Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2015-01-22T12:45:03Z No. of bitstreams: 1 2014_WillianMeloJunior.pdf: 2264980 bytes, checksum: 47db4fa2b95a2735926d361be45a79e0 (MD5) / Approved for entry into archive by Ruthléa Nascimento(ruthleanascimento@bce.unb.br) on 2015-02-10T17:04:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_WillianMeloJunior.pdf: 2264980 bytes, checksum: 47db4fa2b95a2735926d361be45a79e0 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-10T17:04:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_WillianMeloJunior.pdf: 2264980 bytes, checksum: 47db4fa2b95a2735926d361be45a79e0 (MD5) / A bebida psicoativa conhecida como ayahuasca (Banisteriopsis caapi e Psychotria viridis) é um sacramento incorporado a religiões não indígenas oriundas da região amazônica. Essa cocção sagrada tem propriedades de cura alardeadas em rituais xamânicos e um corpo de evidências crescente indica que o uso é seguro no contexto ritualístico. A perspectiva de uso da ayahuasca extrapolando o uso religioso seja em um contexto terapêutico ou recreacional ainda carece de dados pré-clínicos que atestem sua segurança. Esse estudo avaliou os perfis genotóxico, mutagênico, citotóxico e neurocomportamental da ingestão aguda de ayahuasca em ratos Wistar. Os bioensaios realizados foram análise de fragmentação de DNA por citometria de fluxo (CF), Ensaio Cometa (EC), teste do Micronúcleo (MN), análise das séries hematológicas (eritrograma, leucograma e plaquetograma) e avaliação sérica das funções renais, hepática e pancreática. Para avaliação neurocomportamental utilizaram-se os testes de campo aberto, labirinto em cruz elevado e natação forçada, que além de avaliar a locomoção e mobilidade são também modelos preditivos de ação ansiolítica e antidepressiva. Cinqüenta ratos Wistar, de ambos os sexos, foram aleatoriamente distribuídos em cinco grupos experimentais: grupo controle negativo (GC-) que recebeu água filtrada, grupo controle positivo que recebeu doxorrubicina (DOX) e grupos tratados (GT) com diferentes doses de ayahuasca (1X, 5X e 15X a dose ritualística). A observação comportamental mostrou redução da atividade locomotora geral nos testes de campo aberto e labirinto em cruz elevado. No teste de natação forçada, animais tratados do grupo 15X mostraram significativa redução do tempo de flutuação, animais tratados com as doses 1X, 5X e 15X mostraram comportamento ativo do tipo escalada aumentado, sugerindo uma possível ação antidepressiva da infusão. Ayahuasca mostrou baixo potencial genotóxico em doses 1X e 5X, ocorrendo aumento na incidência de eritrócitos micronucleados apenas na dose mais elevada (15X). Além disso, a bebida não mostrou ação citotóxica nas condições testadas e as funções hepática, renal e pancreática se mantiveram sem alterações significativas em todas as doses testadas. Esses resultados indicam que ratos tratados com ayahuasca nas doses até 5X a dose ritualística não apresentaram alterações genotóxicas ou citotóxicas, e o potencial antidepressivo observado é um efeito que deve ser investigado mais detalhadamente. __________________________________________________________________________ ABSTRACT / The psychoactive brew known as ayahuasca (Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis) is a sacramental beverage incorporated by non-indigenous religions originated from the Amazon region. This sacred cooking has touted healing properties in shamanic rituals and an increasing body of evidence indicates that its use is safe in ritualistic context. The prospect of use of ayahuasca in a therapeutic context or in a recreational context still lacks of preclinical data about its safety. This study evaluated the genotoxic, mutagenic, cytotoxic and neurobehavioral profiles of ayahuasca. Bioassays were: analysis of DNA fragmentation by flow cytometry (FC), comet assay (CA), the micronucleus test (MN), hematological analysis (erythrogram, leukogram and thrombogram) and serum evaluation of renal, hepatic and pancreatic functions. For neurobehavioral assessment were used the open field test, elevated plus maze test and forced swimming test. These tests evaluate locomotion and mobility as well as are also predictive of anxiolytic and antidepressant action. 50Wistar rats of both sexes were randomly distributed into five experimental groups: negative control group (GC-) that received filtered water, Positive Control Group who received doxorubicin (DOX) and treated groups (GT) with different doses of ayahuasca (1X, 5X and 15X). Behavioral evaluation showed reduction in general locomotor activity in the open field and elevated plus maze tests. In water animals of 15X treated group showed significant reduction in the fluctuation, treated animals of 1X, 5X e 15X showed active behavior like climbing increased, suggesting a possible antidepressive effect. Ayahuasca showed low genotoxic potential at the 1 X and 5X doses; causing increase in the incidence of micronuclei erythrocytes only at the highest dose (15X). In addition, the beverage showed no cytotoxic effect in the tested conditions and hepatic, renal and pancreatic functions remained without significant changes at all tested doses. These results indicate that treated rats with doses up to 5X ritualistic dose showed no genotoxic or cytotoxic changes, and the antidepressant potential observed is an effect that should be investigated further.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Atualmente hà um aumento no interesse em desenvolver novos agentes terapÃuticos a partir de molÃculas biologicamente ativas presentes em fontes naturais, e os organismos marinhos tem-se destacado. Dentro deste contexto, as algas marinhas vermelhas tÃm recebido muita atenÃÃo por apresentar propriedades biolÃgicas e farmacolÃgicas ativas, como: antibacteriana, antioxidante, antiviral, antitumoral, antitrombÃtica, prÃ-trombÃtica, antinociceptiva, antinflamatÃria, anticoagulante e anticancerÃgena. Pesquisas recentes mostram que muitos bioativos obtidos de origem marinha apresentam grande potencial para aplicaÃÃes neurofarmacolÃgicas. Assim o objetivo desta dissertaÃÃo foi avaliar os efeitos dos polissacarÃdeos sulfatados totais (PST) obtidos da alga marinha vermelha Gracilaria cornea no Sistema Nervoso Central, em modelos clÃssicos de animais (labirinto em cruz elevada (LCE), campo aberto, Placa perfurada, rota rod, nado forÃado e suspensÃo de cauda) para screening de drogas com atividades relacionadas com as desordens neurocomportamentais, como ansiedade e depressÃo. Para a realizaÃÃo dos experimentos foram utilizados camundongos Swiss, machos, pesando de 25-32g, provenientes do biotÃrio da Universidade Federal do CearÃ. Os animais foram tratados agudamente com PST nas doses de 0,1, 1 ou 10 mg/kg, via intraperitoneal. Trinta minutos apÃs o tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de locomoÃÃo (campo aberto e rota rod), ansiedade (LCE e placa perfurada) e depressÃo (nado forÃado e suspensÃo de cauda). Os resultados mostraram que PST, na dose de 10 mg/kg, apresentou efeito ansiolÃtico nos modelos de LCE