Made available in DSpace on 2014-06-12T16:29:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Caesalpinia echinata Lam. é uma espécie pertencente a família Fabaceae Caesalpinioideae, nativa do Brasil, de ocorrência natural. Atualmente essa espécie encontra-se reduzida a alguns remanescentes da Mata Atlântica. A medicina popular atribui a este vegetal algumas propriedades farmacológicas, sendo o extrato de seu lenho utilizado como: adstringente, cicatrizante, odontoálgico e tônico. Apesar desse uso medicinal, constatamos carência de informações sobre as propriedades toxicológicas e farmacológicas com relação às flores deste vegetal. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a composição fitoquímica, investigar a toxicidade aguda e as atividades antimicrobianas e antitumorais frente ao Carcinoma de Ehrlich e Sarcoma 180 do extrato etanólico bruto das flores de C. echinata Lam. O perfil fitoquímico foi obtido por cromatografia em camada delgada analítica utilizando infusos metanólicos das flores, para caracterização dos diversos grupos de metabólitos secundários. Os resultados indicaram a presença de: polifénois (flavonóides e proantocianidinas condensadas), terpenóides (triterpenos e esteróides) e açucares redutores. Os testes de toxicidade aguda foram realizados por via oral e intraperitoneal em camundongos machos com observações das respectivas alterações comportamentais para cada dose administrada. As doses utilizadas foram 1.000 a 2.160 mg/Kg para via intraperitoneal, e 2.000 a 5.000 mg/Kg para via oral. Tanto a administração por via oral quanto a intraperitoneal apresentou efeitos estimulantes seguido de efeitos depressores após administração do extrato. O valor da DL50 por via intraperitoneal foi de 1.825 mg/Kg , que permite sua classificação em moderadamente tóxico. A administração por via oral apresentou baixa toxicidade, visto não ter provocado óbito em nenhuma das doses testadas. A atividade antimicrobiana contra bactérias Gram positiva, Gram negativas e o fungo Candica albicans foi realizada através da técnica de difusão em ágar. Na análise microbiológica o extrato apresentou melhores halos de inibição na técnica do poço em relação ao teste do disco de papel frente às espécies Staphylococcus aureus (19 mm), Pseudomonas aeruginosa (18 mm), Staplylococcus coagulase nagativo (18 mm), Escherichia coli (16 mm) e Enterococcus faecalis (17 mm). Na atividade antitumoral, a metodologia de Stock et al. (1955) foi utilizada para induzir o Carcinoma de Ehrlich e o Sarcoma 180. Para os testes foram utilizadas doses de 250 e 500 mg/kg do extrato; o grupo controle recebeu solução salina (0,9 %), e o padrão metotrexato (10 mg/Kg), todos por via oral. O extrato demonstrou redução significante nos pesos dos tumores, com índice de inibição tumoral na maior dose de 78,5 % para o Carcinoma de Ehrlich. Entretanto, para o Sarcoma 180 o extrato nas referidas doses não apresentou inibição tumoral. De acordo com os resultados obtidos conclui-se que o extrato etanólico bruto das flores de C. echinata Lam. possui toxicidade moderada por via intraperitoneal e baixa toxicidade por via oral. Foi capaz de inibir o crescimento de algumas bactérias Gram positivas e Gram negativas e ainda apresentou inibição tumoral contra o Carcinoma de Ehrlich

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2751_1.pdf: 2268866 bytes, checksum: 972773ab3ba2dd4ff7a378c7b86dac52 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O presente trabalho teve como foco a realização de um estudo biológico para a investigação fitoquímica das cascas da raiz da espécie Guettarda platypoda e avaliar seu potencial farmacológico. Trata-se de uma planta pertencente a família Rubiaceae, conhecida popularmente por Angélica, Angélica-do-mato, Angélica-brava, dentre outros, e utilizada na medicina tradicional para o tratamento de diferentes enfermidades. Na prospecção fitoquímica deste material vegetal, realizada a partir do extrato metanólico, constatou-se a presença da classe dos metabólitos Polifenóis (flavonóides, derivados cinâmicos e fenilpropanoglicosídeos), Terpenóides (monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos, esteróides e saponosídeos) e Açúcares Redutores. O extrato bruto seco (EBS) de G. platypoda foi obtido a partir da evaporação do extrato metanólico para a avaliação farmacológica do mesmo. O EBS foi submetido ao ensaio de toxicidade aguda, o qual foi realizado de acordo com o protocolo da OCDE 423, não constatando-se o óbito de nenhum animal durante o decorrer do experimento com a dose máxima recomendada (2000 mg/kg). Para a determinação do potencial citotóxico, foi empregada a metodologia de acordo com o método MTT, utilizando-se a dose de 50 mg/mL do EBS frente a três diferentes linhagens, porém o EBS não apresentou atividade. A determinação da atividade antimicrobiana foi realizada de acordo com a técnica de poços/difusão em ágar Muller-Hinton, utilizando bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (enterobactérias e não-fermentadoras), tendo-se utilizado o extrato nas concentrações de 10.000 μg/poço e de 5.000 μg/poço. Foi verificada ausência de atividade antimicrobiana para o EBS de G. platypoda. Na avaliação da atividade anti-inflamatória, os animais foram submetidos ao ensaio de edema induzido por carragenina, sendo testada a dose de 100 mg/kg por via oral. Observou-se que nesta dose o EBS de G. platypoda inibiu em 55,2% a migração de PMNL quando