Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Depression affects millions of people of different ages, races, religions and income at some period of their lives. The etiology of most mood disorders, although not fully understood, has come into sharper focus in the recent past. This might also be of relevance in psychiatry as a poor treatment response often results from giving every patient the same treatment. Selenium-containing molecules show promising pharmacological properties. The antidepressant-like action of methyl phenyl selenide (CH3SePh) in the mouse forced swimming test (FST) and the tail suspension test (TST), models predictive of depressant activity, were investigated in this study. Moreover, the involvement of dopaminergic system in the antidepressant-like action of CH3SePh was studied. The behavioral results showed that CH3SePh significantly reduced the immobility time in the FST (25 and 50 mg/kg, intragastrically; i.g.) and the TST (50 mg/kg, i.g.), without accompanying changes in ambulation when assessed in the open-field test (OFT). The anti-immobility effect of CH3SePh (50 mg/kg, intragastrically; i.g.) in the FST was prevented by pretreatment of mice with haloperidol (0.2 mg/kg, i.p., a dopamine D2 receptor antagonist), SCH 23390 (R-(+)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3-benzazepine-7-ol) (0.05 mg/kg, s.c., a dopamine D1 receptor antagonist) and sulpiride (50 mg/kg, i.p., a dopamine D2 and D3 antagonist). These results suggest that CH3SePh produced an antidepressant-like action in the mouse FST and TST. The antidepressant-like action of CH3SePh, a simple selenium-containing molecule, seems most likely to be mediated through an interaction with the dopaminergic system. / A depressão é uma doença altamente incapacitante que atinge milhões de pessoas ao redor do mundo. Os tratamentos disponíveis para este transtorno embora eficazes apresentam efeitos adversos e altos índices de não responsividade ao tratamento. Moléculas orgânicas que contem selênio apresentam promissoras propriedades farmacológicas. Neste estudo, a ação do tipo antidepressiva do fenilseleniometil (CH3SePh) em camundongos fêmeas foi investigada utilizando-se o teste do nado forçado (TNF) e o teste de suspensão da cauda (TSC), que são modelos preditivos de atividade depressiva. Além disso, o envolvimento do sistema dopaminérgico na ação do tipo antidepressiva do CH3SePh foi estudado. Os resultados comportamentais demonstraram que o CH3SePh (25 e 50 mg/kg, administrado pela via intragastrica; i.g.) reduziu significativamente o tempo de imobilidade no TNF e no TSC (50 mg/kg, i.g.), sem alterar a locomoção quando analisados no teste do campo aberto (TCA). O efeito anti-imobilidade do CH3SePh (50 mg/kg, i.g.) no TNF foi prevenido pelo pré-tratamento dos camundongos com haloperidol (0.2 mg/kg, administrado pela via intraperitoneal, i.p., antagonista dos receptores dopaminérgicos D2), SCH 23390 (R-(+)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3-benzazepine-7-ol) (0.05 mg/kg, s.c., antagonista dos receptores dopaminérgicos D1) e sulpiride (50 mg/kg, i.p antagonista dos receptores dopaminérgicos D2 e D3). Estes resultados sugerem que o CH3SePh produziu uma ação do tipo antidepressiva no TNF e TSC em camundongos, dois modelos bem aceitos para triagem de novas drogas com potencial antidepressivo. Portanto, a ação do tipo antidepressiva do CH3SePh, uma molécula orgânica de selênio e de síntese simples, parece estar sendo mediada por uma interação com o sistema dopaminérgico.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / A riparina II, alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, foi avaliada em modelos animais clÃssicos para screening de drogas com atividade em ansiedade, depressÃo, sedaÃÃo e convulsÃo, tais como, campo aberto, rota rod, labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada, nado forÃado, suspensÃo da cauda, tempo de sono induzido por pentobarbital e convulsÃo induzida por pentilenotetrazol. A riparina II foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, e na dose de 75mg/kg nos testes do campo aberto, rota rod, pluz maze e suspensÃo da cauda, atravÃs das vias oral e intraperitoneal. Os resultados mostraram que esta alcamida nÃo alterou a atividade locomotora e o grooming, mas diminuiu o nÃmero de rearing, no teste do campo aberto, sugerindo um possÃvel efeito ansiolÃtico. No LCE e no teste da placa perfurada, a riparina II comprovou seu efeito ansiolÃtico, pois aumentou todos os parÃmetros analisados no LCE, como NEBA, PEBA, TPBA e PTBA, assim como o nÃmero de head dips na placa perfurada. Este efeito està possivelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico jà que o flumazenil, antagonista dos receptores GABAA/BenzodiazepÃnico, reverteu o efeito ansiolÃtico da riparina II no LCE. A avaliaÃÃo sedativa/hipnÃtica da riparina II, no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital, mostrou uma potencializaÃÃo do sono, que parece estar envolvido com processos farmacocinÃticos ou com mecanismos de regulaÃÃo do sono, jà que o efeito sedativo nÃo foi corroborado no campo aberto. No teste da convulsÃo induzida por pentilenotetrazol, a riparina II protegeu parcialmente os animais da convulsÃo, assim como prolongou o tempo de vida, e, em alguns casos, atà impediu a morte dos animais. Esse resultado sugere um efeito anticonvulsivante da riparina II, possivelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico, visto que hà um envolvimento desta substÃncia com os receptores GABAA/BenzodiazepÃnico mostrado no LCE. A riparina II tambÃm parece apresentar um efeito antidepressivo, pois no teste do nado forÃado e suspensÃo da cauda, esta substÃncia diminuiu o tempo de imobilidade dos animais. O efeito antidepressivo da riparina II parece estar envolvido com o sistema dopaminÃrgico e noradrenÃrgico. Os antagonistas dos receptores dopaminÃrgicos do tipo D1 e D2, SCH23390 e sulpirida, reverteram o efeito da riparina II no nado forÃado. O antagonista dos receptores adrenÃrgicos do tipo α1, prazosina, reverteu o efeito da riparina II no nado forÃado. Por outro lado, o