arrugas en muestras de grafeno simplemente apoyadas y lateralmente tensionadas mediante simulaciones de alta fidelidad, con base en un modelo continuo atomísticamente informado. A través de un modelo teórico simple caracterizamos la aparición de pandeo y el comportamiento no lineal, después de la inestabilidad, en términos de los parámetros de adhesión y de fricción de la interfaz grafeno-sustrato. Encontramos que una ondulación distribuida de una inestabilidad lineal transita hacia arrugas localizadas debido a la no linealidad en las interacciones de van der Waals entre el grafeno y el substrato. Identificamos la fricción como un mecanismo de selección para la separación entre las arrugas, debido a que la formación de arrugas distantes es penalizada por el trabajo de fricción. En segundo lugar, analizamos la mecánica de arrugas en grafeno apoyado bajo deformaciones biaxiales. Mediante simulaciones realistas y un análisis energético, entendemos cómo la deformación anisotropíca, la adherencia y la fricción gobiernan la rugosidad espontánea. Consecuentemente, proponemos una estrategia para controlar la ubicación de las arrugas a través de patrones de débil adherencia. Estas redes mecánicamente auto-ensambladas son estables bajo la presión producida por un fluido encerrado y forman canales continuos, posibilitando el desarrollo de aplicaciones de nano fluidos. Finalmente, analizamos la coexistencia de arrugas y de ampollas en muestras de grafeno apoyado. Mediante el control de la deformación aplicada así como de la masa de gas atrapada debajo de la muestra de grafeno, construimos un diagrama morfológico para determinar el tamaño y la forma de burbujas de grafeno, y su coexistencia con las arrugas. En su conjunto, la investigación descrita anteriormente representa una comprensión sistemática y amplia de las deformaciones fuera del plano en muestras de grafeno monocapa apoyadas sobre un sustrato, y podría servir como fundamento teórico en la incipiente área de ingeniería de deformación en grafeno.

During the last decade, genomics have been widely used to the characterization of the molecular basis of common diseases. Genome-wide association studies (GWAS) have been highly successful in characterizing the genetic variation that influences human traits including the susceptibility to common diseases. In metabolomics, recent improvements of analytical technologies have enabled the analysis of complete metabolomic profiles. Using this approach, high-throughput metabolomics studies have already demonstrated a high potential for the discovery of disease biomarkers. The use of powerful high-throughput measurement technologies has resulted in the generation of large datasets of biological variation. In order to extract relevant biological information from this data, highly specialized bioinformatics methods are required. This thesis is focused on the development of new methodological tools to improve the processing of genomics and metabolomics high-throughput data. These new tools have been used in the analysis framework of the Immune-Mediated Inflammatory Diseases (IMIDs) Consortium. The IMID Consortium is a large Spanish network of biomedical researchers on autoimmune diseases, which holds one of the largest collections of biological samples from this group of diseases, as well as healthy controls. The first analysis tool that has been developed is a computationally efficient algorithm for simultaneous genotyping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variants (CNVs) using microarray data. This bioinformatics tool, called GStream, integrates the genotyping of both types of genomic variants into a single processing pipeline. We demonstrate that the developed algorithms provide a significant increase in genotyping accuracy and call rate when compared to previous algorithms. Using GStream, the researchers performing large-scale GWASs will not only benefit from the combined and fast genotyping of SNPs and CNVs but, more importantly, they will also improve the accuracy and therefore the statistical power of their studies. The second tool that was developed during this thesis was FOCUS, a bioinformatics framework that provides a complete data analysis workflow for high-throughput metabolomics studies based on one-dimensional nuclear magnetic resonance (NMR). FOCUS workflow includes quality control, peak alignment, peak picking and metabolite identification. The algorithms included in FOCUS were designed to overcome several technical challenges that can dramatically affect the quality of the results. FOCUS allows users to easily obtain high-quality NMR feature matrices, which are ready for chemometric analysis, as well as metabolite identification scores for each peak that greatly simplify the biological interpretation of the results. When tested against previous NMR data processing methodologies, FOCUS clearly showed a superior performance, even in datasets with high levels of spectral unalignment. he final