Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

La rigidité artérielle fait référence à la perte d'élasticité principalement dans les grandes artères telles que l'aorte et les carotides. On sait que la rigidité artérielle chroniquement élevée contribue à des modifications vasculaires cérébrales telles que des lésions parenchymateuses de la substance blanche cérébrale via une modification du flux sanguin cérébral. En particulier, parmi les structures perfusées par les artérioles fournies par les artères cérébrales antérieure et moyenne, le corps calleux, la capsule interne, la corona radiata et le faisceau longitudinal supérieur sont les plus vulnérables à l’hypoperfusion. Des études antérieures ont montré que l'augmentation de la rigidité artérielle évaluée par la vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale (cfPWV) est associée à une diminution de l'anisotropie fractionnelle (FA) et à une augmentation de la diffusivité radiale (RD). On a émis l'hypothèse que les altérations au niveau des régions vulnérables de la substance blanche (par exemple, le corps calleux, la capsule interne) seraient probablement liées à la démyélinisation axonale. Cependant, bien que la RD a auparavant été corrélée avec la démyélinisation axonale, l'imagerie de diffusion est principalement aveugle à la myéline. En revanche, l'imagerie par transfert de magnétisation (MT) est une métrique adaptée pour estimer la fraction volumique de myéline. De plus, malgré leur sensibilité à l'organisation des fibres axonales, les métriques de tenseur de diffusion (DTI) telles que les FA et RD manquent de spécificité pour la microstructure tissulaire individuelle. Des modèles microstructuraux plus avancés tels que l’imagerie dispersion et de l'orientation des neurites (NODDI) fournissent des outils pour disséquer les changements microstructuraux derrière les mesures DTI. Dans l'article 1, nous avons utilisé les métriques de DTI et basé sur le MT pour examiner de plus près l'interaction entre la rigidité artérielle et la microstructure de la substance blanche chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Nous avons constaté que la mesure de référence absolue de la rigidité artérielle, la mesure de la vitesse de l'onde de pouls entre l’artère fémorale et carotidienne (cfPWV) était associée à l'organisation axonale des fibres telle que reflétée par FA et RD plutôt qu'à la démyélinisation dans les régions de la substance blanche qui ont été précédemment désignées comme vulnérables à rigidité artérielle. Dans notre deuxième article, nous avons utilisé le modèle NODDI pour approfondir la relation entre le cfPWV et l'organisation axonale. Nos résultats ont montré que la cfPWV est positivement associée à la diffusion extracellulaire de l'eau (ISOVF), ce qui signifie que la rigidité artérielle peut entraîner une dispersion axonale, diminuant la contrainte de directionnalité de l'eau le long des axones. En outre, nous avons constaté que la rigidité artérielle est associée à une augmentation de la densité des fibres dans le corps calleux tel que mesuré par l’ICVF, ce qui pourrait suggérer que les personnes à risque plus élevé de déclin cognitif présentent des mécanismes compensatoires précoces avant l'apparition de signes cliniques de déclin cognitif. Compte tenu de la forte interaction entre la rigidité artérielle et le déclin à la fois de la structure du cerveau et des fonctions cérébrales, on peut envisager un avenir meilleur où la rigidité artérielle sera mesurée dans la pratique clinique de routine afin d'identifier les personnes à risque plus élevé d’altérations de la substance blanche et de déclin cognitif. Ces personnes pourraient bénéficier de programmes multi-interventionnels visant à préserver la structure et la fonction cérébrale. Un seuil de rigidité artérielle est donc nécessaire pour identifier ces individus. L'article 3 présente la première estimation d'une valeur seuil de cfPWV à laquelle la rigidité artérielle affecte la microstructure de la substance blanche chez les personnes âgées. Nos résultats suggèrent que le seuil actuel de 10 m / s de cfPWV adopté par la Société européenne d'hypertension n'est peut-être pas le seuil optimal pour diviser les individus en groupes à risque neurovasculaire élevé et faible. Au lieu de cela, nos résultats suggèrent que le seuil de cfPWV est plus susceptible d’être autour de 8,5 m / s. Bien que le cfPWV offre une excellente valeur pronostique chez les adultes, il reste malheureusement principalement utilisé dans la recherche en raison du besoin d'experts formés pour cette mesure. À l'inverse, la mesure de l'indice de rigidité artérielle (ASI) à l'aide de la pléthysmographie suscite un intérêt croissant ces dernières années en raison de son approche simple à utiliser. Dans l'article 4, nous avons étudié la relation entre l'ASI et la pression pulsée (PP) qui est une mesure indirecte de la rigidité artérielle, avec la FA et les lésions de la substance blanche chez les participants du UK Biobank. Nous avons constaté que la PP prédit mieux l'intégrité de la substance blanche que l'ASI chez les participants de moins de 75 ans. Cette constatation implique que l'ASI de la pléthysmographie ne semble pas être une mesure fiable de la rigidité