comparado ao grupo controle. Para a avaliação do potencial antitumoral (Sarcoma 180 e carcinoma de Ehrlich) foram testadas as dosagens de 100 e 200 mg/kg, empregado-se o método preconizado de Sugiura, Stock e Sugiura (1955), no qual somente se observou atividade do EBS de G. platypoda frente ao tumor de Sarcoma 180, tendo reduzido o peso médio dos tumores em ambas as dosagens (74,26% na dose de 100 mg/kg e 84,77% na dose de 200 mg/kg). Conclui-se que o EBS das cascas da raiz de G. platypoda é considerado como de toxicidade muito baixa ou ausente e de potencialidade anti-inflamatória e antitumoral frente à Sarcoma 180. É necessário, portanto, novos estudos fitoquímicos mais aprofundados, visando a caracterização e isolamento dos compostos químicos responsáveis pelas atividades farmacológicas apresentadas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:40Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5673_1.pdf: 752467 bytes, checksum: 05c655fed08a4a67049d581268a68c1b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / As algas verdes que pertencem à família Caulerpaceae, são organismos verdes bentônicas, dotadas de um talo rastejante, formado por uma porção rizomatosa, que se expande ao longo do substrato. A Caulerpa taxifolia é típica de mares tropicais, introduzida acidentalmente na costa do mediterrâneo e Califórnia. Esta alga possui uma série de características que a tornam um invasor bem sucedido, e isso talvez se devam a um arsenal de produtos químicos por elas produzidos. O presente estudo objetivou avaliar as atividades toxicológicas, antioxidante e antitumoral Caulerpa taxifolia encontrada no mesolitoral Pernambuco. Para as analises toxicológicas e antitumoral foram utilizados camundongos albinos Swiss Mus musculus, e protocolos experimentais específicos para cada análise. A atividade antioxidante seguiu o me todo preconizado por Ruch (1989). De acordo com os dados obtidos o extrato aquoso de C. taxifolia apresentou efeito característico de uma substância estimulante do sistema nervoso central, bem como, atividade antitumoral significativa quando empregado no tratamento do carcinoma de Ehrlich. Ela se mostrou excelente agente antioxidante apresentando resultados superiores a substâncias sintéticas já utilizadas comercialmente

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6189_1.pdf: 1945306 bytes, checksum: 9c98c5fa7935e332aa8c8e37dc1b178c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / A utilização de produtos naturais vem crescendo notadamente nestes últimos anos. A pesquisa farmacológica de plantas medicinais tem propiciado não só avanços importantes para a terapêutica de várias patologias, como também tem fornecido ferramentas extremamente úteis para o estudo teórico de fisiologia e farmacologia. Pithecellobium cochliocarpum (Gomez) Macbr pertencente à família Leguminosae-Mimosoideae trata-se de uma árvore de grande porte, apresentando flor esverdeada e frutos com várias sementes. Popularmente é conhecida como babatenon , barbatenon , barbatimão e barbatimam , sendo utilizada como antiulcerogênica, antiinflamatória e cicatrizante. A pesquisa proposta avaliou a atividade toxicológica, antiinflamatória e antineoplásica do extrato etanólico da casca de P. cochliocarpum. Durante a atividade antineoplásica foram avaliados aspectos histopatológicos dos seguintes órgãos: fígado, baço rins e coração, além dos tumores extirpados. O ensaio toxicológico agudo visou à avaliação dos efeitos comportamentais da administração crescente das doses do extrato. Inicialmente foram observados efeitos estimulantes e após trinta minutos efeitos depressores do Sistema Nervoso Central. A dose letal (DL50) do extrato etanólico de P. cochliocarpum estimada em 257,49 mg/kg foi considerada muito tóxica (grau 4) por via intraperitoneal. Para a atividade antiinflamatória, utilizou-se o modelo de edema de pata induzida por carragenina, na qual foram administradas doses referentes a 5, 10 e 20% da DL50 (12,87; 25,75 e 51,50 mg/kg, respectivamente), em ratos Wistar (Rattus norvegicus) machos e fêmeas. Os resultados demonstraram que não houve uma redução significativa dos volumes dos edemas nos animais machos tratados com a dose de 12,87 mg/kg do extrato bruto de P. cochliocarpum. A dose mais representativa, em machos, dos grupos tratados com o extrato foi de 25,75 mg/kg, obtendo uma redução significativa dos volumes dos edemas na quarta e sexta hora (com percentuais de inibição de 35,33 e 51,22%, respectivamente). Em fêmeas, a partir da terceira hora houve inibição do edema com as doses de 12,87 e 51,50 mg/kg. Para avaliação da atividade antineoplásica com a linhagem Sarcoma 180, células antitumorais foram implantadas em camundongos Swiss (Mus musculus) fêmeas sadias. Os animais divididos em grupos de seis, foram tratados com solução fisiológica 0,9%, metotrexato (10 mg/kg) e extrato etanólico de P. cochliocarpum nas doses de 12,87; 25,75 e 51,50 mg/kg. Os animais tratados com o extrato na dose de 51,50 mg/kg obtiveram índice de inibição significativo de 39% quando comparado com o grupo controle. Para os animais tratados com metotrexato (10 mg/kg) a inibição foi de 89,02%. Os dados histológicos revelaram a presença de vasos congestos nos rins e nos corações de todos os animais manipulados. A presença de células neoplásicas nos órgãos dos animais tratados com o extrato etanólico de P. cochliocarpum diminuiu à medida que se aumentou a dose, no entanto, a presença de infiltrado inflamatório foi intensificada. Conclui-se que o extrato bruto etanólico de Pithecellobium cochliocarpum (Gomez) Macbr apresentou toxicidade elevada. As atividades antiinflamatória e antitumoral do extrato não foram satisfatórias. Sugere-se a realização de outros protocolos experimentais e outros tipos de extração que comprovem atividades farmacológicas justificando seu emprego popular