e placa perfurada, pois aumentou todos os parÃmetros analisados no LCE, assim como o nÃmero de mergulhos nos orifÃcios da placa perfurada. Este efeito està provavelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico, pois o flumazenil, antagonistas dos receptores GABAA/ BenzodiazepÃnicos, reverteu o efeito ansiolÃtico dos PST no LCE. No teste de campo aberto a dose de 10 mg/kg aumentou o nÃmero de quadrantes e o nÃmero de rearing, tento uma aÃÃo exitatÃria, jà no teste de rota rod nÃo houve alteraÃÃo, mostrando que a atividade motora dos animais nÃo foi prejudicada. Na avaliaÃÃo da atividade depressiva, os PST nÃo alteraram o tempo de imobilidade nos testes de nado forÃado e de suspensÃo de cauda, embora a dose de 10mg/kg apresentou uma diminuiÃÃo no parÃmetro analisado, porÃm nÃo significativo. ConclusÃo: os polissacarÃdeos sulfatados totais extraÃdos da Gracilaria cornea, na dose de 10 mg/Kg, sugerem uma aÃÃo ansiolÃtica no Sistema Nervoso Central, possivelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico, desprovida de aÃÃo antidepressivo. / Currently there is an increased interest in developing new therapeutic agents from biologically active molecules present in natural sources from marine organisms has been posted. Within this context, red marine algae have received much attention for presenting active biological and pharmacological properties such as antibacterial, antioxidant, antiviral, antitumor, antithrombotic, pro-thrombotic, antinociceptive, anti-inflammatory, anticancer and anticoagulant. Recent surveys show that many bioactive obtained from marine sources have great potential for neuropharmacological applications. Thus the aim of this thesis was to evaluate the effects of sulfated polysaccharides total (PST) obtained from the red seaweed Gracilaria cornea in the Central Nervous System in classic animal models elevated plus maze (EPM), open field, hole board, rota rod, forced swim and tail suspension for the screening of drugs with activities related to neurobehavioral disorders such as anxiety and depression. For the experiments Swiss male mice were used, weighing 25-32g, from the vivarium of the Federal University of CearÃ. The animals were treated acutely with PST at doses of 0.1, 1 or 10 mg/kg intraperitoneally. Thirty minutes after treatment, the animals were subjected to behavioral tests of locomotion (open field and rota rod), anxiety (LCE and hole board) and depression (forced swim and tail suspension). The results showed that PST, at a dose of 10 mg/kg, showed anxiolytic effects in models of EPM and hole board, it increased all parameters analyzed in the EPM, as well as the number of dives in the holes of the perforated plate. This effect is probably related to the GABAergic system because flumazenil, antagonists of GABA/Benzodiazepine receptor, reversed the anxiolytic effects of PST in the EPM. In the open field test dose of 10 mg/kg increased the number of quadrants and the number of rearing, try one exitatÃria action already in the route test rod did not change, showing that the motor activity of the animals was not affected. In the assessment of depressive activity, the PST did not alter the immobility time in the forced swim and tail suspension tests, although the dose of 10mg/kg showed a decrease in the parameter analyzed nonsignificant. Conclusion: total sulfated extracted from Gracilaria cornea, at a dose of 10 mg/kg, polysaccharides suggest an anxiolytic action in the central nervous system, possibly associated with the GABAergic system, devoid of antidepressant action.

Suicide is a serious public health problem around the world. Each year, approximately 800.000 people complete suicide and it is estimated that for each suicide committed, there must be another 20 attempts. Differences have been reported between individuals who attempted suicide and those who committed suicide. These tend to be male, older, less impulsive, using more lethal methods, leave suicidal note and are more depressed. The attempters tend to be female and use a non-violent method, such as poisoning. Despite these differences, a seasonal pattern has been described with peak in the spring / summer, but there are divergences in suicide attempts. This lack of consensus allowed us to evaluate through a systematic review if these attempts occur more frequently in the spring / summer as already described for cases of suicide. A seasonal profile similar to the occurrences of suicide was also found for suicide attempts. This seasonal behavior suggests the influence of an environmental modulator, and since light is the main synchronizing agent of the endogenous rhythm with the environment through the light-dark cycle, it is also likely to be an important agent of the circannual / seasonal rhythms. As Brazil is a country with great territorial extension, crossing the Equator line (latitude 0º) and the Tropic of Capricorn (latitude S24°14’), we investigated the influence of latitude and photoperiod in the seasonality of suicides in all Brazilian cities in the period from 2010 to 2015. A seasonal variation of suicides were find with peak in late spring / early summer and nadir in winter. This seasonal profile is better observed as latitude decreases. The further away from latitude 0 °, the higher the suicide rate and amplitude (Peak / Trough ratio), and the in-phase correlation between the seasonality of suicide occurrences and the photoperiod. As several diseases have been associated with disturbances in circadian rhythm, this environmental modulation of the circadian rhythm may play a relevant role in the formation of seasonal suicidal behavior in individuals with vulnerability. In animals, the manipulation of the photoperiod, simulating seasons, results in changes in the gene expression and behavioral profile. We studied, in C57BL / 6J mice, the effect of the photoperiod gradual variation, a simulation from winter to summer, to observe the molecular effect in brain structures related to human suicide and behavioral changes. A significant decrease in circadian gene expression and loss of rhythmicity were found, in addition to an antidepressant-like behavior in the forced swimming test. The photoperiodic influence observed in animal models associated with seasonal suicide reports only in countries distant from 0º latitude, where there are significant alterations in the photoperiod, reinforce the participation of light as an important modulator of the seasonality of suicidal behavior. / O suicídio é um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A cada ano, aproximadamente 800.000 pessoas cometem suicídio e estima-se que para cada suicídio cometido, deve haver outras 20 tentativas. Foram relatadas diferenças entre indivíduos que tentaram suicídio e aqueles que consumaram o suicídio. Estes que consumaram tendem a ser do sexo masculino, mais velhos, menos impulsivos, usando métodos mais letais, deixam nota de suicídio e são mais deprimidos. Aqueles que tentam e não efetivam o suicídio, tendem a ser do sexo feminino e utilizam método não-violento, como o