research work included in this thesis is a GWAS in Crohn's disease (CD) clinical phenotypes. CD is the most prevalent chronic inflammatory disease of the bowel, and is characterized by segmental and transmural inflammation of the gastrointestinaltract. CD is a highly heterogeneous disease, with patients showing different degrees of severity. The identification of the genetic basis associated with disease severity is therefore a major objective in CD translational research. The present PhD thesis includes the first GWAS of clinically relevant phenotypes in CD. A total of 17 phenotypes associated with different clinical complications were analyzed. In this study, we identified new genetic regions significantly associated to complicated disease course, disease location, mild disease course, and erythema nodosum. These findings are of high relevance since they show the existence of a genetic component for disease heterogeneity that is independent of the genetic variation associated with susceptibility to CD. / Durant la darrera dècada, la genòmica ha jugat un paper clau en la caracterització de la base molecular de les malalties complexes. Els estudis d'associació de genoma complet (GWAS) han permès caracteritzar les regions genètiques que influencien fenotips humans tals com la susceptibilitat a desenvolupar malalties complexes. En metabolòmica, millores en les tecnologies analítiques han impulsat l'obtenció de perfils metabolòmics en grans cohorts de mostres. Els estudis resultants han demostrat també un gran potencial per a identificar biomarcadors d'utilitat en malalties humanes. L'aplicació de les tecnologies high-throughput permet generar grans conjunts de dades de variació biològica i l'extracció de la informació rellevant requereix l'aplicació de potents eines bioinformàtiques. Aquesta tesi es centra en el desenvolupament de nous mètodes per a millorar i agilitzar el processat de dades genòmiques i metabolòmiques high-throughput, així com la seva posterior implementació en forma d'aplicacions bioinformàtiques. Aquestes aplicacions s'han incorporat al flux d'anàlisi del consorci IMID (malalties inflamatòries mediades per immunitat). Aquest consorci és una xarxa espanyola d'investigadors biomèdics amb l'interès comú de l'estudi de malalties autoimmunes i disposa d'una de les col·leccions de mostres més extenses de pacients d'aquestes malalties. La primera eina bioinformàtica implementada consisteix en un conjunt d'algoritmes que integren el genotipat de polimorfismes de nucleòtid simple i variacions de nombre de còpies sobre dades de microarrays de genotipat. Aquesta eina, anomenada GStream, incorpora de forma eficient tot el flux d'anàlisi necessari per al genotipat en GWAS. S'ha demostrat que els algoritmes desenvolupats milloren significativament la precisió del genotipat i augmenten el nombre de variants genètiques identificades respecte a les metodologies anteriors. La utilització d'aquesta eina permet doncs ampliar el nombre de variants genètiques analitzades, incrementant de forma significativa el poder estadístic dels estudis genètics GWAS. La segona eina desenvolupada ha estat FOCUS. Es tracta d'una eina bioinformàtica integrada que inclou totes les etapes de processat d'espectres de ressonància magnètica nuclear per a estudis de metabolòmica. El flux d'anàlisi inclou el control de qualitat, l'alineament/quantificació de pics espectrals i la identificació dels metabolits associats als pics quantificats. Tots els algoritmes han estat dissenyats per a corregir els biaixos que limiten considerablement la qualitat dels resultats i que són un dels reptes tècnics de la metabolòmica actual. FOCUS obté una matriu numèrica d'alta qualitat llesta per a l'anàlisi quimiomètric, i genera uns scores d'identificació que simplifiquen la interpretació biològica dels resultats. FOCUS ha assolit un rendiment significativament superior al de metodologies prèvies. Aquesta tesi conclou amb el primer GWAS de fenotips clínics de malaltia de Crohn. Aquesta malaltia IMID és la malaltia inflamatòria intestinal de major prevalença i és molt heterogènia, amb pacients que presenten graus molt diferents de gravetat. La identificació de variants genètiques associades als fenotips d'aquesta malaltia és, per tant, un dels objectius més rellevants per a la investigació translacional. Un total de 17 fenotips han estat analitzats utilitzant cohorts de descobriment i validació per tal d'identificar i replicar loci de risc associats a cadascun d'ells. Els resultats de l'estudi han permès identificar, per primer cop, regions genètiques associades a l'evolució de la malaltia i a la seva localització. Aquests resultats són de gran rellevància ja que no tan sols han permès identificar noves vies biològiques associades a fenotips clínics, sinó que també demostren, per primer cop, la existència d'un component genètic de la heterogeneïtat a la malaltia de Crohn i que és independent de la variació genètica associada al risc de patir la malaltia.