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-07-11T18:08:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação- JOELMA PESSOA GONÇALVES.pdf: 1383537 bytes, checksum: 125450bea68880058f29778e9d89ead0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-11T18:08:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação- JOELMA PESSOA GONÇALVES.pdf: 1383537 bytes, checksum: 125450bea68880058f29778e9d89ead0 (MD5) Previous issue date: 2015-02-25 / Capes / Os metabólitos secundários dos liquens são responsáveis pela maioria das suas atividades biológicas. Muitos destes compostos apresentam relevante atividade antineoplásica. O objetivo deste trabalho foi verificar as atividades citotóxica e genotóxica in vitro dos extratos orgânicos e do ácido barbático (BAR) purificado de Cladonia salzmannii Nyl. Os extratos orgânicos foram obtidos a partir do talo liquênico (22 g) previamente limpo e seco, com os solventes éter dietílico, clorofórmio e acetona, através do método de esgotamento a quente em aparelho de Soxhlet. O ácido barbático foi purificado a partir do extrato etéreo (1,3 g). A análise química dos extratos orgânicos e do BAR purificado foi realizada através de Cromatografia em Camada Delgada (CCD). A pureza do BAR purificado foi observada através de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). A atividade citotóxica dos extratos orgânicos e do BAR purificado foi determinada através do Método do MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio] e do IPBC (Índice de Proliferação com Bloqueio da Citocinese). O potencial genotóxico dos extratos orgânicos e do BAR purificado foram determinados através do teste do micronúcleo e do ensaio cometa. O dimetilsulfoxido (DMSO) foi utilizado como solvente de diluição das amostras em todos os testes de atividade biológica. Os resultados referentes a CI50 demonstraram relevante potencial citotóxico para o extrato etéreo (Ext E) (50 μg/mL) frente as linhagens celulares NCI-H292 (CI50: 29,91 μg/mL), HEp-2 (CI50: 26,75 μg/mL) e HL-60 (CI50: 3,59 μg/mL), e para o BAR purificado (25 μg/mL) contra as linhagens HEp-2 (CI50: 15,79 μg/mL) e MCF-7 (CI50: 18,28 μg/mL). Porém, a avaliação da citotoxicidade considerando o Índice de Proliferação com Bloqueio de Citocinese (IPBC) demonstrou atividade citotóxica para o BAR purificado em todas as concentrações testadas (5, 10, 20 e 40 μg/mL) e para todos os extratos orgânicos (50 μg/mL) frente as células do Carcinoma de Ehrlich. Entretanto, para o Sarcoma 180 apenas o BAR purificado na concentração de 40 μg/mL e os extratos etéreo e clorofórmico (50 μg/mL) foram considerados citotóxicos. O teste do micronúcleo (MN) demonstrou que o BAR purificado na concentração de 5 μg/mL não apresentou potencial genotóxico em ambas as linhagens celulares tumorais. Além disso, o extrato clorofórmico e BAR purificado na concentração de 10 μg/mL não foram considerados genotóxicos para o Sarcoma 180. No ensaio cometa, todos os compostos testados induziram danos ao DNA em ambas as linhagens tumorais. Com base nos resultados, considera-se que os extratos orgânicos e o BAR purificado de C. salzmannii (Nyl). apresentam atividade citotóxica e genotóxica frente as linhagens celulares tumorais testadas. / The secondary metabolites of lichens are responsible for most of their biological activities. Many of these compounds exhibit significant antineoplastic activity. The objective of this study was to evaluate the in vitro cytotoxic and genotoxic activities of organic extracts and purified barbatic acid from Cladonia salzmannii Nyl. The organic extracts were obtained from liquenic thallus (22 g) previously cleaned and dried with the solvents diethyl ether, chloroform and acetone, through hot exhausted method in a Soxhlet apparatus. The barbatic acid was purified from the ether extract (1.3 g). Chemical analysis of the organic extracts and purified BAR was performed by Thin Layer Chromatography (TLC). The purity of purified BAR was observed by High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The cytotoxic activity of the organic extracts and purified BAR was determined by the MTT method [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide] and IPBC (Cytokinesis-Block Proliferation Index). The genotoxic potential of the organic extracts and purified BAR was determined by the micronucleus test and comet assay. Dimethyl sulfoxide (DMSO) was used as diluting solvent of the samples in all biological tests. The results for IC50 demonstrated significant cytotoxic potential to the ether extract (Ext E) (50 μg/mL) against the cell lines NCI-H292 (IC50: 29,91 μg/mL), HEp-2 (IC50: 26,75 μg/mL) and HL-60 (IC50: 3,59 μg/mL) and to the purified BAR (25 μg/mL) against the cell lines HEp-2 (IC50: 15,79 μg/mL) and MCF-7 (IC50: 18,28 μg/mL). However, the assessment of cytotoxicity considering the Cytokinesis-Block Proliferation Index (IPBC) showed cytotoxic activity for purified BAR at all concentrations tested (5, 10, 20 and 40 μg/mL) and for all organic extracts (50 μg/mL) against Ehrlich carcinoma cells. However, for Sarcoma 180 only BAR purified at a concentration of 40 μg/mL and ether and chloroform extracts (50 μg/mL) were considered cytotoxic. The micronucleus test (MN) showed that the purified BAR at a concentration of 5 μg/mL showed no genotoxic potential in both tumor cell lines. Furthermore, the chloroform extract and purified BAR at a concentration of 10 μg/mL were not considered genotoxic for Sarcoma 180. In the comet assay, all compounds tested induced DNA damage in both tumor lines. Based on the results, it is considered that the organic extracts and the BAR purified from C. salzmannii (Nyl). exhibit cytotoxic and genotoxic activity front of the tested tumor cell lines.