envenenamento. Apesar dessas diferenças, um padrão sazonal tem sido descrito com pico na primavera/verão, mas há divergências nas tentativas de suicídio. Esta ausência de consenso nos permitiu avaliar através de uma revisão sistemática, se essas tentativas ocorrem com maior frequência na primavera/verão assim como já descrito para os casos de suicídio. Um perfil sazonal semelhante às ocorrências de suicídio foi encontrado também para tentativas de suicídio. Este comportamento sazonal sugere a influência de um modulador ambiental, e como a luz é o principal agente sincronizador do ritmo endógeno com o ambiente através do ciclo claro-escuro, é provável que também seja um importante agente dos ritmos circanuais/sazonais. Como o Brasil é um país com grande extensão territorial, atravessando a linha do Equador (latitude 0º) e o Trópico de Capricórnio (latitude S24°14’), investigamos a influência da latitude e fotoperíodo na sazonalidade dos suicídios em todas as cidades brasileiras no período de 2010 a 2015. A variação sazonal dos suicídios teve pico no final da primavera/início do verão e nadir no inverno. Este perfil sazonal é melhor observado à medida que decresce a latitude. Quanto mais distante da latitude 0º, maiores as taxas de suicídio e amplitude (razão pico/vale), além de correlação em fase entre a sazonalidade das ocorrências de suicídio e o fotoperíodo. Assim como várias doenças têm sido associadas a perturbações no ritmo circadiano, esta modulação ambiental do ritmo circadiano pode ter papel relevante na formação do comportamento suicida sazonal em indivíduos com vulnerabilidade. Em animais, a manipulação do fotoperíodo, simulando estações do ano, resulta em alterações no perfil de expressão gênica e comportamental. Estudamos em camundongos C57BL/6J, o efeito da variação gradual do fotoperíodo, simulando do inverno ao verão em curto tempo, para observar o efeito molecular em estruturas cerebrais relacionadas ao suicídio em humanos e alterações comportamentais. Uma redução importante e perda de ritmicidade em genes circadianos foi encontrada, além de um efeito tipo antidepressivo no teste do nado forçado. A influência fotoperiódica observada em modelos animais associada a relatos de sazonalidade do suicídio apenas em países distantes da latitude 0º, onde há alterações significativas no fotoperíodo, reforçam a participação da luz como um importante modulador da sazonalidade do comportamento suicida.

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Carvacrol (5-Isopropil-2-metilfenol) Ã um monoterpeno fenÃlico presente nos Ãleos essenciais de diversas plantas. Ã o principal constituinte dos Ãleos essenciais de orÃgano e thyme. Este trabalho apresenta as aÃÃes comportamentais do carvacrol em modelos animais de ansiedade, depressÃo, sedaÃÃo e convulsÃo, tais como labirinto em cruz elevado (LCE), campo aberto, rota rod, tempo de sono induzido por pentobarbital, convulsÃo induzida por pentilenotetrazol, nado forÃado e suspensÃo da cauda. Carvacrol (CVC) foi administrado oralmente, em camundongos machos, em doses Ãnicas de 12,5; 25 e 50 mg/kg. Os resultados mostraram que o CVC, nas trÃs doses estudadas, nÃo alterou a atividade motora no teste do rota rod nem o nÃmero de cruzamentos no teste do campo aberto. Entretanto, CVC diminuiu o nÃmero de grooming no teste do campo aberto. No LCE, CVC nas doses estudadas aumentou todos os parÃmetros observados, sugerindo um possÃvel efeito ansiolÃtico. O flumazenil, um antagonista dos receptores GABAA/BenzodiazepÃnico, foi capaz de reverter esse efeito. CVC nÃo alterou a latÃncia de sono e a duraÃÃo do sono no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital. CVC tambÃm apresenta um efeito antidepressivo, pois o tratamento agudo desta substÃncia diminuiu o tempo de imobilidade nos testes do nado forÃado e da suspensÃo da cauda, sem apresentar mudanÃas da ambulaÃÃo no teste do campo aberto. Este efeito do CVC (25 mg/kg) nÃo foi revertido pelo prÃ-tratamento dos animais com p-clorofenilalanina (PCPA, um inibidor da sÃntese de serotonina), prasozina (um antagonista dos receptores α1-adrenÃrgicos) e ioimbina (um antagonista dos receptores α2-adrenÃrgicos). Em contrapartida, o prÃ-tratamento dos animais com SCH23390 (um antagonista dos receptors D1-dopaminÃrgicos) ou sulpirida (um antagonista dos receptors D2-dopaminÃrgicos) reverteu completamente o efeito antidepressivo do CVC (25 mg/kg) no teste do nado forÃado. No teste da convulsÃo induzida por pentilenotetrazol, CVC nÃo foi capaz de proteger os animais das convulsÃes ou diminuir a latÃncia de morte. Os dados obtidos sugerem que o CVC apresenta efeitos ansiolÃticos, provavelmente relacionados com o sistema GABAÃrgico e efeitos antidepressivos, que parecem depender da sua interaÃÃo com o sistema dopaminÃrgico, mas nÃo com os sistemas serotonÃrgico e noradrenÃrgico. / Carvacrol (5-Isopropyl-2-methylphenol) is a monoterpenic phenol present in the essencial oil of many plants. It is the major component of the essential oil fraction of oregano and thyme. This work presents the behavioral effects of carvacrol in animal models of anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, elevated plus maze (EPM), open field, rota rod, barbiturate-induced sleeping time, pentilenetetrazole-induced seizures, forced swimming and tail suspension tests. Carvacrol (CVC) was administered orally, to male mice, at single doses of 12.5; 25 and 50 mg/kg. The results showed that CVC had no effect on the spontaneous motor activity in the rota rod test nor in the number of squares crossed in the open field test. However, CVC decreased the number of groomings in the open field test. In the plus maze test, CVC increased all the observed parameters in the EPM test, suggesting a possible anxiolytic effect. Flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, was able to reverse these effects of CVC. Therefore, CVC did not alter the sleep latency and sleeping time in the barbiturate-induced sleeping time test. CVC also presented an antidepressant activity since that the acute treatment of this substance decreased the immobility time in the forced swimming and tail suspension tests without accompanying changes in ambulation in the open-field test. The anti-immobility effect of CVC (25 mg/kg) was not prevented by pre-treatment of mice with p-chlorophenylalanine (PCPA, an inhibitor of serotonin synthesis), prazosin (an α1-adrenoceptor antagonist) and yohimbine (α2-adrenoceptor antagonist). On the other hand, the pre-treatment of mice with SCH23390 (a dopamine D1 receptor antagonist) or sulpiride (a dopamine D2 receptor antagonist) completely blocked the antidepressant-like effect of CVC (25 mg/kg) in the forced swimming test. In the pentilenetetrazole induced seizures test CVC was not able to protect the animals from seizures nor increase the death time. The data suggest that CVC presents anxiolytic effects, probably related with GABAergic system and antidepressant effects that seems to be dependent on its interaction with the dopaminergic system, but not with the serotonergic and noradrenergic systems.