artérielle chez les personnes âgées. Des études futures sont évidemment nécessaires pour valider nos résultats, en particulier notre seuil de cfPWV. Une fois ce seuil validé, nous envisageons un avenir radieux où la mesure du cfPWV sera non seulement utilisée pour aider à sélectionner les personnes qui bénéficieraient le plus d'un programme multi-interventionnel visant à préserver l'intégrité cérébrale, mais pourrait également être utilisée pour surveiller l’effet d’une telle intervention. / Arterial stiffness refers to the loss of elasticity mainly in large arteries such as the aorta and carotids. Chronically elevated arterial stiffness contributes to cerebrovascular changes such as cerebral white matter parenchymal damage via an alteration of cerebral blood flow. In particular, among the areas perfused by arterioles supplied by the anterior and middle cerebral arteries, the corpus callosum, the internal capsule, the corona radiata, and the superior longitudinal fasciculus are more vulnerable to cerebral hypoperfusion. Previous studies have shown that increased arterial stiffness as assessed by carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) is associated with a decrease in fractional anisotropy (FA) and increase in radial diffusivity (RD). It was hypothesized that alterations in vulnerable white matter tracts (e.g. corpus callosum, internal capsule) are likely to be related to axonal demyelination. However, while RD was previously correlated with axonal demyelination, diffusion imaging is mostly blind to myelin. In contrast magnetization transfer (MT) imaging is a tailored metric to estimate myelin volume fraction. Moreover, despite their sensitivity to axon fiber organization, diffusion tensor metrics (DTI) such as FA and RD lack specificity for individual tissue microstructure. More advanced microstructural model such as neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) give tools to disecate the microstructural changes behind DTI metrics. In Article 1 we used DTI and MT based metric to look more closely at the interplay between arterial stiffness and white matter microstructure in older adults > 65 years old. We found that the gold standard measure of arterial stiffness, the measure of carotid femoral pulse wave velocity (cfPWV) was associated with axonal fiber organization as reflected by FA and RD rather than demyelination in the white matter regions that have been previously denoted as vulnerable to arterial stiffness. In our second Article, we used the NODDI model to take a further look at the relationship between cfPWV and axonal organization. Our results showed that cfPWV is positively associated with the extracellular water diffusion (ISOVF) which means that arterial stiffness may result in axonal dispersion, lessening the constraint of water directionality along axons. In addition, we found that arterial stiffness is associated with increased fibers density in the corpus callosum as measured by ICVF which could suggest that individuals at higher risk for cognitive decline demonstrate early compensatory mechanisms before the appearance of clinical signs of cognitive decline. Considering the strong interplay between arterial stiffness and decline both in brain structure and function, one can envision a bright future where arterial stiffness would be measured in routine clinical practice in order to identify individuals at higher risk for white matter changes and cognitive decline. Such individuals could benefit from multi-interventions programs aiming to preserve brain structure and function. A cut-off arterial stiffness is thus needed to identify these individuals. Article 3 presents the first estimation of an cfPWV cut-off value at which arterial stiffness impacts the white matter microstructure in older adults. Our results suggested that the current 10 m/s cfPWV cut-off adopted by the European Society of Hypertension may not be the optimal threshold to split individuals into high and low neurovascular risk groups. Instead, our findings suggest that the cfPWV cut-off is more likely to fall around 8.5 m/s. While cfPWV provides excellent prognostic value in adults, it remains unfortunately mainly used in research due to the need of trained experts. Conversely, measure of arterial stiffness index (ASI) using plethysmography is getting increased interest in the last few years due to its simple-to-use approach. In article 4, we investigated the relationship between ASI and pulse pressure (PP), an indirect measure of arterial stiffness, with FA and white matter lesions in participants of the UK Biobank. We found that PP better predicts white matter integrity compared to ASI in participants younger than 75 years old. This finding implies that ASI from plethysmography may not be a reliable measure of arterial stiffness in older adults. Future studies are obviously needed to validate our results, in particular our cfPWV cut-off. Once such cut-off will be validated, the present author envision a bright future where measure of cfPWV will not only be used to help selecting individuals that would most benefit from a multi intervention program aiming to preserve brain integrity, but could also be used to monitor the effect of such intervention.