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-04-25T13:06:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE CATALOGADA 19.pdf: 3608512 bytes, checksum: 1c5363a2c904d02f78a6ed3352207710 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-25T13:06:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE CATALOGADA 19.pdf: 3608512 bytes, checksum: 1c5363a2c904d02f78a6ed3352207710 (MD5) Previous issue date: 2016-08-04 / FACEPE / O câncer destaca-se como um importante problema de saúde pública, além de configurar uma das principais causas de morte no mundo. Considerando que em 2012 houve cerca de 8,2 milhões de mortes. Este trabalho teve como objetivo a obtenção de novos derivados benzo1,3-dioxol (NW), por estratégia de hibridação molecular a fim de reunir características estruturais em uma única estrutura com propriedades farmacológicas mista, dual ou dupla. A síntese consiste na reação em duas rotas paralelas partindo dos aldeídos benzo[d][1,3]dioxol4-carbaldeído e benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído, seguida de reações de condensação com tiossemicarbazidas para obtenção de tiossemicarbazonas que podem ser conduzidas a uma ciclização com ácido monocloroácetico formando o anel 4-tiazolidina. Todos os compostos tiveram suas estruturas comprovadas por RMN1H, RMN 13C, COSY, IV e pirólise acoplado a espectrometria de massas. Os compostos benzodioxois (NW) obtidos foram testados a fim de avaliar a atividade antiproliferativa in vitro utilizando-se o ensaio da sulforrodamina B (SBR) para avaliação do crescimento celular frente várias linhagens tumorais. Para o teste antitumoral realizado os resultados obtidos mostram um derivado promissor NW-03 com GI50 estabelecidas entre 2,9 a 14,4 μM, quando comparado ao controle positivo utilizado. Diante dos resultados obtidos os derivados foram classificados como ativos e mostraram um perfil citostático. Além disso, os resultados obtidos corroboram para uma associação de núcleos viáveis por meio da hibridação molecular entre o benzo-1,3-benzodioxol e tiossemicarbazona levando a resultados promissores. Posteriormente os compostos foram submetidos a ensaios de citoxicidade e avaliação antiparasitária onde foi possível eleger os compostos promissores NW-03, NW-06 e NW-11 com baixa toxicidade para esplenócitos e atividade antiparasitária. Em relação à atividade tripanocida, o composto NW-13 (1-naftil) exibiu elevados níveis de atividade contra epimastigota e tripomastigota (IC50 = 1,48 e 3,89 µM, respectivamente). Com o estudo de docking foi possível estabelecer correlação do encaixe de compostos NW-02 E NW-09 com o alvo cruzaína através de interações. O composto NW-03 foi avaliado como possível inibidor de tirosinase através de experimento de titulação por técnica de espectroscopia de ressonância magnética nuclear e espectrofotometria. / The cancer stands out as a major public health problem, and configure one of the leading causes of death worldwide. Whereas in 2012 there were about 8.2 million deaths. This study aimed to obtain new derivatives benzo-1,3-dioxole (NW), by molecular hybridization strategy to gather structural features in a single structure with mixed pharmacological properties, dual or double. The synthesis consists of two parallel routes reaction starting from the aldehydes benzo [d] [1,3] dioxol-4-carbaldehyde and benzo [d] [1,3] dioxol-5-carbaldehyde, followed by condensation reactions to tiossemicarbazidas obtaining thiosemicarbazone that can be conducted with a cyclized with monochloroacetic acid to form the 4-thiazolidine ring. All compounds had their structures evidenced by 1 H NMR, 13C NMR, COSY, IV and coupled pyrolysis mass spectrometry. Benzodioxoles The compounds (NW) have been tested in order to assess the antiproliferative activity in vitro using the sulforhodamine B assay (SBR) for evaluation of cell growth across various tumor cell lines. For antitumor test performed the results obtained show a promising derived NW-03 GI50 established between 2.9 to 14.4 uM when compared to the positive control used. Results obtained derivatives were classified as active and showed a cytostatic profile. Moreover, the results support an association of viable nuclei by means of molecular hybridization between the benzo-1,3-benzodioxole thiosemicarbazone leading to promising results. Later the compounds were subjected to cytotoxicity testing and antiparasitic assessment where it was possible to elect the promising compounds NW-03, NW 06 and NW-11 with low toxicity to splenocytes and antiparasitic activity. Regarding trypanocidal activity, NW-13 compound (1-naphthyl) exhibited high levels of activity against epimastigote and trypomastigote (IC50 = 1.48 and 3.89 uM, respectively). With the docking study was possible to establish compounds fitting correlation NW-02 and NW-09 with the target cruzain through interactions. NW-03 The compound was evaluated as a possible inhibitor of tyrosinase by titration experiment for technical nuclear magnetic resonance spectroscopy, and spectrophotometry.