Recentemente suspeitas de que mecanismos epigenéticos poderiam estar relacionados à fisiopatologia da depressão foram levantadas. Estudos recentes indicam que as alterações na transcrição gênica, induzidas por estresse ou por drogas antidepressivas, parecem envolver mecanismos epigenéticos. Nesse sentido, resultados preliminares de nosso grupo de pesquisa indicaram pioneiramente inibição global da metilação de DNA através da administração sistêmica do agente inibidor da DNA metiltransferase (DNMTs), 5-aza-2-deoxicitidina (5-azaD), induz efeito tipo-antidepressivo, dose-dependente, no modelo animal do nado forçado em ratos(Sales et al., 2011). O córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv) é uma estrutura límbica intimamente relacionada com a neurobiologia da depressão. Evidências recentes indicam que o efeito tipo-antidepressivo aparece associado a aumento dos níveis da neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) e de seu receptor TrkB no CPFMv, sendo a sinalização intracelular mediada pela ativação da proteína m-TOR. Contudo, não há evidências de que esses mecanismos moleculares estariam envolvidos nos efeitos induzidos pelos inibidores da metilação do DNA. Sabe-se, no entanto, que tanto o BDNF quanto TrkB têm sua expressão regulada por metilação do DNA. Diante disso, o objetivo presente trabalho será investigar a participação da via BDNF-TrkB-mTOR do CPFMv no efeito antidepressivo induzido por inibidores da metilação de DNA. Para tanto, ratos tratados com inibidores da metilação de DNA (5-azaD ou RG-108), em dois momentos diferentes (imediatamente após o PT e 23horas após o PT) foram submetidos ao teste do nado forçado (FST). Outro grupo de animais recebeu uma injeção intra-CPMv de k252a ou Rapamicina, 40 minutos antes do teste e uma injeção de BDNF intra-CPFMv, 30 minutos antes do teste. Em outro experimento, grupos independentes de animais submetidos ao nado forçado foram tratados sistemicamente com RG-108 e receberam injeção intra-CPFMv de K252a (antagonista de Trk) ou de rapamicina (inibidor da m-Tor), a fim de investigar se o efeito dessas drogas depende da via BDNF-TrkB-mTOR no CPFMv. Um grupo independente foi tratado com RG108 e CPFM desses animais foi dissecado para posterior análise da expressão de BDNF, TrkB e m-TOR, bem como da metilação de DNA. O tratamento com RG108 e 5azaD sistêmico reduziu o tempo de imobilidade dos animais submetidos ao nado forçado nos dois tempo de administração. A administração intra-CPFMv de BDNF promoveu efeito antidepressivo no FST, e esse efeito foi bloqueado pela administração de k252a ou Rapamicina no CPFMv. No mesmo sentido, o efeito antidepressivo do RG108 sistêmico foi bloqueado pela administração intra-CPFMv de k252a ou Rapamicina. Entretanto, a medida dos níveis de metilação global no CPFMv não apresentou alteração como tratamento com RG108, e também não mostrou alteração nos níveis de BDNF presente no CPF. O tratamento com RG108 não alterou a expressão, bem como a ativação de TRkB e mTOR. Concluímos que os inibidores da metilação do DNA apresentam agudamente efeito tipo antidepressivo rápido, que necessita da funcionalidade integral da via BDNF-TRkB-mTOR. Entretanto, esse efeito parece não alterar a síntese e expressão das proteínas envolvidas nessa via no que diz respeito ao CPFmv. / Recent studies indicate that changes in gene transcription induced by stress or antidepressant drugs appear to involve epigenetic mechanisms. Accordingly, results of our research group pioneered indicated global inhibition of DNA methylation through systemic administration of an inhibitor of DNA methyltransferase (DNMTs), 5-aza-2-deoxycytidine (5-AzaD), induces antidepressant-like effect dose-dependent in the animal model of forced swimming in rats (Sales et al., 2011). The ventral medial prefrontal (vmPFC) cortex is a limbic structure closely related to the neurobiology of depression. Recent evidence indicates that the antidepressant-like effect appears associated with increased levels BDNF (Brain derived neurotrophic factor) and its receptor TrkB in vmPFC, and intracellular signaling mediated by activation of protein mTOR. However, there is no evidence that these molecular mechanisms are involved in the effects induced by inhibitors of DNA methylation. It is known, however, both as BDNF and TrkB expression is regulated by DNA methylation. Thus, the goal of this work is to investigate the role of BDNF-TRkB pathway mTOR-vmPFC in the antidepressant effect induced by inhibitors of DNA methylation. To this end, rats treated with inhibitors of DNA methylation (5-Azad or RG-108), at two different times (immediately after 23hours after the PT and PT) were subjected to the forced swim test (FST). Another group received an intra-vmPFC injection of K252a or Rapamycin 40 minutes before the test, and an injection intra-vmPFC of BDNF 30 minutes before the test. In another experiment, separate groups undergoing the forced swim were treated systemically with RG-108 and received intra-vmPFC of K252a (Trk antagonist) or injection of rapamycin (m-Tor inhibitors) in order to investigate the effect these drugs depends on BDNF-TrkB-mTOR pathway in vmPFC. A separate group was treated with RG108 and mPFC these animals were dissected for analysis of the expression of BDNF and TrkB m-TOR, as well as DNA methylation. The systemic treatment whit 5azaD and RG108 reduced the immobility time of rats subjected to FST administration in both time. The intra-vmPFC BDNF administration promoted antidepressant effect in the FST, and this effect was blocked by the administration of K252a or Rapamycin in vmPFC. Similarly, the antidepressant effect of systemic RG108 was blocked by intra-vmPFC of K252a or Rapamycin administration. However, the measurement of the levels of global methylation in CPFMv did not change as treatment with RG108, and also showed no change in the levels of BDNF present in the CPF. Treatment with RG108 did not alter the expression and activation of TrkB and mTOR. We conclude that inhibitors of DNA methylation present acutely antidepressant-like effect, it needs the full functionality of the BDNF-TrkB-mTOR pathway. However, this effect seems not to alter the synthesis and expression of proteins involved in this pathway at vmPFC.