La dysfonction endothéliale est associée à plusieurs pathologies, dont l'hypertension artérielle et l'insuffisance rénale chronique. Elle se caractérise par un déséquilibre dans la production des facteurs vasodilatateurs, vasoconstricteurs et de certaines cytokines. Chez le rat en insuffisance rénale chronique, la production du monoxyde d'azote (NO) est diminuée alors que la production de l'angiotensine II (Angll), de l'endothéline-1 (ET-1), du transforming growth factor-f31 (TGF-pl) et du tumor necrosis factor-a (TNF-a) est a ugmentée. Le rôle exact de ces facteurs endothéliaux et de ces cytokines dans le développement de l'hypertension artérielle en insuffisance rénale chronique reste à élucider. À l'aide d'un inhibiteur de la synthèse du NO, nous avons développé un nouveau modèle d'hypertension maligne chez le rat. Nous avons démontré que le traitement avec le Nu-nitro-L-arginine-méthyl ester (L-NAME) induit une hypertension maligne dose-dépendante et des dommages vasculaires et rénaux caractéristiques de la néphroangiosclérose maligne chez le rat Harlan Sprague-Dawley. Nous avons démontré que le traitement de l'hypertension artérielle contribue à ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique et que le blocage des récepteurs ATi de l'AnglI permet d'obtenir une protection tissulaire à long terme. Nous avons également observé que la neutralisation du TNF-a prévient l'hypertension artérielle, l'inflammation et la fibrose rénale chez le rat rendu urémique par réduction de la masse rénale. Ces effets sont associés à une diminution de l'activation du NF-KB et de l'expression de MCP-1, ICAM-1 et VCAM-1 et de la production rénale du TGF-f31 et de 1ET-1. L'ensemble de ces résultats suggèrent que le TNF-a joue un rôle important dans l'inflammation, les dommages rénaux et l'hypertension artérielle associés à l'insuffisance rénale chronique.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / OBJECTIF : Évaluer l'effet d'une exposition cumulée au déséquilibre efforts-reconnaissance (DER) au travail sur la tension artérielle (TA) ambulatoire. MÉTHODES : La TA a été prise aux 15 minutes lors d'une journée de travail chez 1612 cols-blancs (638 hommes et 974 femmes). Le DER a été mesuré par questionnaire, sur la base d'échelles validées. RESULTATS : Aucune association n'a été observée entre l'exposition cumulée au DER et la TA des hommes. Chez les femmes de moins de 45 ans, l'exposition cumulée au DER était associée à des moyennes de TA supérieures (122,0/78,8 mm Hg versus 120,4/77,3 mm Hg). Chez les femmes de 45 ans et plus, l'exposition cumulée au DER était associée à une incidence cumulative d'hypertension 2,73 plus élevée. CONCLUSION : Selon l'âge des femmes, une exposition cumulée au DER conduit à de légères augmentations de la TA ou à un risque accru de développer de l'hypertension.