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2017-08-03T13:17:56Z No. of bitstreams: 1 Renato Luiz da Silva.pdf: 3650438 bytes, checksum: ca4ca69f6b0b733a1c12de11e7101c3f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-03T13:17:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Renato Luiz da Silva.pdf: 3650438 bytes, checksum: ca4ca69f6b0b733a1c12de11e7101c3f (MD5) Previous issue date: 2015-02-26 / This work includes the synthesis an characterization of some new derivatives of bis or tris-1,2,4-oxadiazoles 49a-e and 53a-e and 2,3-unsaturated O-glycosides (54a-e) containing as aglycone 1,2,4-oxaziazole. Arylamidoximes are prepared by treating the corresponding arylnitriles with hydroxylamine hydrochloride in the presence of base afforded the compounds 42a-g under ultrasonic irradiation. The products 42a-g were obtained in a short reaction time (45-90 min) with moderate and high yields (40% - 92%). The 1,2,4-oxadiazoles 50a-e, 53a-e e 49a-e were synthesized by treatment of arylamidoximes 42a-g with diethyl 1,3-acetonedicarboxylate, trimethyl citrate and diethyl 1,3-dicarboxylate-propanol, using two different methods: use of microwave irradiation in the presence of potassium carbonate and heating in the absence of solvent. The use of heating in the absence of solvent constitutes a novel and efficient method for the synthesis of 1,2,3-oxadiazoles. The heterocycles 49a-e and 53a-e were obtained in moderate yields (40-65%). The 1,3-bis (5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) propan-2-ol (49a-e) were used to carry out Ferrier’s rearrangement. Reaction of these alcohols individually with tri-O-acetyl-D-glucal 17 gave the 2,3-unsaturated O-glycosides 54a–e. In toxicity tests on Artemia saline these compounds (49a-e) have satisfactory results, high toxicity (LD50 ˂ 125 ug / ml) demonstrating that the compounds are promising and may have broad and diverse biological activity. The products were identified using both analytical and spectral data (IV, 1H and 13C NMR) and all compounds are in full agreement with the proposed structure. / O presente trabalho descreve a síntese e caracterização de 10 novos derivados de bis e tris-1,2,4-oxadiazóis 49a-e e 53a-e e novos 5 O-glicosídeos 2,3-insaturados 54a-e, contendo como aglicona os bis-1,2,4-oxadiazóis. As sete (07) arilamidoximas foram preparadas pelo tratamento das correspondentes arilnitrilas com cloridrato de hidroxilamina em presença de base e sob irradiação de ultrassom para fornecer os compostos 54a-g. Os produtos 42a-g foram obtidos em um curto tempo de reação (45-90 min) e com rendimentos moderados e bons (40% - 92%). Os bis e tris-1,2,4-oxadiazóis 50a-e, 53a-e e 49a-e foram sintetizados pelo tratamento das arilamidoximas 42a-e com o dietil 1,3-acetonadicarboxilato, o citrato de trimetila e o dietil 1,3-propanoldicarboxilato, separadamente, utilizando dois métodos diferentes: uso de irradiação de micro-ondas na presença de carbonato de potássio e aquecimento na ausência de solvente e base. O uso de aquecimento na ausência de solvente, se constituiu um novo método para síntese de bis-1,2,4-oxadiazóis. Os heterocíclicos 49a-e e 53a-e foram obtidos com rendimentos moderados (40-65%). Os 1,3–bis(5–aril–1,2,4–oxadiazol–3–il)-propan–2–ol (49a-e) sofreram rearranjo Ferrier. A reação destes alcoóis, individualmente, com tri-O-acetil-D-glucal 29 forneceu os O-glicosídeos 2,3-insaturados 54a-e. Nos ensaios de toxicidade sobre a Artemia salina estes compostos (49a-e) apresentam resultados satisfatórios, alta toxicidade (DL50 ˂ 125 μg/mL) o que demonstra que são promissores compostos e podem apresentar atividade biológicas vastas e diversas. Os produtos foram caracterizados utilizando os dados analíticos e espectrais (IV, RMN 1H e 13C) e todos os compostos estão em concordância com a estrutura proposta.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2018-03-13T12:28:29Z No. of bitstreams: 1 Jamilly Lopes de Macedo.pdf: 2811894 bytes, checksum: 04624f3f27eca1f1b30e84a908c08df6 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-13T12:28:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jamilly Lopes de Macedo.pdf: 2811894 bytes, checksum: 04624f3f27eca1f1b30e84a908c08df6 (MD5) Previous issue date: 2017-09-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Synthetic mesoionic compounds, belonging to the 1,3-thiazolium-5-thiolate group, have an excellent ability to cross cell membranes and interact with several biological molecules with distinct affinities. The present work aimed to evaluate the antineoplastic potential of new mesoionic compounds of the 1,3-thiazolium-5-thiolate group, with or zinc enrichment, and their possible mechanisms of action. For this, the compounds were initially subjected to chemical characterization by obtaining the calibration curve, ultraviolet and visible spectrophotometry (UV-vis), optical emission spectrometry (ICP-OS), photoluminescence spectroscopy, nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy (FT-IR), X-ray and thermogravimetric analysis (TGA). In vitro experimental studies using cervical carcinoma (HEp-2) cell lines, human rectal colon carcinoma (HT-29), human