Submitted by Rosana Moreira (rosanapsm@outlook.com) on 2018-11-16T15:04:13Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitosTratamentoSubcronico.pdf: 1506102 bytes, checksum: 4411c6ee9e3919e7b65b0f03c0461554 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2019-01-30T15:40:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitosTratamentoSubcronico.pdf: 1506102 bytes, checksum: 4411c6ee9e3919e7b65b0f03c0461554 (MD5) / Made available in DSpace on 2019-01-30T15:40:09Z (GMT). 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Com isso, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos do tratamento subcrônico com fluoxetina sobre os comportamento e parâmetros oxidativos em ratos submetidos ao exercício físico exaustivo no nado forçado. Para isso, ratos machos adultos da linhagem Wistar foram divididos em animais sedentários e os expostos ao exercício físico exaustivo que foram tratados subcronicamente com as seguintes substâncias fluoxetina 10mg/Kg/dia (NaCl, 0,9%) e solução salina ambos pela via; i.p por 7 dias. Após 30 minutos da intoxicação os animais foram individualmente expostos ao exercício físico exaustivo durante 20 minutos. No oitavo dia de experimento, foram realizados o teste de campo aberto (TCA) e o labirinto em cruz elevado (LCE) para avaliação da locomoção espontânea e do comportamento semelhante a ansiedade respectivamente. Em seguida, os animais foram autanasiados e foram coletados o sangue, fígado e cérebro para determinação dos níveis de GSH, TEAC, NO e MDA. Os resultados obtidos, os animais tratados com a fluoxetina associado ao exercício físico exaustivo apresentaram redução na locomoção causada pelo estresse emocional no TCA e redução no comportamento semelhante a ansiedade no LCE. Quanto aos parâmetros do estresse oxidativo, a fluoxetina associada à prática de exercício físico exaustivo, de maneira geral, induziu estresse oxidativo no organismo, principalmente no sangue e fígado destes animais, com redução dos níveis de GSH e TEAC e aumento dos níveis de NO e MDA. Por outro lado, no cérebro, o tratamento com fluoxetina mostrou efeito protetor sobre o estresse oxidativo, com redução nos níveis de NO e MDA e aumento em fatores antioxidantes. Diante os dados, conclui-se que a fluoxetina associada ao exercício físico exaustivo apresenta atividade de efeito dual em relação ao comportamento e ao balanço oxidativo, reduzindo a locomoção e aumentando o efeito ansiolítico, demonstrando efeitos antioxidantes ou pró-oxidantes dependendo do tecido ou órgão avaliado. / Fluoxetine is an antidepressant drug of the selective serotonin reuptake inhibitor class, its use may be a therapeutic alternative in reversing or reducing the changes caused by low serotonergic activity. The increase in serotonergic levels can also be induced by regular physical exercise, in that sense, the health benefits and the prevention of diseases that this type of exercise are promoted are already well reported. However, when exercise is practiced exhaustively it may induce increased oxidative stress and changes in emotional behavior in humans and experimental animals. Therefore, the objective of this study was to evaluate the effects of subchronic treatment with fluoxetine on the behavior and oxidative parameters in rats submitted to exhaustive physical exercise in forced swimming. Therefore, adult male rats of Wistar strain were divided into sedentary animals and exposed to exhaustive exercise subcronically that were treated with fluoxetine 10 mg / kg / day (NaCl 0.9%) and saline either via i.p. for 7 days. After 30 minutes of intoxication the animals were individually exposed to exhaustive physical exercise for 20 minutes. On the eighth day of the experiment, the open field test (TCA) and the high cross labyrinth (LCE) were performed to evaluate spontaneous locomotion and anxiety - like behavior, respectively. The animals were then authanized and blood, liver and brain were collected for determination of GSH, TEAC, NO, and MDA levels. The results obtained, the animals treated with fluoxetine associated to exhaustive physical exercise showed reduction in the locomotion caused by the emotional stress in the ACT and reduction in the behavior similar to the anxiety in the LCE. Regarding the parameters of oxidative stress, fluoxetine associated with the practice of exhaustive physical exercise, in general, induced oxidative stress in the organism, mainly in the blood and liver of these animals, with reduction of the levels of GSH and TEAC and increase of levels of NO and MDA. On the other hand, in the brain, treatment with fluoxetine showed protective effect on oxidative stress, with reduction in NO and MDA levels and increase in antioxidant factors. On the data, it is concluded that fluoxetine associated with exhaustive exercise has dual effect of activity in relation to neurobehavioral and oxidative balance, reducing movement and increasing the anxiolytic effect, demonstrating antioxidant or pro-oxidant depending on the tissue or organ evaluated.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:37:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AlineLD_DISSERT.pdf: 1012769 bytes, checksum: dbe4a7a77cff780cc71b4acb54601b4b (MD5) Previous issue date: 2014-04-11 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / The physiologist H. Selye defined stress as the nonspecific response of the body to any factors that endanger homeostasis (balance of internal environment) of the individual. These factors, agents stressors, are able to activate the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis, thus resulting in the physiological responses to stress by the release of glucocorticoids that leads to psychophysiological changes, including effects on cognitive functions such as learning and memory. When this axis is acutely stimulated occurs a repertoire of behavioral and physiological changes can be adaptive to the individual. Notwithstanding, when the HPA axis is chronically stimulated, changes may favor the development of, such as anxiety disorders. Some drugs used in the clinic for the treatment of anxiety disorders these can exert effects on cognitive function, on the HPA axis and on the anxiety. In this context, the aim of our study was to investigate the effects of administration i.p. acute of diazepam (DZP, 2 mg/kg), buspirone (BUS, 3 mg/kg), mirtazapine (MIR, 10 mg/kg) and fluoxetine (FLU, 10 mg/kg) in male mice submitted to acute restraint stress, and evaluated using plus-maze discriminative avoidance task (PMDAT), which simultaneously evaluates parameters such as learning, memory and anxiety. Our results demonstrated that (1) the administration of DZP and BUS, but not FLU, promoted anxiolytic effects in animals; (2) administration mirtazapine caused sedative effect to animals; (3) in the training session, the animals treated with BUS, MIR and