antagonista adrenÃrgico do tipo α2, ioimbina, nÃo reverteu esse efeito. Esses resultados sugerem, entÃo, que o efeito antidepressivo desta alcamida, se dà pelo envolvimento com os sistemas dopaminÃrgico, receptores D1 e D2, e noradrenÃrgico, especificamente com os receptores do tipo α1. Em conclusÃo, esses efeitos mostraram que a riparina II apresenta efeito ansiolÃtico e anticonvulsivante, provavelmente relacionado com o sistema gabaÃrgico e efeito antidepressivo, provavelmente relacionado com os sistemas dopaminÃrgico e noradrenÃrgico. / Riparin II, an alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, was evaluated in animal classical models for screening of new drugs in anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, open field, rota rod, plus maze, hole board, forced swimming, tail suspension, pentobarbital-induced sleeping time and pentilenotetrazole-induced seizures tests. Riparin II was administered acutely in all tests, at doses of 25 e 50 mg/kg, and at dose 75 mg/kg in open field, rota rod, plus maze and tail suspension tests, through oral and intraperitoneal routes. The results showed that this alkamide did not alter the locomotor activity and grooming, but decreased the number of rearing in the open field test, suggesting a possible anxiolytic effect. In the plus maze and hole board tests, riparin II presented anxiolytic effect due to an increase in all parameters analyzed, such as, NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, in the plus maze, and an increase in the number of head dips in the hole board test. This effect is possible related with GABAergic system, since flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, reversed the anxiolytic effect of riparin II, in the plus maze test. The sedative/hypnotic evaluation of riparin II, in pentobarbital-induced sleeping time, showed a sleeping potentiation that seems to be involved with pharmacokinetic processes or sleeping regulation mechanisms, since the sedative effect of riparin II was not corroborated in the open field test. In the pentilenotetrazole-induced seizures test, riparin II partially protected the animals from seizures, increased the death time, and in some cases, even protected the animals from death. This result may suggest an anticonvulsant effect of riparin II, possible related to GABAergic system, since there is an involvement of this substance with GABAA/Benzodiazepinic receptor, seen in plus maze test. Riparin II also presents an antidepressant effect, since in the forced swimming and tail suspension tests, this substance decreased the immobility time of the animals. The antidepressant effect of riparin II seems to be related with dopaminergic and noradrenergic systems. The antagonists of D1 and D2 dopaminergic receptor, SCH23390 and sulpiride, reverted riparin II effect in the forced swimming test. The antagonist of α1 adrenergic receptor, prazosin, reverted riparin II effect in the forced swimming test. However, the antagonist of α2 adrenergic receptor, yohimbine, did not revert this effect. This result suggests that the antidepressant effect of this alkamide is involved with dopaminergic system, with D1 and D2 dopaminergic receptor, and noradrenergic systems, specifically with α1 adrenergic receptor. In conclusion, these efects showed that riparin II presents anxiolytic and anticonvulsant effects, probably related with GABAergic system, and presents antidepressant effect, probably related with dopaminergic and noradrenergic systems.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-11-12T18:44:31Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Oscar Romero Lopes Rodrigues - 2015.pdf: 1210572 bytes, checksum: 9080ec829a41c8754d39489573c4cd56 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-11-12T18:46:20Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Oscar Romero Lopes Rodrigues - 2015.pdf: 1210572 bytes, checksum: 9080ec829a41c8754d39489573c4cd56 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-12T18:46:20Z (GMT). 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None of groups of doses tested with LQFM104 was able to change the time spent in the chimney test. In pentobarbital-induced sleep test, the treatment with LQFM104 25, 50 or 100 μmol/kg (p.o.) did not affect sleep latency, while the sleep duration has increased by 65%, 64.4% and 78.6% respectively compared to the control group treated orally with vehicle 10 ml/kg (28.8 ± 2.9 minutes). In the standardization of apomorphine-induced climbing test, the treatment with haloperidol at dose of 2.6 μmol/kg was able to reduce the climbing behavior in 97.8%, whereas clozapine at dose of 45 μol/kg, has reduced this behavior in 78 % when compared to control (16.87 ± 2.8). The LQFM104 50 or 200 μmol/kg (p.o.) was not able to reduce the climbing behavior. In the forced swimming test just LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) was able to reduce the immobility time in 19.8% compared to the control group ( 263.2 ± 6.7 seconds) and increased the latency to immobility in 43%, compared with the control ( 70.6 ± 6.5 seconds). Similarly, in the tail suspension test, only the LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) increased immobility time (32.1%) compared to the control (216.1 ± 13.2 seconds). The LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) had their antidepressant-like effects completely reversed by blocking treatment with PCPA and NAN-190. And the quantification of brain-derived neurotrophic factor the LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) did not change these levels. The results with LQFM104 in the open-field test indicated no changes in spontaneous locomotor activity and showed no anxiogenic activity. The chimney test did not reveal impairment in motor coordination. The pentobarbital-induced sleep test increased sleep duration without reducing the latency, thus suggesting a sedative action. The forced swimming test and the tail suspension test confirmed for LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) an antidepressant activity in mice. The blockade with NAN-190 and PCPA