Introduction : L’hypertension est une condition complexe multifactorielle pouvant être influencée par des facteurs de risque génétiques et du mode de vie, tel le sommeil. En effet, une qualité et une durée du sommeil inadéquate sont liées à un risque accru d’hypertension. Peu d’études investiguent la modification du sommeil sur l’association entre la génétique et la pression artérielle. Objectif : Les objectifs de ce mémoire sont d’étudier, chez les jeunes adultes : i) la modification d’effet de la génétique sur la pression artérielle par la qualité du sommeil; et ii) la modification d’effet de la génétique sur la pression artérielle par la durée du sommeil. Méthodes : Ce mémoire est une étude transversale répétée utilisant les données de deux cycles de l’étude longitudinale Nicotine Dependence in Teens (NDIT), soit les cycles 22 (2011-2012 ; 24 ans, n = 529) et 23 (2017-2018 ; 30 ans, n = 395). Au sein de ces deux cycles, la pression artérielle a été mesuré et la qualité et la durée du sommeil ont été évaluées à l'aide de l'échelle validée Pittsburgh Sleep Quality Index. Le score de risque génétique pour la pression artérielle élevée a été basé sur 29 variants génétiques de risque. La modification d’effet du sommeil sur l’association entre la génétique et la pression artérielle a été estimée par des modèles de régression linéaire. De plus, une analyse combinant les données des cycles 22 et 23 a été effectuée à l'aide d'un modèle des moindres carrés généralisés. Résultats : Le score de risque génétique est significativement associé à la pression artérielle (Cycle combiné : β = 0.50; IC95% : 0.18, 0.81). Cependant, ni la qualité du sommeil (Cycle combiné : β = 0.02; IC95% : -0.19, 0.24) ni la durée du sommeil (Cycle combiné : β = -0.70; IC95% : -1.50, 0.10) ne sont associés significativement à la pression artérielle. De plus, aucune modification significative d’effet de la qualité et de la durée du sommeil sur l’association entre susceptibilité génétique à la haute pression et la pression artérielle n’a été observée. Conclusion : Chez les jeunes adultes, le sommeil n’atténue possiblement pas l’effet de la prédisposition génétique à la haute pression artérielle. / Introduction: Hypertension is a complex, multifactorial condition that can be influenced by genetic and lifestyle risk factors such as sleep. Inadequate quality and duration of sleep are linked to an increased risk of hypertension. However, few studies investigate the effect modification of sleep in the association between genetics and blood pressure. Objective: The objectives are to study in young adults i) the effect modification of genetics on blood pressure by sleep quality in young adults; and ii) the effect modification of genetics on blood pressure by sleep duration. Methods: This thesis examines the study objectives in a repeated cross-sectional study design using data from two cycles of the Nicotine Dependence in Teens (NDIT) longitudinal study separately - cycles 22 (2011-2012; age 24, n = 529), and 23 (2017-2018; age 30, n = 395). In both cycles, blood pressure was measured, and sleep quality and duration were assessed using the validated Pittsburgh Sleep Quality Index scale. The genetic risk score for high blood pressure is based on 29 risk variants. The effect modification of sleep on the association between genetics and blood pressure was assessed using linear regression models. Additionally, an analysis pooling data across cycles 22 and 23 was performed using a Generalized Least Square model. Results: Genetic risk score (GRS) is significantly associated with blood pressure (Pooled cycles: β = 0.50; 95% CI: 0.18, 0.81). However, neither sleep quality (Pooled cycles: β = 0.02; 95% CI: -0.19, 0.24) nor sleep duration (Pooled cycles: β = -0.70; 95% CI: -1.50, 0.10) are significantly associated with blood pressure. Furthermore, no effect modification of sleep quality and duration on the association between genetic susceptibility to high blood pressure and blood pressure were observed. Conclusion: In young adults, sleep may not attenuate the effect of genetic predisposition to high blood pressure.