acute promyelocytic leukemia (HL-60), human mammary adenocarcinoma (MCF7), carcinoma human breast cancer (T-47D), rat breast cancer (4T1) and a lineage of healthy transformed cells of murine peritoneal macrophages (RAW 264.7). For the staining with propidium iodide, in flow cytometry, the cell viability in the HL-60 strain was evaluated. For the mitochondrial depolarization test, rhodamine 123 was used and for the evaluation of the cell death pattern, Annexin V was used. Cell cycle analysis and DNA fragmentation were performed with the Guava® cell cycle kit. Subsequently, RNA extraction with Trizol was obtained, cDNA was obtained with ImProm-II ™ Reverse Transcription System (PROMEGA) and expression analysis of BAX, BCL2, CASPASE 3, CASPASE 9 and GAPDH genes as reference control. The results showed that, considering the time of exposure of the cells to the compounds, the lowest IC50 concentration and the best selectivity index (IS), the mesoionic compounds MIH 2.4Bl [3.5 μg / mL (3.0-4.0)] and MIH 2.4Zn [5.0 μg / mL (4.5-5.5)] showed better activity in the HL-60 cell line, in 48 h time, promoting inhibition of the growth of cancer cells with lower toxicity in healthy cells (RAW 264.7). The compounds promoted mitochondrial depolarization in the tested lineage (HL-60), cell death by apoptosis and cell cycle arrest in G2 phase. However, the tested concentrations of the compounds did not promote DNA fragmentation. Regarding the analysis of gene expression, it was observed that the BAX gene presented significant difference only when compared to the expression in the sample BLC1 (MIH 2.4Bl; 3.5 μg / mL) vs. BLC2 (MIH 2.4Bl; 7.0 μg / mL) (p <0.05) and when comparing the expression of the gene in the sample BLC1 vs. ZNC1 (MIH 2.4Zn; 5.0 μg / mL) (p <0.05). For the BCL2 gene, there was a significant difference when compared to the BLC2 sample. ZNC2 (MIH 2.4Zn; 10.0 μg / mL) (p <0.01) and the ZNC1 sample. ZnC2 (p <0.05). Regarding the expression of CASPASE 3, a significant difference was observed when comparing BLC2 vs. BLC1 (p <0.05). And for CASPASE 9 there was a significant difference when compared to the following samples: BLC1 vs. BLC2 (p <0.001); BLC1 vs. ZNC1, BLC1 vs. ZNC2, BLC1 vs. doxorubicin and BLC1 vs. negative control (p <0.01). The synthetic mesoionic compounds analyzed have a potential antitumor effect as candidates for antineoplastic treatment, allowing the continuity of in vitro and in vivo studies for future preclinical analysis. / Os compostos mesoiônicos sintéticos, que pertencem ao grupo 1,3-tiazólio-5-tiolato, possuem capacidade de atravessar membranas celulares e interagir com diversas moléculas biológicas com afinidades distintas. O presente trabalho teve por objetivo avaliar o potencial antineoplásico de novos compostos mesoiônicos do grupo 1,3-tiazólio-5-tiolato, com ou sem enriquecimento por zinco, e seus possíveis mecanismos de ação. Para tal, os compostos foram inicialmente submetidos à caracterização química através da obtenção da curva de calibração, espectrofotometria de ultravioleta e visível (UV-vis), espectrometria de emissão óptica (ICP-OS), espectroscopia de fotoluminescência, ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia de infravermelho (FT-IR), raios X e análise termogravimétrica (TGA). Foram desenvolvidos estudos experimentais in vitro, utilizando linhagens celulares de carcinoma de colo de útero (HEp-2), carcinoma de cólon retal humano (HT-29), leucemia promielocítica aguda humana (HL-60), adenocarcinoma mamário humano (MCF7), carcinoma ductal de mama humano (T-47D), câncer de mama de rato (4T1) e uma linhagem de células transformadas de macrófagos murinos peritoneais (RAW 264.7). Pelo ensaio de coloração com o iodeto de propídeo, em citometria de fluxo, avaliou-se a viabilidade celular na linhagem HL-60. Para o teste de despolarização mitocondrial foi utilizada a rodamina 123 e para a avaliação do padrão de morte celular foi utilizada a Anexina V. A análise do ciclo celular e fragmentação do DNA foi realizada com o kit cell cycle Guava®. Posteriormente, foi realizada extração do RNA com Trizol, obtenção do cDNA com o kit ImProm-II™ Reverse Transcription System (PROMEGA) e análise da expressão dos genes BAX, BCL2, CASPASE 3, CASPASE 9 e GAPDH como controle de referência. Os resultados demonstraram que, considerando o tempo de exposição das células aos compostos, a menor concentração obtida da CI50 e o melhor índice de seletividade (IS), os compostos mesoiônicos MIH 2.4Bl [3,5 μg/mL (3,0 – 4,0)] e MIH 2.4Zn [5,0 μg/mL (4,5 – 5,5)] apresentaram melhor atividade na linhagem celular HL-60, no tempo de 48h, promovendo inibição do crescimento de células cancerígenas com menor toxicidade em células saudáveis (RAW 264.7). Os compostos promoveram a despolarização mitocondrial na linhagem testada (HL-60), a morte celular por apoptose e parada do ciclo celular na fase G2. Contudo, as concentrações testadas dos compostos não promoveram fragmentação do DNA. Com relação à análise da expressão dos genes, observou-se que o gene BAX apresentou diferença significativa somente quando comparados a expressão na amostra BLC1 (MIH 2.4Bl; 3,5 μg/mL) vs. BLC2 (MIH 2.4Bl; 7,0 μg/mL) (p<0,05) e quando comparados a expressão do gene na amostra BLC1 vs. ZNC1 (MIH 2.4Zn; 5,0 μg/mL) (p<0,05). Para o gene BCL2, houve diferença significativa quando comparados a amostra BLC2 vs. ZNC2 (MIH 2.4Zn; 10,0 μg/mL) (p<0,01) e a amostra ZNC1 vs. ZNC2 (p<0,05). Em relação à expressão da CASPASE 3, observou-se diferença significativa ao comparar as amostras BLC2 vs. BLC1 (p<0,05). E para a CASPASE 9 houve diferença significativa quando comparadas as seguintes amostras: BLC1 vs. BLC2 (p<0,001); BLC1 vs. ZNC1, BLC1 vs. ZNC2, BLC1 vs. doxorrubicina e BLC1 vs. controle negativo (p<0,01). Os compostos mesoiônicos sintéticos analisados apresentam potencial efeito antitumoral como candidatos ao tratamento antineoplásico, permitindo a continuidade dos estudos in vitro e in vivo para futura análise pré-clínica.