suggests the involvement of serotonergic system and 5-HT1A receptor. / O laboratório de Química Farmacêutica Medicinal projetou e sintetizou um novo derivado piperazínico o tert-butil 4-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (LQFM104) baseado no arcabouço molecular da clozapina . O objetivo deste estudo foi a avaliação farmacológica no sistema nervoso central do LQFM104. O tratamento com LQFM104 nas doses de 25, 50 ou 100 μmol/kg (v.o.), no teste de campo aberto não alterou nos animais o número de comportamento de auto-limpeza, o número de bolos fecais, o número total de cruzamentos, o tempo de imobilidade, número de levantadas, a porcentagem de cruzamentos na área central e o tempo despendido no centro. Nenhum dos grupos de doses testadas com LQFM104 tiveram alterações no tempo gasto pelo teste da chaminé. No teste do sono induzido por pentobarbital, o tratamento com LQFM104 25, 50 ou 100 μmol/kg (v.o.) não afetou a latência ao sono, enquanto que a duração do sono aumentou em 65%, 64,4% e 78,6% respectivamente, em comparação com o grupo controle tratado oralmente com veículo 10 ml/kg (28,8 ± 2,9 minutos). Na padronização do teste de escalada induzido por apomorfina, o tratamento com haloperidol na dose de 2,6 μmol/kg foi capaz de reduzir o comportamento de escalada em 97,8%, e a clozapina, na dose de 45 μmol/kg, causou este comportamento reduzido em 78% quando comparado com o controle (16,87 ± 2,8). O LQFM104 nas doses de 50 ou 200 μmol/kg (v.o.) não foi capaze de reduzir o comportamento de escalada. No teste do nado forçado, apenas a dose de 50 μmol/kg (v.o.) foi capaz de reduzir o tempo de imobilidade, em 19,8% em comparação com o grupo controle (263,2 ± 6,7 segundos) e aumentou a latência para a imobilidade em 43%, em comparação com o controle (70,6 ± 6,5 segundos). De modo semelhante, no teste de suspensão pela cauda, apenas o LQFM104 50 μmol/kg (v.o.), aumentou o tempo de imobilidade (32,1%) em comparação com o controle (216,1 ± 13,2 segundos). O LQFM104 50 μmol/kg (v.o.) teve seu efeito tipo antidepressivo completamente revertido pelo bloqueio com o tratamento com PCPA e NAN-190. Na quantificação do fator neurotrófico derivado do cérebro o LQFM104 50 μmol/kg (v.o.) não alterou esses níveis. Os resultados com LQFM104 no teste de campo aberto não indicaram nenhuma alteração na atividade locomotora espontânea e não mostraram nenhuma atividade ansiogênica. O teste da chaminé não mostrou diminuição na coordenação motora. O teste de sono induzido por pentobarbital aumentou a duração do sono, sem reduzir a latência, o que sugere uma ação sedativa. O teste do nado forçado e o teste de suspensão pela cauda confirmou para LQFM104 50 μmol/kg (v.o.) uma atividade tipo antidepressiva em camundongos. O bloqueio com PCPA e NAN-190 sugerem o envolvimento de sistema serotonérgico e do receptor 5-HT1A.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / No presente estudo avaliou-se os efeitos dos antidepressivos, amitriptilina (amt), clomipramina (clm) e maprotilina (mpt) em reaÃÃes inflamatÃrias. Ratos machos Wistar, 150-200g, foram divididos em cinco grupos (n=6), em experimentos de edema de pata (EP) e migraÃÃo de neutrÃfilos (MN) em bolsas de ar subcutÃnea. Amt, mpt (v.o.) e clm (i.p),10, 30 e 90mg/kg, foram administradas previamente ao estÃmulo inflamatÃrio (EI), carragenina (Cg-500 Â g/pata), fMLP (10â6M) ou dextran (Dx-300 Âg/pata). O edema foi aferido por hidropletismometria (Ugo Basile 7140), imediatamente antes (âtempo zeroâ) e 1, 2, 3 e 4h apÃs a aplicaÃÃo de Cg ou Dx. O aumento no volume da pata (volume do edema) foi calculado pela diferenÃa do volume apÃs a injeÃÃo do EI. Os dados demonstraram uma inibiÃÃo dose-dependente nos edemas de pata induzidos por Cg e Dx, na presenÃa dos antidepressivos. Amt, na maior dose, inibiu o EP induzido por Cg em 51,34% (p<0,05), e em 49% (p<0,05) o EP induzido por Dx. Clm, na maior e menor doses, reduziu o EP da Cg em 100% (p<0,001) e 42,45% (p<0,05), respectivamente, e em 97,26% (p<0,001) e 36% (p<0,05) o EP do Dx, respectivamente. A mpt inibiu o EP por Cg, em 60,9% (p<0,05) para a maior dose, e em 57,49% (p<0,01) e 34,42% (p<0,05) nas duas maiores doses, em ordem decrescente, no EP por Dx. Adicionalmente, amt e clm inibiram de forma dose-dependente a MN, na sexta hora, apÃs administraÃÃo de Cg. Amt na maior dose inibiu a MN induzida por Cg em 49,19% (p<0,05) e em 96,31% (p<0,001) a MN induzida por fMLP. A mpt (40 mg/kg, i.p.) inibiu a MN por Cg em 49,26% (p<0,001), e em 92,38% (p<0,001) a migraÃÃo induzida por fMLP. Do mesmo modo, a clm nas doses de 90. 30 e 10 mg/kg (i.p.), inibiu a MN por Cg em 76,46% (p<0,001), 64,4% (p<0,01) e 49,13% (p<0,05), respectivamente, e em 100% (p<0,001) a MN induzida por fMLP, na maior dose. Na avaliaÃÃo do efeito dos AD na degranulaÃÃo de mastÃcitos, observamos que a clm (90 mg/kg/i.p.) e a mpt (40 mg/kg/i.p.) reverteram em 100% a degranulaÃÃo induzida pelo composto 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) tambÃm reverteu significativamente a degranulaÃÃo de mastÃcitos, alcanÃando 90,19% (p<0,001) de inibiÃÃo. Tais dados sugerem que amt, clm e mpt possuem significativa atividade antiinflamatÃria evidenciada por seus efeitos inibitÃrios na MN e edema / In the present study it was evaluated the effects of antidepressants amitriptiline (amt), clormipramine (clm) and maprotiline (mpt) in the inflammatory reaction. Male Wistar rats, 150-200g, were divided into five groups (n=6) in experiments of hind paw edema (HE) and neutrophils migration (NM) in subcutaneous air pouches. Amt, mpt (v.o.) and clm (i,p), 10, 30 and 90 mg/kg, were administrated before the inflammatory stimulus carragenin (Cg-500 Âg/paw), fMLP (10 â6M) or dextran (Dx-300 Âg/paw). Paw edema was measured with a hydroplethysmometer (Hugo Basile 7140 Plethysmometer) immediately before ( time equal zero ) and 1, 2, 3 and 4 h after the Cg or Dx challenges. The increase in paw volume (edema volume) was obtained by subtracting the paw volume measured before stimulus injection. The results demonstrate that the antidepressants induce a dose dependent reduction in the HE induced