FLU learned the task, on the other hand DZP group showed impairment in learning; (4) in the test session, animals treated with DZP, BUS, and MIR showed deficits in relation to discrimination between the enclosed arms, aversive versus non-aversive arm, demonstrating an impairment in memory, however, animals treated with FLU showed no interference in the retrieval of this memory; (5) acute stress did not interfere in locomotor activity, anxiety, or learning on the learning task, but induced impairment in retrieval memory, and the group treated with FLU did not demonstrated this deficit of memory . These results suggest that acute administration of drugs with anxiolytic and antidepressant activity does not interfere with the learning process this aversive task, but impair its retrieval, as well as the acute restraint stress. However, the antidepressant fluoxetine was able to reverse memory deficits promoted by acute stress, which may suggest that modulation, even acutely serotonergic neurotransmission, by selectively inhibiting the reuptake of this neurotransmitter, interferes on the process of retrieval of an aversive memory / O fisiologista H. Selye definiu estresse como a resposta n?o espec?fica do organismo a quaisquer fatores que coloquem em risco a homeostase (equil?brio do meio interno) do indiv?duo. Esses fatores, os agentes estressores, s?o capazes de ativar o eixo Hipot?lamo-Hip?fise-Adrenal (HPA), resultando assim na resposta fisiol?gica ao estresse. Quando esse eixo ? agudamente estimulado, ocorre um repert?rio de mudan?as comportamentais e fisiol?gicas adaptativas ao indiv?duo. Por outro lado, quando o eixo HPA ? cronicamente estimulado, podem ocorrer modifica??es psicofisiol?gicas prejudiciais ao indiv?duo, entre elas, efeitos sobre as fun??es cognitivas, como na aprendizagem e na mem?ria, al?m do desenvolvimento de patologias, como os transtornos de ansiedade. Alguns f?rmacos utilizados na cl?nica para o tratamento de transtornos de ansiedade podem exercer efeitos sobre fun??es cognitivas, sobre o eixo HPA e sobre a ansiedade. Neste contexto, o objetivo de nosso estudo foi verificar os efeitos da administra??o aguda de quatro f?rmacos, o diazepam (DZP, 2 mg/Kg), a buspirona (BUS, 3 mg/Kg), a mirtazapina (MIR, 10 mg/Kg) e a fluoxetina (FLU, 10 mg/Kg) em camundongos machos submetidos ao estresse agudo por conten??o, utilizando a tarefa de esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado, que avalia simultaneamente par?metros de aprendizagem, mem?ria e ansiedade. Nossos resultados demonstraram que (1) a administra??o do DZP e da BUS promoveu efeitos ansiol?ticos nos animais, mas n?o a FLU; (2) a MIR causou efeito sedativo aos animais; (3) durante a sess?o de treino, os animais tratados com BUS, MIR e FLU aprenderam a tarefa, por outro lado o grupo DZP demonstrou preju?zo na aprendizagem; (4) na sess?o teste, animais tratados com DZP, BUS, e MIR mostraram d?ficit na discrimina??o entre os bra?os fechados, aversivo versus n?o aversivo, demonstrando um preju?zo na mem?ria, entretanto, animais que receberam FLU n?o mostraram interfer?ncia na evoca??o dessa mem?ria; (5) o estresse agudo n?o interfere na aprendizagem da tarefa, mas induz preju?zo na evoca??o da mem?ria, sendo este preju?zo revertido apenas para o grupo tratado como FLU. Esses resultados sugerem que a administra??o aguda de f?rmacos com atividade ansiol?tica e antidepressiva n?o interferem no processo de aprendizagem desta tarefa aversiva, mas prejudicam sua evoca??o, bem como o estresse agudo de conten??o. Contudo, o antidepressivo fluoxetina foi capaz de reverter o d?ficit de mem?ria promovido pelo estresse agudo, o que pode sugerir que a modula??o, mesmo que agudamente da neurotransmiss?o serotonin?rgica, por inibidores seletivos da recepta??o desse neurotransmissor, interfere no processo de consolida??o de uma mem?ria aversiva

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A riparina III, alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, foi avaliada em modelos animais clÃssicos para screening de drogas com atividade em ansiedade, depressÃo, sedaÃÃo e convulsÃo, tais como, campo aberto, rota rod, labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada, nado forÃado, suspensÃo da cauda, hipotermia induzida por apomorfina, tempo de sono induzido por pentobarbital e convulsÃo induzida por pentilenotetrazol. A riparina III foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, atravÃs das vias oral e intraperitoneal. Os resultados mostraram que esta alcamida nÃo alterou a atividade locomotora, mas diminuiu o nÃmero de rearing e grooming, no teste do campo aberto, sugerindo um possÃvel efeito ansiolÃtico. No LCE e no teste da placa perfurada, a riparina III comprovou seu efeito ansiolÃtico, pois aumentou todos os parÃmetros analisados no LCE, como NEBA, PEBA, TPBA e PTBA, assim como o nÃmero de head dips na placa perfurada. Este efeito està possivelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico jà que o flumazenil, antagonista dos receptores GABAA/BenzodiazepÃnico, reverteu o efeito ansiolÃtico da riparina III no LCE. A avaliaÃÃo sedativa/hipnÃtica da riparina III, no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital, mostrou uma potencializaÃÃo do sono, que parece estar envolvido com processos farmacocinÃticos ou com mecanismos de regulaÃÃo do sono, jà que o efeito sedativo nÃo foi corroborado no campo aberto. No teste da convulsÃo induzida por pentilenotetrazol, a riparina III protegeu parcialmente os animais da convulsÃo, assim como prolongou o tempo de vida, e, em alguns casos, atà impediu a morte dos animais. Esse resultado sugere um efeito anticonvulsivante da riparina III, possivelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico, visto que hà um envolvimento desta substÃncia com os receptores GABAA/BenzodiazepÃnico mostrado no LCE. A riparina III tambÃm parece apresentar um efeito antidepressivo, pois no teste do nado forÃado e suspensÃo da cauda, esta substÃncia diminuiu o tempo de imobilidade dos animais. Este efeito antidepressivo nÃo parece estar relacionado com o sistema noradrenÃrgico, jà que no teste da hipotermia induzida por apomorfina, a riparina III potencializou, ao invÃs de antagonizar, a hipotermia. O efeito de antagonizar a hipotermia à uma caracterÃstica de drogas antidepressivas do tipo imipramina, descartando assim, o envolvimento da riparina III com o sistema noradrenÃrgico. No entanto, o efeito antidepressivo da riparina III parece estar envolvido com o sistema dopaminÃrgico, pois, o antagonista dos receptores dopaminÃrgicos do tipo D2, sulpirida, reverteu o efeito da riparina III no nado forÃado. Por outro lado, o antagonista dopaminÃrgico do tipo D1, SCH23390, nÃo reverteu este efeito. Esse resultado sugere, entÃo, que o efeito antidepressivo desta alcamida, se dà pelo envolvimento com o sistema