Antecedentes: La evaluación de marcadores inmunohistoquímicos se realiza con fines diagnósticos, terapéuticos e investigadores de forma manual. La utilización del análisis informatizado de imágenes digitales para evaluar estos marcadores aún no es suficientemente eficaz. Objetivos: Diseñar un nuevo procedimiento informatizado para cuantificar marcadores inmunohistoquímicos nucleares y evaluar los efectos de la compresión de imágenes. Métodos: El procedimiento desarrollado consta de diferentes etapas, donde se evalúan diferentes marcadores immunohistoquímicos utilizados en cáncer de mama y en linfoma. Resultados: El análisis estadístico demostró una gran validez del método automatizado. La redondez fue el único parámetro morfológico afectado por la compresión. Unos factores correctores fueron desarrollados para corregir esta afectación y la variabilidad en la cuantificación producida por esta afectación. Conclusiones: Este nuevo procedimiento automatizado es un método objetivo, más rápido y reproducible que tiene un excelente nivel de precisión, incluso con imágenes digitales de elevada complejidad y también en imágenes comprimidas. Background: The evaluation of immunohistochemical markers is carried out manually for diagnostic, therapeutic and research purposes. The use of a computerized digital image analysis to evaluate these markers is not sufficiently effective yet.Objectives: To design a new computerized procedure to quantify nuclear immunohistochemical markers and evaluate the effects of image compression.Methods: The procedure developed consists of several stages which evaluate different immunohistochemical markers used in breast cancer and lymphoma.Results: Statistical analysis demonstrated a high validity of the automated method. The roundness was the only morphological parameter affected by compression. Some correction factors were developed to correct this disorder and the variability in the measurement caused by this disorder.Conclusions: This new automated process is objective, faster and it has also an excellent level of accuracy, even with highly complex digital images and compressed images.

El objetivo principal de este trabajo es presentar la evolución del principio del máximo y algunas aplicaciones de él a problemas geométricos. En este sentido, estudiamos el comportamiento de la curvatura escalar S de hipersuperficies de curvatura media constante inmersas en espacios forma, bajo hipótesis de no-compacidad como: la completitud y la completitud estocástica, obteniendo una estimación óptima para el ínfimo de S. Además, estudiamos estas hipersuperficies con las condiciones de dos curvaturas principales y que verifiquen el principio del máximo de Omori-Yau, derivando una estimación óptima para el supremo de S. Por último, damos un principio débil del máximo del operador diferencial L, introducido por Cheng y Yau [19] para el estudio de hipersuperficies completas de curvatura escalar constante, y presentamos una aplicación donde se estima el ínfimo de la curvatura media de estas hipersuperficies. Los resultados de este trabajo están recogidos en los artículos [5], [6] y [7]. / The goal of this work is to show the evolution of the maximum principle and several applications of this to geometric problems. In this sense, we study the behavior of the scalar curvature S of hypersurfaces immersed with constant mean curvature into a Riemannian space form, under non-compactness’s hypotheses as: the completeness and the stochastic completeness, obtaining a sharp estimate for the infimum of S. Moreover, we study these hypersurfaces with the conditions of two principal curvatures and satisfying the Omori-Yau maximum principle, deriving a sharp estimate for the supremum of S. Finally, we establish a weak maximum principle of differential operator L, introduced by Cheng and Yau [19] for study of complete hypersurfaces with constant scalar curvature , and give an application where we estimate the infimum of the mean curvature of these hypersurfaces . The results of this work are collected in the papers [5], [6] and [7].