by Cg and Dx. Amt in largest dose used, inhibited the Cg-induced HE by 51,34% (p< 0,05), and the Dx-induced HE by 49% (p<0,05). Clm, in biggest and smallest dose, inhibited Cg-induced HE by 100% (p<0,001) and 42,45% (p< 0,05), respectively, and by 97,26% (p< 0,001) and 36% (p<0,05) the Dx-induced HE, respectively. The largest dose of mpt inhibited the Cg-induced HE by 60,9% (p<0,05) and at the two greatest dose, in decreasing order, inhibited the Dx-induced HE, by 57,49% (p<0,01) and 34,42% (p<0,05), respectively. Additionally, amt e clm inhibited the MN in a dose-dependently manner, in the sixth hour after Cg administration. Amt in largest dose (90 mg/kg/v.o.) inhibited the Cg-induced NM by 49,19% (p<0,05) and by 96,31% (p<0,001) the fMLP-induced NM. The mpt (40 mg/kg/i.p.) inhibited the Cg-induced NM by 49,26% (p<0,001), and by 92,38% (p<0,001) the fMLP-induced NM. In the same way, clm at the dose 90, 30 e 10 mg/kg (i.p.) inhibited Cg-induced NM by 76,46% (p< 0.001), 64,4% (p<0,01) and 49,13% (p<0,05), respectively, but the fMLP-induced NM was inhibited just by the biggest dose by 100% (p<0,001). We observed that clm (90 mg/kg/i.p.) and the mpt (40 mg/kg/i.p) completely reverted the mast cell degranulation induced by the compound 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) also significantly reverted the mast cell degranulation by 90,19% (p<0,001). These data suggest that amt, clm e mpt have a significant antiinflammatory activity demonstrated by their inhibitory effects on NM and edema

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2016-06-15T20:37:56Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Kellen Rosa da Cruz - 2016.pdf: 2861182 bytes, checksum: 0321c4e0cfb84ad753664693273c2e23 (MD5) license_rdf: 19874 bytes, checksum: 38cb62ef53e6f513db2fb7e337df6485 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-06-28T12:38:55Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Kellen Rosa da Cruz - 2016.pdf: 2861182 bytes, checksum: 0321c4e0cfb84ad753664693273c2e23 (MD5) license_rdf: 19874 bytes, checksum: 38cb62ef53e6f513db2fb7e337df6485 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-28T12:38:55Z (GMT). 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Adult male Wistar rats (270-370g) received (ip) injections of LVV-h7 and LVV-h6 (153nmol/Kg), or vehicle (0.1ml). Different protocols were used: i) open field (OP) test for locomotor/exploratory activities; ii) elevated plus maze (EPM) for anxiety-like behavior; iii) forced swimming (FS) test for depression-like behavior and iv) air jet for cardiovascular reactivity to acute stress exposure. Diazepam (2mg/Kg) and imipramine (15mg/Kg) were used as positive control for EPM and FS tests, respectively. The antagonist of OT receptors, atosiban (1 e 0,1 mg/Kg), was used to determine the involvement of oxytocinergic paths. Both LVVs: i) increased the number of entries and the time spent in open arms of the maze, an indicative of anxiolysis; ii) reduced the immobility during FS test, an indicative of antidepressant effect; and iii) increased the exploratory activity, but locomotion episodes were significantly increased only by LVV-h7; while the specific OT antagonist, atosiban, did not revert the effect anxiolytic-like evoked by LVVs. It also changed the effects upon exploration evoked by LVV’s and the antidepressant-like effect promoted by LVV-h7. Besides, LVV-h6 and LVV-h7 did not change the cardiovascular reactivity and neuroendocrine responses to acute stress. We conclude that LVVs modulate behavior, display antidepressant and anxiolytic effects and do not change the cardiovascular reactivity to acute stress exposure. LVV-h7 behavioral effects are mediated in part by oxytocin receptors. / LVV-h7 e LVV-h6 são peptídeos bioativos resultantes da degradação da cadeia β-globina da hemoglobina. LVV-h7 é um agonista do receptor de angiotensina IV. Esse receptor pertence a classe de aminopeptidases reguladas por insulina (IRAP), que também exerce atividade ocitocinase. Ao se ligar ao receptor, LVV-h7 inibe a atividade catalítica de IRAP sobre neuropeptídeos, incluindo ocitocina (OT), levando ao aumento nos níveis de ocitocina. Assim, nossos objetivos foram: i) avaliar se as LVVs modificam o comportamento organizado centralmente e as respostas cardiovascular ao estresse agudo emocional e ii) verificar se os mecanismos responsáveis pelos efeitos, envolvem a ativação de receptores de ocitocina, como resultado da redução da atividade proteolítica de IRAP sobre a OT. Ratos Wistar, adultos, (270-370 g) receberam injeções i.p. de LVV-h6 e LVV-h7 (153nmol/Kg), ou veículo (0,1 ml). Diferentes protocolos foram usados: i) labirinto em cruz elevada para comportamento tipo-ansiedade; ii) campo aberto para atividade locomotora/exploratória; iii) nado forçado para comportamento tipo-depressão e iv) estresse por jato de ar para reatividade cardiovascular à exposição ao estresse agudo. Diazepam (2 mg/Kg) e imipramina (15 mg/Kg) foram usados como controle positivo para LCE e NF, respectivamente. O antagonista de receptores de OT, atosibano (1 e 0,1 mg/Kg), foi usado para determinar o envolvimento de vias ocitocinérgicas. Ambas LVVs: i) aumentaram o número de entradas e o tempo despendido nos braços abertos do LCE, um indicativo de ansiólise; ii) reduziram a imobilidade durante o NF, indicando efeito tipo antidepressivo e, iii) aumentaram a atividade exploratória no CA, episódios de locomoção foram significativamente aumentados apenas pela LVV-h7; iv) o antagonista de receptores de OT não alterou o efeito evocado pela LVVs sobre o efeito tipo ansiolítico. Entretanto, reverteu o aumento na exploração evocado pelas LVV’s e também o efeito tipo antidepressivo evocado apenas pela LVV-h7. Além disso, LVV-h6 e LVV-h7 não alteraram a resposta pressora, taquicárdica e neuroendócrina evocada pelo estresse egudo emocional. Nós concluímos que LVVs modulam o comportamento, desempenhando efeito tipo ansiolítico e tipo antidepressivo e não são capazes de alterar a reatividade cardiovascular ao estresse. Os efeitos comportamentais de LVV-h7 são mediados, em parte, por receptores de OT.