L'arsenal thérapeutique utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle est vaste, généralement efficace et sécuritaire. Pourtant, les études populationnelles démontrent que les médicaments antihypertenseurs permettent une maîtrise adéquate de la tension artérielle dans moins de 50% des patients hypertendus. Parmi les causes pouvant expliquer ce phénomène, on note l'existence d'une grande variabilité interindividuelle dans la réponse aux agents antihypertenseurs. L'identification des facteurs responsables de cette variabilité permettrait de personnaliser davantage les approches thérapeutiques actuelles afin d'en améliorer les bénéfices cliniques. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse de doctorat se rapportent aux déterminants génétiques de la réponse aux agents antihypertenseurs. Trois études cliniques ont ainsi été réalisées afin d'évaluer l'impact de polymorphismes génétiques sur l'efficacité et l'innocuité d'agents de classes pharmacologiques différentes. La première étude a mis en évidence le rôle joué par le polymorphisme Met235Thr du gène de l'angiotensinogène dans le taux de réponse au losartan, un agent antihypertenseur de la classe des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il. Les résultats de cette étude ont également démontré l'influence qu'exerce ce polymorphisme sur la tension artérielle de base, notamment chez les femmes homozygotes DO pour le polymorphisme de délétion / insertion de l'intron 16 du gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). La deuxième étude clinique a permis d'identifier un groupe de patients présentant une susceptibilité accrue pour la toux sèche secondaire aux inhibiteurs de l'ECA. Les patients doubles homozygotes pour le polymorphisme d'insertion / délétion de l'intron 1 du gène du récepteur de type 2 à la bradykinine (+9/+9) et pour celui d'insertion / délétion de l'intron 16 du gène de l'ECA (DD), ont développé la toux caractéristique de cette classe de médicaments dans près de 80% des cas. Enfin, la troisième étude a démontré que les variations génétiques du cytochrome P450 206 étaient associées à d'importants changements dans le métabolisme du nébivolol, un bêta-bloqueur de 3ième génération fortement hydroxylé par cette enzyme. L'étude n'a néanmoins révélé aucune variation significative dans les effets antihypertenseurs de ce médicament. En conclusion, les résultats de ces trois études apportent des éléments nouveaux dans la compréhension des déterminants génétiques de la réponse aux agents antihypertenseurs. La poursuite de ces études pourra éventuellement aider les cliniciens à personnaliser davantage l'utilisation des agents antihypertenseurs chez leurs patients.

Les maladies cardiovasculaires demeurent une des principales causes mondiales de mortalité et l’hypertension en est un facteur de risque majeur. La saine alimentation joue un rôle clé dans la gestion de la tension artérielle (TA). Les données des études observationnelles suggèrent que la consommation de produits laitiers, particulièrement ceux faibles en matières grasses (m.g.), est associée à une TA plus faible et à un risque moindre de développer l’hypertension. Cependant, les résultats des études cliniques suggèrent un effet neutre de la consommation de produits laitiers sur la TA mesurée principalement en clinique. L’étude d’alimentation contrôlée réalisée dans le cadre de ce mémoire visait à évaluer l’effet de la consommation de lait et de fromage sur la TA ambulatoire de jour et sur d’autres facteurs de risque cardiométabolique. Dans un devis en chassé-croisé, 55 participants ont été assignés par randomisation à une séquence de 3 diètes expérimentales isoénergétiques d’une durée de 6 semaines chacune : 1) une diète témoin sans produit laitier; 2) une diète comprenant 3 portions de lait 1% m.g.; et 3) une diète comprenant 1 portion de fromage cheddar 31% m.g. naturellement enrichi en acide -aminobutyrique (GABA). Les valeurs de TA, tant ambulatoires qu’en clinique, étaient similaires après chaque diète. Chez les sujets dont la TA diastolique ambulatoire de base était inférieure à la médiane, la diète lait a significativement réduit la TA diastolique ambulatoire de jour de 2 mmHg par rapport à la diète témoin. Ces résultats suggèrent que la consommation de lait et de fromage à court terme a un effet globalement neutre sur la TA. / Cardiovascular disease remains one of the leading causes of death worldwide and hypertension is a major risk factor. Healthy eating plays a key role in blood pressure (BP) management. Data from observational studies suggest that consumption of dairy products, particularly those low in fat, is associated with lower BP and lower risk of developing hypertension. However, the results of clinical studies suggest a neutral effect of dairyproductconsumption on office BP. The controlled feeding study conducted as part of this memoiraimed to evaluate the effect of milk and cheese consumption on daytime ambulatory BP and other cardiometabolic risk factors. In a cross-over design, 55 participants were randomly assigned to a sequence of 3 experimental isoenergetic diets of 6 weeks each : 1) a control dairy-freediet; 2) a diet comprising 3 portions of 1% low-fat milk; and 3) a diet comprising 1 portion of cheddar cheese (31% fat) naturally enriched in -aminobutyric acid. Both ambulatory and clinical BP values were similar after each diet. In subjects with baseline ambulatory diastolic BP below the median, the milk diet significantly decreased the daytime ambulatory diastolic BP by 2 mmHg compared with the control diet. These results suggest that short-term milk and cheese consumption has an overall neutral effect on BP.