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2018-09-13T12:58:02Z No. of bitstreams: 1 Ludhimilla Suellen Gomes Lins de Lima.pdf: 2438489 bytes, checksum: ccf16b3ef7bce559dfa5809ef74dd4b7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-13T12:58:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ludhimilla Suellen Gomes Lins de Lima.pdf: 2438489 bytes, checksum: ccf16b3ef7bce559dfa5809ef74dd4b7 (MD5) Previous issue date: 2016-07-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Cancer is amongst the most deadly diseases around the world, only behind cardiovascular disease and AIDS. In Brazil, this situation is alarming due to the increased population-aging trend, age group with the highest incidence of cancer. At this juncture, the current antineoplastic therapy continues to show obstacles for toxicity and selectivity; demonstrating the relevance as the study of new chemotherapeutic agents. In order to synthesize new pharmaceutical compositions for the treatment of cancer, this work has proposed to develop new platinum-based drugs in therapy associated with levan. After synthesis of these compounds, they were characterized by infrared spectroscopy in the region of nuclear magnetic resonance (NMR) and 1H and 13C. The spectroscopic data in the ultraviolet and infrared spectra suggest that the ligands are coordinated to the platinum ions. The characterization analyzes by NMR indicates that for LSGLL01 complex input ligand is coordinated to the same metal center (chelated) and one water molecule is coordinated (the 1st coordination sphere) in place of one of the chlorides platinum compound. The molecular structure of complex LSGLL02 demonstrated the formation of a binuclear compound where the ligand is coordinated bridge. The new compositions were exposed to in vitro cytotoxicity tests, acute toxicity and antitumor activity within a therapeutic range. According to animal experiments, based on protocol 423 of the OECD, the LSGLL01 and LSGLL02 compounds fall under category 2. The antitumor activity tests (in vivo) intra-peritoneally against tumor of type sarcoma 180 (S-180) implanted subcutaneously in sub-axillary region of male albine Swiss mice (Mus Musculus) showed a percentage of tumor weight inhibition (TWI%) for the standard group (treated with commercial cisplatin), 22.6%. The compounds developed LSGLL01 and LSLLG02 showed (TWI%) of 47 and 48%, respectively. The complex showed better antitumor activity, i.e., higher percentage of tumor cell inhibition against S-180 tumors cell lines when compared to CDDP. The effect of treatment on hematological parameters of the animals treated groups were shown within the normal range, not showing myelosuppression, besides the non-observation of metastases. / O câncer está entre as doenças que mais leva a óbito no mundo, atrás apenas das doenças cardiovasculares. Nessa conjuntura, a atual terapia antineoplásica continua apresentando obstáculos quanto à toxicidade e seletividade, o que demonstra a relevância quanto ao estudo de novos agentes quimioterápicos. Com o objetivo de sintetizar novas composições farmacológicas destinadas ao tratamento do câncer, este trabalho se propôs a desenvolver novos complexos de platina associados à levana. Após a síntese os complexos foram caracterizados via análise elementar, espectroscopia de infravermelho e ultravioleta, e ressonância magnética nuclear de 1H e 13C. Os dados de espectroscopia de ultravioleta e infravermelho sugerem que os ligantes encontram-se coordenados aos íons de platina. A RMN indica que para o complexo LSGLL01 o ligante encontra-se coordenado a um mesmo centro metálico, uma molécula de água e um cloreto. A estrutura molecular do complexo LSGLL02 demonstrou a formação de um composto binuclear onde um ligante encontra-se coordenado em ponte. As novas composições foram submetidas a ensaios de citotoxicidade in vitro, toxicidade aguda e de atividade antitumoral dentro de uma faixa terapêutica. Segundo a experimentação animal, com base no Protocolo 423 da OECD, os compostos LSGLL01 e LSGLL02 enquadram-se na categoria 2 (toxicidade moderada). Os ensaios de atividade antitumoral (in vivo) via intraperitoneal, frente a tumor do tipo sarcoma 180 (S-180), implantados subcutaneamente na região subaxilar de camundongos machos albinos suíços (Mus Musculus) apresentou um percentual de inibição tumoral (TWI%) para o grupo padrão (tratado com cisplatina comercial) de 22,6%. Os compostos desenvolvidos LSGLL01 e LSLLG02 apresentaram (TWI%) de 47 e 48%, respectivamente. Os complexos apresentaram melhor atividade antitumoral, ou seja, maior percentual de inibição tumoral frente às células de tumores S-180, quando comparado com a Cisplatina. O efeito do tratamento sobre os parâmetros hematológicos dos animais dos grupos tratados se apresentaram dentro da normalidade, não demonstrando mielossupressão, além da não observação de metástases.