A depressão é uma doença com alta incidência na população mundial e os antidepressivos atualmente disponíveis não são completamente eficazes. Esses fármacos apresentam uma latência de 2-4 semanas para induzir uma melhora significativa dos sintomas e cerca de 45% dos pacientes não respondem ao tratamento, cujo mecanismo é baseado na facilitação da neurotransmissão monoaminérgica no SNC. Por outro lado, recentemente tem sido demonstrado que a ketamina, antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA induz um efeito antidepressivo rápido e sustentado em animais e pacientes. No entanto, o uso dessa droga para o tratamento da depressão possui diversas limitações e, assim, o entendimento dos mecanismos subjacentes à sua ação antidepressiva pode contribuir para o desenvolvimento de novas e melhores alternativas terapêuticas. Estes mecanismos parecem ser mais complicados do que simplesmente o bloqueio do receptor NMDA, dado que tal bloqueio com o antagonista MK-801, por exemplo, induz efeito tipo-antidepressivo no teste do nado forçado (FST) por até 3 horas, mas sem reproduzir os efeitos prolongados da ketamina. Por isso, a cascata de eventos neuroquímicos iniciada após a administração de ketamina que culmina com a regulação da expressão gênica e síntese de proteínas relacionadas aos processos de plasticidade neural têm sido alvo de grande investigação a fim de se compreender o mecanismo de ação subjacente ao efeito antidepressivo rápido e sustentado dessa droga. A expressão desses genes pode ser modulada por mecanismos epigenéticos, como a metilação do DNA, um processo realizado por DNA metiltransferases (DNMTs), que também tem apresentado grande relevância para a neurobiologia da depressão. Diante disso, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da administração de antagonistas do receptor NMDA, ketamina e MK-801, em doses e protocolos de tratamento que promovam efeito tipo-antidepressivo no FST, sobre a metilação do DNA em estruturas encefálicas importantes para a neurobiologia da depressão, em animais submetidos ou não ao estresse de nado forçado. Para tanto, primeiramente, foram delineados protocolos experimentais para análise do efeito tipo-antidepressivo destas drogas: Em ratos, administração sistêmica aguda de S(+)-ketamina 10 mg/Kg ou MK-801 0,025 mg/Kg 23 horas após a sessão pré-teste e 1 hora ou 7 dias antes da sessão teste do FST, permitiu a análise de um efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado induzido pela ketamina e apenas rápido pelo MK-801. Em seguida, utilizando estes protocolos, avaliou-se os efeitos do estresse do pré-teste do FST e do tratamento com tais antagonistas do receptor NMDA sobre os níveis de metilação global do DNA e expressão de DNMT3a e DNMT3b no córtex frontal, hipocampo ventral e dorsal dos animais. Foram encontradas alterações nas quantificações realizadas, sugerindo que o estresse e o tratamento podem induzir efeitos importantes sobre a metilação do DNA nas estruturas analisadas. Além disso, o tratamento com ketamina ou MK-801 parecem induzir efeitos diferenciais em algumas regiões, o que poderia estar associado aos efeitos também distintos que apresentam sobre a ação antidepressiva / Although depression presents a high incidence in the world population, currently available antidepressants exhibit a latency of 2-4 weeks to induce a significant improvement of symptoms and around 45% of patients do not respond to these drugs. On the other hand, it has been recently shown that ketamine, a NMDA receptor antagonist, induces a rapid and sustained antidepressant effect in animals and patients. However, the use of this drug for depression treatment has several limitations and, thus, the understanding of the mechanisms underlying its antidepressant action could present a significant importance for the development of new and better therapeutic alternatives. These mechanisms appear to be more complex than the initial blockade of the NMDA receptor, since such blockade by MK-801, for example, reduces the immobility time of mice submitted the forced swimming test (FST) for up to 3 hours, without reproducing the sustained effects of ketamine. Therefore, the cascade of neurochemical events that are initiated after ketamine administration that culminate in the regulation of gene expression and syntehsis of proteins related to neuronal plasticity has been the focus of intense investigation. These genes, in turn, can be modulated by epigenetic mechanisms such as DNA methylation, a process performed by DNA methyltransferase (DNMTs), which has also shown a high relevance to the neurobiology of depression and its treatment. Based on that, the present study aimed at investigating the effects induced by ketamine and MK-801, at doses and treatment protocols that promote antidepressant-like effect in the FST, upon DNA methylation in brain structures of animals submitted or not to the forced swim stress. The first experimental protocols were designed for the analysis of acute and sustained drug-induced antidepressant-like effects: In rats, acute systemic administration of S(+)-Ketamine 10 mg/Kg or MK-801 0.025 mg/Kg 23 hours after the pretest session and 1 hour or 7 days before the test session of FST was investigated. Based on these protocols, the effects of stress (FST) and of treatment with NMDA receptor antagonists were investigated on global DNA methylation levels and DNMT3a and Dnmt3b expression in the rat frontal cortex, ventral and dorsal hippocampus. Both, stress and treatment, induced changes in DNA methylation and DNMT3 expression in some of the brain regions analised. In addition, treatment with MK-801 and ketamine seem to induce differential effects in some areas, which could also be associated with different effects that they present on antidepressant action.