L’hypertension artérielle secondaire à la progression de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est généralement associée à une dysfonction de l’endothélium vasculaire, caractérisée par une production exagérée de vasoconstricteurs tels l’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (Ang II) et une réduction de la relâche de vasodilatateurs dont le monoxyde d’azote (NO). Cette dysfonction endothéliale peut entraîner la surproduction du transforming growth factor-Beta 1 (TGF-β1), une cytokine aux propriétés pro-fibrosantes et hypertrophiques. Nos travaux ont pour but d’élucider les interactions entre les facteurs dérivés de l’endothélium en IRC. Dans un premier temps, nous avons étudié l’implication de l’ET-1 chez le rat urémique avec masse rénale réduite, en utilisant un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1, l’ABT-627. Une semaine après l’induction de l’insuffisance rénale par néphrectomie subtotale 5/6, des rats urémiques recevant l’ABT-627 sont comparés avec un groupe de rats urémiques ne recevant aucun traitement et des témoins, sur une période de 6 semaines. À la fin de l’étude, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’excrétion urinaire d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que de l’expression de l’ARNm du TGF-β1 dans le cortex rénal. De plus, ils montrent une augmentation de l’expression d’ET-1 et du TGF-β1 dans l’endothélium vasculaire de l’aorte thoracique. Par ailleurs, l’expression de l’ARNm du récepteur ETB de l’endothéline est réduite dans le cortex rénal des animaux urémiques. Les dommages histologiques rénaux comprennent de la glomérulosclérose, de la nécrose tubulaire et de la fibrose interstitielle associée à une production accrue d’alpha-actine de muscle lisse (α-SMA). Le traitement des animaux urémiques avec l’ABT-627 atténue l’élévation de la pression artérielle et les dommages histologiques rénaux, sans toutefois prévenir la détérioration progressive de la fonction rénale. Par ailleurs, l’ABT-627 ne contre pas la surproduction vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que la réduction de l’expression rénale du récepteur ETB chez l’animal urémique. Ces résultats montrent que l’ET-1 est impliquée, du moins en partie, dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages rénaux chez le rat urémique. Cependant, le blocage des récepteurs ETA ne confère pas la protection cardiovasculaire et rénale escomptée, suggérant l’implication d’autres facteurs tels le TGF-β1 et l’Ang II dans ce modèle animal d’insuffisance rénale. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’implication du TGF-β1 dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale, en utilisant le même modèle animal que précédemment. Pour ce faire, nous avons comparé les effets de la neutralisation du TGF-β1 avec l’anticorps 1D11 avec un antagoniste des récepteurs AT1 de l’Ang II chez l’animal urémique. Après 6 semaines de traitement, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation significative de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’expression endothéliale d’ET-1 dans l’aorte thoracique et du TGF-β1 dans le cortex rénal, ainsi qu’une diminution de la créatinine urinaire et de la clairance de la créatinine. Ils montrent aussi des signes évidents d’hypertrophie cardiaque. Le traitement des animaux urémiques avec l’anticorps 1D11 diminue de façon significative la pression artérielle systolique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale et l’hypertrophie cardiaque, ni contrer la surexpression vasculaire d’ET-1 et rénale du TGF-β1. Par contre, le traitement des animaux urémiques avec le losartan normalise la pression artérielle systolique et la protéinurie, prévient l’hypertrophie cardiaque et limite la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. Ainsi, la neutralisation du TGF-β1 atténue l’élévation de la pression artérielle systolique chez l’animal urémique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale ni la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. À la lumière des résultats obtenus, il semble que le développement de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale dans notre modèle expérimental soit attribuable plus particulièrement à l’action de l’Ang II. Les effets de l’Ang II seraient médiés en partie par l’ET-1 et le TGF-β1, qui agissent possiblement de façon indépendante. / Hypertension in chronic renal failure (CRF) is associated with endothelial dysfunction, which is characterized by exaggerated production of vasoconstrictors such as endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) and a reduction in vasodilators such as nitric oxide (NO). Endothelial dysfunction could lead to TGF-β1 overproduction, a cytokine with pro-fibrotic and hypertrophic properties. Our studies aimed at elucidating the interactions between the endothelium-derived factors in CRF. In a first study, we investigated the role of ET-1 in the rat remnant kidney model of CRF, using the ETA receptor antagonist ABT-627. One week after renal mass reduction, uremic rats receiving ABT-627 were compared with untreated uremic rats and sham-operated rats, during 6 weeks. At the end of the study, systolic blood pressure was elevated in uremic rats as compared to sham-operated animals. Uremic animals showed increased serum creatinine, proteinuria, ET-1 and TGF-β1 urinary excretion and renal TGF-β1 mRNA expression. In addition, ET-1 and TGF-β1 expression was increased in the vascular endothelium of thoracic aorta of uremic animals. However, ETB mRNA expression was reduced in the renal cortex of uremic animals. The renal histological damages were comprised of glomerulosclerosis, tubular necrosis and interstitial fibrosis, which was associated with increased alpha-smooth muscle actin (α-SMA) expression. Treatment with ABT-627 attenuated the rise in systolic blood pressure and the renal damages, but did not prevent the progressive decline in renal function, the ET-1 and TGF-β1 overproduction nor the reduction in ETB receptor expression. Our results show that ET-1 is involved, at least in part, in the pathogenesis of hypertension and the renal injuries in uremic rats. However, ETA receptor blockade does not confer the anticipated cardiovascular and renal protection, suggesting the implication of other factors such as TGF-β1 and Ang II in this animal model of CRF. In a second study, we evaluated the involvement of TGF-β1 in the pathogenesis of hypertension associated with renal insufficiency, in the same animal model. We compared the effects of the TGF-β1 neutralizing antibody 1D11 and the Ang II AT1 receptor antagonist losartan. At the end of the study, systolic blood pressure was increased in uremic animals as compared to the controls. Uremic animals presented a significant increase in serum creatinin, proteinuria, expression of ET-1 in the vascular endothelium of thoracic aorta and renal cortex production of TGF-β1, as well as a reduction in creatinine clearance. They also showed obvious signs of cardiac hypertrophy. Treatment with the 1D11 antibody reduced the rise in systolic blood pressure without preventing the decline in renal function and cardiac hypertrophy nor the vascular ET-1 and renal TGF-β1 overexpression. In contrast, treatment with losartan normalized systolic blood pressure and proteinuria, prevented the cardiac hypertrophy and attenuated the vascular and renal ET-1 and TGF-β1 overexpression. Therefore, neutralization of TGF-β1 attenuates the rise in systolic blood pressure in uremic animal, without preventing the deterioration of renal function or the vascular and renal overexpression of ET-1 and TGF-β1. Based on these studies, the development of hypertension associated with the renal insufficiency in this experimental model is likely attributed to Ang II. The effects of Ang II may be mediated by ET-1 and TGF-β1, which appears to act in an independent manner.