Orientador: Nelson Eduardo Duran Caballero / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T21:11:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bromberg_Natalia_D.pdf: 27676307 bytes, checksum: aad84fcd71b55f27b2412bc617fd2a1e (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Os potenciais imuno e quimioterapêutico de dois compostos, o imunomodulador agregado protéico de fosfolinoleato-palmitoleato de amônio e magnésio (P-MAPA) produzido por Aspergillus oryzae e o pigmento citotóxico violaceína, produzido pela Chromobacterium violaceum, foram avaliados neste trabalho. Para tanto, foram utilizados os modelos experimentais murinos do carcinoma renal (RENCA), tumor ascítico de Ehrlich (TAE), carcinoma pulmonar de Lewis (3LL) e linhagens de células endoteliais e da leucemia mielocítica humana (HL60). Resultados obtidos em experimentos in vivo sugeriram atividade antitumoral para a violaceína nas doses de 0,1 e 1,0 mg kg no modelo experimental do TAE, enquanto o composto P-MAPA, na dose de 5 mg kg, também apresentou atividade nos modelos RENCA e 3LL. Além disso, observou-se uma redução no número de metástases pulmonares no grupo de animais inoculados com RENCA e tratados com P-MAPA após a nefrectomia do rim contendo o tumor primário, indicando uma contribuição do composto em protocolos de tratamento de doença residual. Alguns aspectos dos mecanismos envolvidos nestas respostas também foram investigados pela análise de diferentes parâmetros celulares e moleculares in vitro e/ou in vivo como a indução de apoptose, atividade de células "natural killer" e produção de citocinas. O estudo da citotoxicidade da violaceína em culturas de células RENCA, TAE e HL60 demonstrou a indução de processo apoptótico como mecanismo de ação da droga. A apoptose foi estudada utilizando-se a reação de Feulgen, determinação de fragmentação de DNA, avaliação da atividade de caspases, ensaio de marcação com Anexina V/PI, alterações na expressão da proteína Bcl-2 e no potencial transmembrana mitocondrial (Dy). O potencial antitumoral demonstrado nesta tese para os metabólitos estudados reforça a possibilidade de aplicação na terapêutica contra o câncer, sendo ainda promissor considerá-Ios em estudos futuros de terapia combinada / Abstract: The immuno and chemotherapeutic potentials of two natural compounds, the proteic aggregated polymer of magnesium ammonium phospholinolate-palmitoleate anhydride (P-MAPA) isolated from Aspergillus oryzae and the cytotoxic violacein isolated from Chromobacterium violaceum, were evaluated in the present work. The murine renal cancer model (RENCA), the Ehrlich ascites tumor (EAT), the Lewis lung carcinoma (3LL), human and murine endothelial cells and the human myelocitic leukemia cell line (HL60) were used as experimental models. The results from in vivo experiments suggested an antitumoral activity for violacein in EAT-bearing mice treated with 0.1 and 1.0 mg kg, whereas the P-MAPA compound, administrated at 5 mg kg doses, also extended the survival of RENCA-bearing mice and 3LL tumors. A reduced number of pulmonary metastases was observed in the group of RENCA-bearing mice treated with P-MAPA after nephrectomy of the primary tumor-bearing kidney, suggesting that it may be useful in therapeutic approaches to treat the residual disease. Some aspects of the mechanisms involved in these responses were investigated by analysis of different in vivo and/or in vitro cellular and molecular parameters such as apoptosis induction, natural killer cell activity and cytokine production. The study of violacein cytotoxicity on RENCA, EAT and HL60 cell cultures indicated the induction of apoptosis as a mechanism of action. Several techniches were used to charaeterize the apoptotic process such as Feulgen reaction, determination of DNA fragmentation, evaluation of caspase activity, flow cytometry Annexin V/PI assay, evaluation of BcI-2 protein expression and changes in the mitochondrial transmembrane potential (Dy). The antitumoral potential of these metabolites, as demonstrated in this work, reinforces the possibility of their application on cancer therapeutics and in future studies of combined therapy / Doutorado / Físico-Química / Doutor em Ciências