dopaminÃrgico, especificamente com os receptores do tipo D2. Em conclusÃo, esses efeitos mostraram que a riparina III apresenta efeito ansiolÃtico e anticonvulsivante, provavelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico e efeito antidepressivo, provavelmente relacionado com o sistema dopaminÃrgico / Riparin III, an alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, was evaluated in animal classical models for screening of new drugs in anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, open field, rota rod, plus maze, hole board, forced swimming, tail suspension, apomorphine-induced hypothermia, pentobarbital-induced sleeping time and pentilenotetrazole-induced seizures tests. Riparin III was administered acutely in all tests, at doses of 25 e 50 mg/kg, through oral and intraperitoneal routes. The results showed that this alkamide did not alter the locomotor activity, but decreased the number of rearing and grooming, in the open field test, suggesting a possible anxiolytic effect. In the plus maze and hole board tests, riparin III presented anxiolytic effect due to an increase in all parameters analyzed, such as, NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, in the plus maze, and an increase in the number of head dips in the hole board test. This effect is possible related with GABAergic system, since flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, reversed the anxiolytic effect of riparin III, in the plus maze test. The sedative/hypnotic evaluation of riparin III, in pentobarbital-induced sleeping time, showed a sleeping potentiation that seems to be involved with pharmacokinetic processes or sleeping regulation mechanisms, since the sedative effect of riparin III was not corroborated in the open field test. In the pentilenotetrazole-induced seizures test, riparin III partially protected the animals from seizures, increased the death time, and in some cases, even protected the animals from death. This result may suggest an anticonvulsant effect of riparin III, possible related to GABAergic system, since there is an involvement of this substance with GABAA/Benzodiazepinic receptor, seen in plus maze test. Riparin III also presents an antidepressant effect, since in the forced swimming and tail suspension tests, this substance decreased the immobility time of the animals. This antidepressant effect does not seem to be related with noradrenergic system, since in the apomorphine-induced hypothermia test, riparin III potentiated instead of antagonizing, the hypothermia. It is known that the hypothermia-antagonized effect is a characteristic of antidepressant drugs, such as imipramine-like drugs. This way, it can be eliminated the possible involvement of riparin III with noradrenergic system. On the other hand, the antidepressant effect of riparin III seems to be related with dopaminergic system, since the antagonist of D2 dopaminergic receptor, sulpiride, reverted riparin III effect in the forced swimming test. However, the antagonist of D1 dopaminergic receptor, SCH23390, did not revert this effect. This result suggests that the antidepressant effect of this alkamide is involved with dopaminergic system, specifically with D2 dopaminergic receptor. In conclusion, these efects showed that riparin III presents anxiolytic and anticonvulsant effects, probably related with GABAergic system, and presents antidepressant effect, probably related with dopaminergic system

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O principal objetivo do trabalho atual foi estudar de maneira comparativa o efeito de dois Ãleos essenciais, isolados das folhas de Cymbopogon citratus (Cc) e de Cymbopogon winterianus (Cw), ervas medicinais pertencentes à famÃlia do Poaceae e comuns na regiÃo do nordeste brasileiro. Os efeitos dos OEs foram estudados no sistema nervoso central (SNC) de camundongos. Para isso os camundongos de ambos os sexos (25 g) foram tratados agudamente com as doses de 25, 50, 100 e 200 mg/kg, i.p. e submetidos aos testes de convulsÃes induzidas quimicamente (Pilocarpina, PTZ e Estriquinina), tempo de sono induzido por barbitÃrico (para avaliar aÃÃo sedativa), campo aberto e rota rod (para avaliar atividade locomotora e coordenaÃÃo motora), labirinto em cruz elevado e nado forÃado (para avaliar atividades ansiolÃtica e antidepressiva, respectivamente).Os resultados mostraram que no modelo de convulsÃes induzidas por pilocarpina os efeitos nos animais machos foram mais proeminentes com Cc (200 mg/kg), que aumentou a latÃncia da primeira convulsÃo (2.2 vezes) e a latÃncia de morte (3.9) quando comparado aos controles. Nas fÃmeas um efeito maior foi observado com Cw (200 mg/kg) na latÃncia de morte (aumento 3.9). Ambos os OEs foram mais eficazes no modelo de convulsÃes induzidos por PTZ, aumentando nos machos a latÃncia da primeira convulsÃo em 5.9 (Cc) e 2.9 (Cw) e a latÃncia de morte em 15.6 (Cc) e 21.1 (Cw). Efeitos semelhantes, porÃm menores, foram observados nas fÃmeas. Somente o OE de Cw foi de algum modo mais eficaz nas convulsÃes induzidas por estriquinina e os efeitos foram observados principalmente na latÃncia de morte. Ambos os OEs diminuÃram significativamente o tempo de latÃncia para dormir e a duraÃÃo do sono no teste do sono induzido por barbitÃrico, indicativo de atividade sedativa. O efeito das drogas neste Ãltimo parÃmetro foi dose-dependente e o OE de Cw mostrou-se mais potente. Os OEs diminuÃram a atividade locomotora principalmente em suas doses mais elevadas, como avaliada pelos testes de campo aberto e rota rod, respectivamente. A menos que para a diminuiÃÃo no nÃmero de entrada nos braÃos abertos com doses mais elevadas nenhum outro efeito for detectado no teste do labirinto em cruz elevado usado para a avaliaÃÃo de efeitos ansiolÃticos. Os efeitos depressores do SNC de ambos os OEs foram confirmados pelo teste do nado forÃado onde os OEs e a imipramina usada como droga de referÃncia aumentaram o tempo de imobilidade. Nos testes in vitro os OEs de Cc e Cw diminuÃram drasticamente a liberaÃÃo da mieloperoxidase MPO (um biomarcador de inflamaÃÃo) dos neutrÃfilos humanos, sugerindo uma potente aÃÃo antiinflamatÃria em doses muito baixas como 0.01 Âg/ml. Entretanto, os OEs nÃo apresentaram atividade seqÃestradora de radicais livres no ensaio de DPPH. Os resultados mostraram que os OEs de Cc e Cw apresentaram efeitos sedativos e hipnÃticos nas doses usadas, sendo consideradas potentes drogas depressoras do SNC. Adicionalmente, alguns de seus efeitos tais como o efeito anticonvulsivante parece està associado a uma aÃÃo de GABAÃrgica. / The main objective of the present work was to study in a comparative manner the effect of two essential oils, isolated from the leaves of Cymbopogon citratus (Cc) and Cymbopogon winterianus (Cw), medicinal herbs that belong to the Poaceae family and are common to the Northeast Region of