Objectifs généraux : 1. Réaliser une revue systématique de l’effet des contraintes psychosociales au travail des modèles demande-latitude (DL) et déséquilibre efforts-reconnaissance (DER) sur la pression artérielle (PA). 2. Évaluer, sur une période de cinq ans, l'effet de la double exposition aux contraintes psychosociales au travail des modèles DL (job strain) et DER et à des responsabilités familiales élevées sur la PA (moyenne) et la détresse psychologique (prévalence) auprès de femmes cols blancs. Méthodes : 1. Les études incluses dans la revue systématique devaient : i) évaluer ≥1 contrainte psychosociale au travail, ii) mesurer la PA moyenne ou l’hypertension, iii) inclure ≥100 travailleurs et iv) être publiée en français ou en anglais dans v) un journal arbitré. 2. La population étudiée à l’objectif 2 était constituée de plus de 1000 femmes de la région de Québec, vues à trois reprises sur une période de 5 ans. Les contraintes psychosociales, les responsabilités familiales et la détresse psychologique ont été mesurées par questionnaire. La PA ambulatoire a été mesurée aux 15 minutes, durant une journée de travail. Résultats : 1. Environ une étude sur deux présentait un effet délétère des contraintes psychosociales au travail sur la PA (74 études). Un effet plus consistant a été observé : i) chez les hommes et ii) parmi les études de qualité méthodologique supérieure. 2. Comparées aux femmes non-exposées, les femmes ayant une double exposition au DER et à des responsabilités familiales élevées avaient : i) une moyenne de PA plus élevée au recrutement (diastolique: +2,75 mm Hg), trois ans plus tard (systolique: +2,22 mm Hg, diastolique: +2.55 mm Hg) et cinq ans plus tard (systolique: +2,94 mm Hg, diastolique: +3,10 mm Hg) et ii) un rapport de prévalences de détresse psychologique plus élevé au recrutement (2,04 (intervalles de confiance (IC) à 95% : 1,68-2,49), 3 ans plus tard (1,90 (IC à 95% : 1,52-2,38) et cinq ans plus tard (1,56 (IC à 95% 1,16-2,10). De plus, les femmes ayant une double exposition au job strain et à des responsabilités familiales élevées avaient un rapport de prévalence de détresse psychologique plus élevé au recrutement (1,53 (IC à 95% 1,22-1,93) et cinq ans plus tard (1,43 (IC à 95% 1,07-1,91). Conclusions : 1. L’effet délétère des contraintes psychosociales au travail sur la PA a été plus fréquemment observé chez les hommes que chez les femmes et au sein des études de qualité méthodologique supérieure. 2. Notre étude, réalisée chez les femmes, a montré un effet délétère de la double exposition à des contraintes psychosociales au travail et à des responsabilités familiales élevées sur la PA et la détresse psychologique. La présente thèse de doctorat contribue ainsi aux efforts de prévention primaire des maladies cardiovasculaires et des problèmes de santé mentale, deux fardeaux de santé publique majeurs. / General objectives: 1. To realize a systematic review of the adverse effects of psychosocial work factors of both the demand–control (DC) and effort–reward imbalance (ERI) models on blood pressure (BP). 2. To evaluate, over the 5-year follow-up, the effect of the double exposure to the psychosocial work factors of the DC or ERI models and high family responsibilities on BP (mean) and psychological distress (prevalence) among white-collar working women. Methods: 1. To be included in the systematic review, studies had to: i) evaluate at least one psychosocial work factor, ii) evaluate BP or hypertension, iii) comprise ≥100 workers, iv) be written in English or French, and v) be published in a peer reviewed journal. 2. The study population was composed of over 1,000 women from Quebec City. They were assessed three times during a 5-year period (year 1, 3 and 5). At each time, psychosocial work factors, family responsibilities and psychological distress were measured using questionnaires. Ambulatory BP was measured every 15 minutes during a working day. Results: 1. About half of the 74 studies included in the systematic review, reported a significant adverse effect of psychosocial work factors on BP. A more consistent effect was observed among: i) men and ii) studies of higher methodological quality. 2. Compared to unexposed women, women having a double exposure to ERI at work and high family responsibilities had: i) a higher BP level at baseline (diastolic: +2.75 mmHg), after 3-year (systolic: +2.22 mmHg and diastolic: +2.55 mmHg), and after 5-year (systolic: +2.94 mmHg and diastolic: +3.10 mmHg) and ii) a higher prevalence ratio of psychological distress at baseline (2.04 (95% confidence intervals (CI): 1.68-2.49), after 3-year (1.90 (95% CI: 1.52-2.38), and after 5-year follow-up (1.56 (95% CI:1.16-2.10). Women having a double exposure to job strain and high family responsibilities had also a significantly higher prevalence of psychological distress at baseline (1.53 (95% CI: 1.22-1.93) and at the 5-year follow-up (1.43 (95% CI: 1.07-1.91). Conclusion: 1. In this systematic review, a more consistent adverse effect of psychosocial work factors was observed among men than women and in studies of higher methodological quality. 2. This thesis showed an adverse effect of the double exposure to psychosocial work factors and high family responsibilities on women BP and psychological distress. These findings contribute to the current effort of primary prevention of cardiovascular disease and mental health problems, by documenting the psychosocial etiology of elevated BP and psychological distress.

Montréal Trigonix inc. 2018