Recentemente suspeitas de que mecanismos epigenéticos poderiam estar relacionados à fisiopatologia da depressão foram levantadas. Estudos recentes indicam que as alterações na transcrição gênica, induzidas por estresse ou por drogas antidepressivas, parecem envolver mecanismos epigenéticos. Nesse sentido, resultados preliminares de nosso grupo de pesquisa indicaram pioneiramente inibição global da metilação de DNA através da administração sistêmica do agente inibidor da DNA metiltransferase (DNMTs), 5-aza-2-deoxicitidina (5-azaD), induz efeito tipo-antidepressivo, dose-dependente, no modelo animal do nado forçado em ratos(Sales et al., 2011). O córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv) é uma estrutura límbica intimamente relacionada com a neurobiologia da depressão. Evidências recentes indicam que o efeito tipo-antidepressivo aparece associado a aumento dos níveis da neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) e de seu receptor TrkB no CPFMv, sendo a sinalização intracelular mediada pela ativação da proteína m-TOR. Contudo, não há evidências de que esses mecanismos moleculares estariam envolvidos nos efeitos induzidos pelos inibidores da metilação do DNA. Sabe-se, no entanto, que tanto o BDNF quanto TrkB têm sua expressão regulada por metilação do DNA. Diante disso, o objetivo presente trabalho será investigar a participação da via BDNF-TrkB-mTOR do CPFMv no efeito antidepressivo induzido por inibidores da metilação de DNA. Para tanto, ratos tratados com inibidores da metilação de DNA (5-azaD ou RG-108), em dois momentos diferentes (imediatamente após o PT e 23horas após o PT) foram submetidos ao teste do nado forçado (FST). Outro grupo de animais recebeu uma injeção intra-CPMv de k252a ou Rapamicina, 40 minutos antes do teste e uma injeção de BDNF intra-CPFMv, 30 minutos antes do teste. Em outro experimento, grupos independentes de animais submetidos ao nado forçado foram tratados sistemicamente com RG-108 e receberam injeção intra-CPFMv de K252a (antagonista de Trk) ou de rapamicina (inibidor da m-Tor), a fim de investigar se o efeito dessas drogas depende da via BDNF-TrkB-mTOR no CPFMv. Um grupo independente foi tratado com RG108 e CPFM desses animais foi dissecado para posterior análise da expressão de BDNF, TrkB e m-TOR, bem como da metilação de DNA. O tratamento com RG108 e 5azaD sistêmico reduziu o tempo de imobilidade dos animais submetidos ao nado forçado nos dois tempo de administração. A administração intra-CPFMv de BDNF promoveu efeito antidepressivo no FST, e esse efeito foi bloqueado pela administração de k252a ou Rapamicina no CPFMv. No mesmo sentido, o efeito antidepressivo do RG108 sistêmico foi bloqueado pela administração intra-CPFMv de k252a ou Rapamicina. Entretanto, a medida dos níveis de metilação global no CPFMv não apresentou alteração como tratamento com RG108, e também não mostrou alteração nos níveis de BDNF presente no CPF. O tratamento com RG108 não alterou a expressão, bem como a ativação de TRkB e mTOR. Concluímos que os inibidores da metilação do DNA apresentam agudamente efeito tipo antidepressivo rápido, que necessita da funcionalidade integral da via BDNF-TRkB-mTOR. Entretanto, esse efeito parece não alterar a síntese e expressão das proteínas envolvidas nessa via no que diz respeito ao CPFmv. / Recent studies indicate that changes in gene transcription induced by stress or antidepressant drugs appear to involve epigenetic mechanisms. Accordingly, results of our research group pioneered indicated global inhibition of DNA methylation through systemic administration of an inhibitor of DNA methyltransferase (DNMTs), 5-aza-2-deoxycytidine (5-AzaD), induces antidepressant-like effect dose-dependent in the animal model of forced swimming in rats (Sales et al., 2011). The ventral medial prefrontal (vmPFC) cortex is a limbic structure closely related to the neurobiology of depression. Recent evidence indicates that the antidepressant-like effect appears associated with increased levels BDNF (Brain derived neurotrophic factor) and its receptor TrkB in vmPFC, and intracellular signaling mediated by activation of protein mTOR. However, there is no evidence that these molecular mechanisms are involved in the effects induced by inhibitors of DNA methylation. It is known, however, both as BDNF and TrkB expression is regulated by DNA methylation. Thus, the goal of this work is to investigate the role of BDNF-TRkB pathway mTOR-vmPFC in the antidepressant effect induced by inhibitors of DNA methylation. To this end, rats treated with inhibitors of DNA methylation (5-Azad or RG-108), at two different times (immediately after 23hours after the PT and PT) were subjected to the forced swim test (FST). Another group received an intra-vmPFC injection of K252a or Rapamycin 40 minutes before the test, and an injection intra-vmPFC of BDNF 30 minutes before the test. In another experiment, separate groups undergoing the forced swim were treated systemically with RG-108 and received intra-vmPFC of K252a (Trk antagonist) or injection of rapamycin (m-Tor inhibitors) in order to investigate the effect these drugs depends on BDNF-TrkB-mTOR pathway in vmPFC. A separate group was treated with RG108 and mPFC these animals were dissected for analysis of the expression of BDNF and TrkB m-TOR, as well as DNA methylation. The systemic treatment whit 5azaD and RG108 reduced the immobility time of rats subjected to FST administration in both time. The intra-vmPFC BDNF administration promoted antidepressant effect in the FST, and this effect was blocked by the administration of K252a or Rapamycin in vmPFC. Similarly, the antidepressant effect of systemic RG108 was blocked by intra-vmPFC of K252a or Rapamycin administration. However, the measurement of the levels of global methylation in CPFMv did not change as treatment with RG108, and also showed no change in the levels of BDNF present in the CPF. Treatment with RG108 did not alter the expression and activation of TrkB and mTOR. We conclude that inhibitors of DNA methylation present acutely antidepressant-like effect, it needs the full functionality of the BDNF-TrkB-mTOR pathway. However, this effect seems not to alter the synthesis and expression of proteins involved in this pathway at vmPFC.