Brazil. Their EOs effects were studied on the mice central nervous system (CNS). For that mice from both sexes (25 g) were acutely treated with the doses of 25, 50, 100 and 200 mg/kg, i.p., and submitted to the tests of chemically induced convulsions (pilocarpine, PTZ and strychnine-induced convulsions), barbiturate-induce sleeping time (to evaluate sedative actions), open field and rota rod (to evaluate locomotor activity and motor coordination), plus maze and forced swimming tests (to assess anxiolytic and antidepressant activities respectively). The results showed that in the model of pilocarpine-induced convulsions the effects in males were more prominent with Cc (200 mg/kg) that increased the latency to the 1st convulsion (2.2 times) and the latency to death (3.9) as compared to controls. In females a greater effect was observed with Cw (200 mg/kg) on the latency to death (3.9 increase). Both EO were more efficacious on the PTZ-induced convulsion model, increasing in males the latency to the 1st convulsion in 5.9 (Cc) and 2.9 (Cw) and in 15.6 (Cc) and 21.1 (Cw) times the latency to death. Similar, but lower effects were seen in females. Interestingly, only Cw was somehow more effective on the strychnine-induced convulsions and effects were mainly on the latency to death. Both EOs significantly decreased the latency time to sleep and sleep duration in the barbiturate-induced sleeping time test, indicative of sedative action. The drug`s effect in this last parameter was dose-dependent and Cw was somehow more potent. The EOs decreased the locomotor activity mainly at their highest doses, which also lead to falls, as assessed by the open field and rota rod tests, respectively. Unless for the decrease in the number of entrance in the open arms with higher doses no other effects were detected in the elevated plus maze test used for the evaluation of anxyolytic effects. The CNS depressant effects of both EOs were further confirmed by the forced swimming test where the EOs, unlikely imipramine used as the reference drug, increased the immobility time. In tests in vitro Cc and Cw drastically decreased the myeloperoxidase MPO (a biomarker for inflammation) release from human neutrophils suggesting a potent anti-inflammatory action at doses as low as 0.01 Âg/ml. However, neither of the EOs present any radical scavenging activity in the DPPH assay. All together the results showed that the EOs of Cc and Cw present indeed sedative and hypnotic effects and at the range of doses used are potent CNS depressant drugs, making them potentially useful drugs, especially as sedative and hypnotic. Besides, some of their effects such as the anticonvulsant one seems to associated to a GABAergic action similar to that of a DZP-type compound.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Depression is a psychiatric disorder associated with a negative impact on quality of life. Monoaminergic system has been involved in this disease and in the action of antidepressants. This study aimed to investigate the potential antidepressant-like of 7-fluoro-1,3-diphenylisoquinoline-1-amine (FDPI) and the possible involvement of monoaminergic system. Results showed that FDPI (1, 10 and 20 mg/kg, intragastric (i.g.)) reduced the immobility time, increased swimming time, but did not alter climbing time of mice in the modified forced swimming test (FST). These effects were similar to those of paroxetine (8 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)), a selective serotonin reuptake inhibitor, which was used as positive control. Pretreatments with p-chlorophenylalanine (pCPA, an inhibitor of serotonin (5-HT) synthesis, 100 mg/kg, i.p., once a day for 4 consecutive days), N-[1]-N-(2-pyridinyl) cyclohexanecarboxamide (WAY 100635, a 5-HT1A receptor antagonist, 0.1 mg/kg, subcutaneous injection (s.c.)) and ondansetron (a 5-HT3 receptor antagonist, 1 mg/kg, i.p.) reversed the antidepressant-like effect of FDPI at the dose 1 mg/kg in FST, this did not occurs with ritanserin (a 5-HT2A/2C receptor antagonist, 1 mg/kg, i.p.). Antagonist related with dopaminergic system, as haloperidol (a D2 receptor antagonist, 0.2 mg/kg, i.p.) and SCH23390 (a D1 receptor antagonist, 0.05 mg/kg, s.c.) were able to reverse the antidepressant-like effect of FDPI at the dose 1 mg/kg in FST, this did not occurs with sulpiride (a D2 and D3 receptors antagonist, 50 mg/kg, i.p.). FDPI, at doses of 10 and 20 mg/kg, inhibited monoamine oxidase-B activity in prefrontal cortex of mice. These results suggest that FDPI produced an antidepressant-like action in the FST in mice, possibly by an involvement of the monoaminergic system. Additional studies are necessary in order to propose FDPI as a drug for depression treatment. / A depressão é uma doença psiquiátrica associada com um impacto negativo na qualidade de vida. O sistema monoaminérgico parece estar envolvido nessa doença e na ação dos antidepressivos. Esse estudo teve como objetivo investigar o potencial do tipo antidepressivo do 7-flúor- 1,3 difenilisoquinolina-1-amino (FDPI) e o possível envolvimento do sistema monoaminérgico. Os resultados mostraram que o FDPI (1, 10 e 20 mg/kg, intragástrico (i.g.)) reduziu o tempo de imobilidade, aumentou o tempo de nado, mas não alterou o tempo de escalada dos camundongos durante o teste do nado forçado (TNF) modificado. Esses efeitos foram similares aos da paroxetina (8 mg/kg, intraperitoneal (i.p.)), um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, o qual foi usado como controle positivo. Os pré-tratamentos com p-clorofenilalanina (pCPA, um inibidor da síntese de serotonina (5-HT), 100 mg/kg, i.p., uma vez por dia, por 4 dias consecutivos), N-{2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil}-N-(2-piridinil) ciclohexanocarboxamida (WAY 100635, um antagonista dos receptores 5-HT1A, 0,1 mg/kg, subcutâneo (s.c.)) e ondansetrona (um antagonista dos receptores 5-HT3, 1 mg/kg, i.p.) conseguiram reverter o efeito do tipo antidepressivo do FDPI na dose de 1 mg/kg no TNF, o que não aconteceu com a ritanserina (um antagonista do receptores 5-HT2A/2C, 1 mg/kg, i.p.). Antagonistas relacionados com o sistema dopaminérgico, como haloperidol (um antagonista do receptor D2, 0,2 mg/kg, i.p.), e SCH23390 (um antagonista do receptor D1, 0,05 mg/kg, s.c.) foram capazes de reverter o efeito do tipo antidepressivo do FDPI na dose de 1 mg/kg no TNF, o que não aconteceu com o sulpiride (um antagonista dos receptores D2 e D3, 50mg/kg, i.p.). O composto FDPI nas doses de 10 e 20 mg/kg inibiu a atividade da monoamino oxidase B em córtex pré-frontal de camundongos. Estes resultados sugerem que o FDPI apresentou uma ação do tipo antidepressiva no TNF em camundongos, possivelmente por um envolvimento do sistema monoaminérgico. Mais estudos se fazem necessários antes que se possa propor o FDPI como uma droga para o tratamento da depressão.