Introdução: Mecanismos epigenéticos, como a metilação de DNA, desempenham um papel importante na neurobiologia da depressão. Enquanto o estresse aumenta a metilação de DNA e reduz a expressão de genes envolvidos na plasticidade neuronial, inibidores de DNA metiltransferases (DNMTi), enzimas que catalisam a metilação de DNA, aumentam rapidamente a expressão gênica e induzem efeitos tipo-antidepressivos em modelos animais. Considerando, ainda, que antidepressivos convencionais podem interferir com mecanismos epigenéticos, este trabalho testou a hipótese de que drogas DNMTi induzem efeito tipo-antidepressivo agudo e sustentado em modelos animais. Além disso, avaliamos se o efeito de antidepressivos convencionais e de DNMTis sobre os níveis de mRNA e de metilação de DNA em diferentes genes associados a depressão e regulados por mecanismos epigenéticos (BDNF, TrkB, 5-HT1A, NMDA e AMPA) em estruturas encefálicas (hipocampo dorsal, ventral e córtex pré-frontal) de animais submetidos a modelo animal de depressão. Métodos: Para tanto, ratos Wistar foram submetidos ao modelo do desamparo aprenddo [learned helplessness, LH, pré-teste (PT), 40 choques inescapáveis nas patas]. Os animais receberam injeções sistêmicas de DNMTi (5-AzaD ou RG108), antidepressivos (imipramina ou fluoxetina), ou veículo, por 1 ou 7 dias, e foram submetidos a sessão teste do desamparo aprendido (T, 30 choques escapáveis) no último dia. Adicionalmente, um grupo independente foi submetido ao mesmo protocolo experimental e sacrificados 1 h após a última injeção. As estruturas encefálicas foram dissecadas para posterior análise molecular [imunoprecipitação de DNA metilado (meDIP) e quantificação de RNAm por qRT-PCR). Resultados: O estresse dos choques nas patas aumentou o número de falhas no teste. O tratamento com DNMTi agudamente, assim como com antidepressivos (tratamento repetido), foi capaz de atenuar essas alterações comportamentais, efeito considerado tipo-antidepressivo nesse modelo. Ainda, o estresse aumentou a metilação de DNA e reduziu os níveis de RNAm para BDNF e TrkB, enquanto que o tratamento com RG108 atenuou essas alterações moleculares no córtex pré-frontal de ratos. Conclusão: Os presentes resultados indicam que DNMTi, diferente de antidepressivos convencionais, são capazes de induzir rápido e sustentado efeito tipo-antidepressivo. Além disso, BDNF e TrkB parecem ser importantes para a resposta comportamental induzida pela inibição de DNMTs no córtex pré-frontal de ratos submetidos ao LH. / Introduction: Epigenetic mechanisms, such as DNA methylation, are thought to play an important role in the neurobiology of depression. While stress increases DNA methylation and decreases the expression of genes involved in neuronal plasticity, DNA methyltransferases inhibitors (DNMTi) increases gene expression and induces antidepressant-like effects in animal models. Considering that conventional antidepressants could interfere with epigenetic mechanisms, this work tested the hypothesis that acute treatment with DNMTi would induce acute and long-lasting antidepressant-like effects. Furthermore, we evaluated whether the stress could induce changes in the mRNA and DNA methylation levels in different genes involved with depression and regulated by epigenetic mechanisms (BDNF, TrkB, 5-HT1A, NMDA and AMPA) in different brain structures [dorsal hippocampus, ventral hippocampus and prefrontal cortex (PFC)] and whether such changes would be attenuated by systemic treatment with DNMTi (acutely) and antidepressants (chronically). Methods: Male Wistar rats were submitted to the learned helplessness model (LH; pretest session, 40 inescapable foot shocks). The animals received systemic injection the DNMTi (5-AzaD or RG108), antidepressants (imipramine or fluoxetine) or vehicle for one or seven days and were submitted to the LH test (30 escapable foot shocks) in the last day. Additionally, one independent group were submitted to the same experimental protocol and sacrificed one hour after last injection for collection of brain samples to further molecular analyses (methylated DNA immunopreciptation and mRNA levels by qRT-PCR). Results: Exposure to inescapable footshocks increased the number of escape failures in the test. Treatment with DNMTi (acute), as well as with antidepressants (repeated treatment), attenuated stress-induced behavioral responses, an antidepressant-like effect in this model. Moroever, stress increased DNA methylation and decreased RNAm levels of BDNF and TrkB, while treatment with RG108 attenuated molecular changes induced by stress in rat PFC. Conclusion: The present results indicate that DNMTi, different from conventional antidepressants, are able to induce rapid and sustained antidepressant-like effects. In addition, BDNF and TrkB appear to be important for behavioral response induced by inhibition of DNMTs in the rat PFC submitted to the LH.

Introdução: Mecanismos epigenéticos, como a metilação de DNA, desempenham um papel importante na neurobiologia da depressão. Enquanto o estresse aumenta a metilação de DNA e reduz a expressão de genes envolvidos na plasticidade neuronial, inibidores de DNA metiltransferases (DNMTi), enzimas que catalisam a metilação de DNA, aumentam rapidamente a expressão gênica e induzem efeitos tipo-antidepressivos em modelos animais. Considerando, ainda, que antidepressivos convencionais podem interferir com mecanismos epigenéticos, este trabalho testou a hipótese de que drogas DNMTi induzem efeito tipo-antidepressivo agudo e sustentado em modelos animais. Além disso, avaliamos se o efeito de antidepressivos convencionais e de DNMTis sobre os níveis de mRNA e de metilação de DNA em diferentes genes associados a depressão e regulados por mecanismos epigenéticos (BDNF, TrkB, 5-HT1A, NMDA e AMPA) em estruturas encefálicas (hipocampo dorsal, ventral e córtex pré-frontal) de animais submetidos a modelo animal de depressão. Métodos: Para tanto, ratos Wistar foram submetidos ao modelo do desamparo aprenddo [learned helplessness, LH, pré-teste (PT), 40 choques inescapáveis nas patas]. Os animais receberam injeções sistêmicas de DNMTi (5-AzaD ou RG108), antidepressivos (imipramina ou fluoxetina), ou veículo, por 1 ou 7 dias, e foram submetidos a sessão teste do desamparo aprendido (T, 30 choques escapáveis) no último dia. Adicionalmente, um grupo independente foi submetido ao mesmo protocolo experimental e sacrificados 1 h após a última injeção. As estruturas encefálicas foram dissecadas para posterior análise molecular [imunoprecipitação de DNA metilado (meDIP) e quantificação de RNAm por qRT-PCR). Resultados: O estresse dos choques nas patas aumentou o número de falhas no teste. O tratamento com DNMTi agudamente, assim como com antidepressivos (tratamento repetido), foi capaz de atenuar essas alterações comportamentais, efeito considerado tipo-antidepressivo nesse modelo. Ainda, o estresse aumentou a metilação de DNA e reduziu os níveis de RNAm para BDNF e TrkB, enquanto que o tratamento com RG108 atenuou essas alterações moleculares no córtex pré-frontal de ratos. Conclusão: Os presentes resultados indicam que DNMTi, diferente de antidepressivos convencionais, são capazes de induzir rápido e sustentado efeito tipo-antidepressivo. Além disso, BDNF e TrkB parecem ser importantes para a resposta comportamental induzida pela inibição de DNMTs no córtex pré-frontal de ratos submetidos ao LH. / Introduction: Epigenetic mechanisms, such as DNA methylation, are thought to play an important role in the neurobiology of depression. While stress increases DNA methylation and decreases the expression of genes involved in neuronal plasticity, DNA methyltransferases inhibitors (DNMTi) increases gene expression and induces antidepressant-like effects in animal models. Considering that conventional antidepressants could interfere with epigenetic mechanisms, this work tested the hypothesis that acute treatment with DNMTi would induce acute and long-lasting antidepressant-like effects. Furthermore, we evaluated whether the stress could induce changes in the mRNA and DNA methylation levels in different genes involved with depression and regulated by epigenetic mechanisms (BDNF, TrkB, 5-HT1A, NMDA and AMPA) in different brain structures [dorsal hippocampus, ventral hippocampus and prefrontal cortex (PFC)] and whether such changes would be attenuated by systemic treatment with DNMTi (acutely) and antidepressants (chronically). Methods: Male Wistar rats were submitted to the learned helplessness model (LH; pretest session, 40 inescapable foot shocks). The animals received systemic injection the DNMTi (5-AzaD or RG108), antidepressants (imipramine or fluoxetine) or vehicle for one or seven days and were submitted to the LH test (30 escapable foot shocks) in the last day. Additionally, one independent group were submitted to the same experimental protocol and sacrificed one hour after last injection for collection of brain samples to further molecular analyses (methylated DNA immunopreciptation and mRNA levels by qRT-PCR). Results: Exposure to inescapable footshocks increased the number of escape failures in the test. Treatment with DNMTi (acute), as well as with antidepressants (repeated treatment), attenuated stress-induced behavioral responses, an antidepressant-like effect in this model. Moroever, stress increased DNA methylation and decreased RNAm levels of BDNF and TrkB, while treatment with RG108 attenuated molecular changes induced by stress in rat PFC. Conclusion: The present results indicate that DNMTi, different from conventional antidepressants, are able to induce rapid and sustained antidepressant-like effects. In addition, BDNF and TrkB appear to be important for behavioral response induced by inhibition of DNMTs in the rat PFC submitted to the LH.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Serotonergic and opioid systems have been implicated in major depression and in the action mechanism of antidepressants. The organoselenium compound m-trifluoromethyldiphenyl diselenide (m CF3 PhSe)2 shows antioxidant and anxiolytic activities and is a selective inhibitor of monoamine oxidase A activity. The present study was designed to investigate the antidepressant-like effect of (m CF3 PhSe)2 in female mice, employing the forced swimming test. The involvement of the serotonergic and opioid systems in the antidepressant-like effect of (m CF3 PhSe)2 was appraised. (m CF3 PhSe)2 at doses of 50 and 100 mg/kg (p.o.) exhibited antidepressant-like action in the forced swimming test. The effect of (m CF3 PhSe)2 (50 mg/kg p.o.) was prevented by pretreatment of mice with WAY100635 (0.1mg/kg, s.c. a selective 5-HT1A receptor antagonist), ritanserin (4 mg/kg, i.p., a nonselective 5HT2A/2C receptor antagonist), ondansetron (1 mg/kg, i.p., a selective 5-HT3 receptor antagonist) and naloxone (1 mg/kg, i.p., a non-selective antagonist of opioid receptors). The administration of (m CF3 PhSe)2 and the interaction of antagonists with (m CF3 PhSe)2 did not cause any change in the locomotor activity assessed in the open-field test. These results suggest that (m CF3 PhSe)2 produced an antidepressant-like effect in the mouse forced swimming test and this effect seems most likely to be mediated through an interaction with serotonergic and opioid systems. / Os sistemas serotoninérgico e opióide estão envolvidos na patogênese da depressão assim como no mecanismo de ação dos principais antidepressivos atualmente comercializados. Dados da literatura demonstram que o composto orgânico de selênio disseleneto de m-trifluormetil-fenila (m CF3 PhSe)2 apresenta atividade antioxidante e ansiolítica e é um inibidor seletivo da atividade da enzima monoamino oxidase A (MAO A). O presente estudo teve por objetivo investigar a ação do tipo antidepressiva do (m CF3 PhSe)2 em camundongos fêmeas, empregando o teste do nado forçado. O envolvimento dos sistemas serotoninérgico e opióide nessa ação também foi avaliado. O composto (m CF3 PhSe)2 nas doses de 50 e 100 mg/kg (p.o.) apresentou ação do tipo antidepressiva. Esta ação do (m CF3 PhSe)2 (50 mg/kg p.o.) foi bloqueada pelo pré-tratamento dos camundongos com WAY100635 (0.1 mg/kg, s.c., um antagonista seletivo do receptor 5-HT1A), ritanserina (4 mg/kg, i.p., um antagonista não-seletivo dos receptores 5-HT2A/2C), ondansetrona (1 mg/kg, i.p., um antagonista seletivo do receptor 5-HT3) e naloxona (1 mg/kg, i.p., um antagonista não-seletivo dos receptores opióides). A administração de (m CF3 PhSe)2 e a interação dos antagonistas com (m CF3 PhSe)2 não prejudicou a atividade locomotora dos animais, observado no teste do campo aberto. Esses resultados sugerem que o (m CF3 PhSe)2 produz ação do tipo antidepressiva em camundongos no teste do nado forçado e essa ação é possivelmente mediada através de uma interação com os sistemas serotoninérgico e opióide.