Introducción: Se propuso la elaboración del diseño estadístico para un ensayo clínico en el que se comparaba AAS con triflusal en la profilaxis secundaria en los 35 días post-infarto agudo de miocardio (IAM) -Triflusal en el Infarto de Miocardio (TIM)-. Con un diseño clásico se requería un tamaño muestral (N) de 4000 pacientes para detectar una diferencia de 2,5% con protección frente a los errores estadísticos de tipo I y II de 0,05 y 0,2 respectivamente. Se realiza una revisión de distintos diseños aplicables al estudio TIM. Objetivos: Principales: Búsqueda de un diseño teórico alternativo al diseño clásico. Comprobación del diseño mediante simulaciones. Realización del diseño, monitorización y análisis del estudio. Secundarios: Revisión de métodos alternativos a los diseños clásicos. Estudio del ahorro en tamaño muestral de los métodos secuenciales. Material y Método: Se realizó una primera selección de alternativas al diseño clásico en base a la posibilidad de finalización prematura bajo la hipótesis nula con los métodos desarrollados en el momento del diseño. Se simularon 10000 estudios para cada diseño y para distintas diferencias entre tratamientos con fortran 90. La precisión fue de 0,98% y de 0,78% para la estimación de los errores I (alfa=0,05) y II (beta=0,2) respectivamente. El ahorro en tamaño muestral fue estudiado con los percentiles 50 y 90 -P50(t) y P90(t)- de N y con el número de estudios que finalizaron con N respecto a un diseño clásico. Finalmente se implementó en el estudio TIM el modelo razón de probabilidades secuencial (RPST) truncando la región de continuación a 5305 pacientes. La primera inspección se programó tras 1000 inclusiones y las sucesivas cada 250, supeditadas a calendario de reuniones. Para el análisis de la variable principal se usó el estimador por máxima verosimilitud no sesgado con su intervalo de confianza (IC) al 95%, y las variables secundarias se ajustaron dada su correlación con la variable principal. Resultados: Algunos de los métodos secuenciales basados en límites continuos (MLC) se mostraron como las mejores alternativas al diseño clásico, (RPST, RPST truncado y triangular), con un ahorro -P50(t)- teórico de N de alrededor del 40%. Durante la fase de monitorización y de revisión tras finalización del estudio TIM, se realizaron cambios en la población de pacientes incluidos en la población de eficacia que no afectaron a la finalización del estudio. Los modelos basados en límites continuos estudiados, así como los métodos basados en la función de gasto de alfa, mostraron un idéntico comportamiento en cuanto al criterio de finalización. La corrección en la reducción del riesgo mediante el estimador no sesgado evitó el sesgo entre un 2,5% y 11% para las variables principal y secundarias. La revisión después de la finalización y previa al análisis estadístico no produjo cambios sustanciales en los resultados (-0,3% en reducción de riesgo). Conclusiones: Los MLC fueron la mejor alternativa al diseño clásico y presentaron un comportamiento de acuerdo a las especificaciones teóricas. La implementación del modelo RPST truncando a 5305 inclusiones permitió finalizar el estudio con un ahorro del 43%.

Antecedentes: aunque por estudios en animales se conoce que el incremento de la ingesta proteica favorece el crecimiento renal y que el Insulin-like Growth Factor (IGF-1) puede ser el mediador de este proceso, no existen ensayos clínicos controlados en humanos que aporten evidencia científica a estas teorías. Metodología: este ensayo multicéntrico Europeo (EU Childhood Obesity Project) examinó a los 6 meses de vida a 601 lactantes sanos asignados aleatoriamente durante las 8 primeras semanas de vida (mediana=14 días) a consumir una fórmula infantil con mayor o menor contenido proteicos. Estos lactantes fueron comparados con un grupo alimentado con lactancia materna. Conclusiones principales: a los 6 meses, la ingesta proteica se asociaba de forma directa al tamaño renal y corporal, así como la secreción de IGF-1. IGF-1 puede ser un mediador del crecimiento corporal y renal inducido por la proteína dietética, posiblemente mediante un mecanismo hiperplásico. . / Background: Protein intake has been associated with kidney growth and function in human observational studies, and Insulin-like Growth Factor (IGF-1) has been postulated as a mediator of this process. Although this mechanism has been shown by animal models, randomized control trials have not been published in healthy infants. Methods: this multicenter European clinical trial (EU Childhood Obesity Project) examined 601 healthy 6-month-old formula-fed infants randomly assigned within the first 8 weeks of life (median 14 days) to receive an infant formula with higher or lower protein content. For comparison, 204 breastfed infants were also followed. Conclusions: higher protein content of infant formula increases kidney size at 6 months of life, whereas a lower protein supply achieves a normal kidney size relative to healthy breastfed infants. Protein intake has a direct significant relation with IGF-1 secretion. IGF-1 is a mediator of body and kidney growth, induced by protein intake

Els trastorns d'ansietat són amb diferència els trastorns psiquiàtrics més freqüents i el tractament cognitiu-conductual (TCC) s'ha mostrat eficaç per aquests trastorns. Però existeixen molt poques investigacions en les que es compari la seva eficàcia amb tractaments desenvolupats sota altres perspectives teòriques. D'altre banda, s'ha demostrat que la intel·ligència emocional es un factor relacionat amb la presència dels trastorns mentals. L'objectiu d'aquest estudi ha estat dissenyar i avaluar l'eficàcia d'un tractament humanista basat en el desenvolupament de la intel·ligència emocional (TIE). Per això s'ha dut a terme un assaig clínic aleatoritzat en el que s'ha comparat la seva eficàcia amb un grup control de tractament (TCC). Ambdós s'han aplicat durant 24 sessions, d'hora i mitja, amb una freqüència setmanal al llarg de uns 6 mesos aproximadament. La mostra ha estat formada per 132 pacients d'un centre públic de salut mental, diagnosticats de trastorn d'ansietat (agorafòbia o TAG) dels que el 81,8% eren dones. El 86,3% presentaven comorbilitat amb altres trastorns de l'Eix I i el 89,4% amb trastorns de personalitat. Els subjectes es van avaluar al pretractament, després de tres mesos d'haver començat el tractament, en el postractament i 3 mesos després de haver-lo finalitzat, en el seguiment. Els qüestionaris administrats fóren el STAI, el Inventario de Agorafobia, la SCL-90-R, el MCMI-II, QOL-SV, el MSCEIT V2.0 i el TMMS-24. També es va utilitzar el qüestionari WATOCI a fi d'avaluar l'aliança terapèutica. Els resultats de l'estudi demostren que el tractament TIE és més eficaç que el TCC pels símptomes clínics, els trastorns de personalitat, la intel·ligència emocional i la satisfacció vital. S'obté una taxa de milloria del 92,3% en ansietat i del 85,7% en agorafòbia, i el nivell de satisfacció dels pacients amb el tractament és superior quan són tractats amb el TIE. També s'han analitzat els factors que influeixen en el acompliment i l'abandonament del tractament. / Los trastornos de ansiedad son con diferencia los trastornos psiquiátricos más frecuentes y el tratamiento cognitivo-conductual (TCC) se ha mostrado eficaz para estos trastornos. Sin embargo, existen escasas investigaciones que comparen su eficacia con tratamientos desarrollados desde otras prespectivas teóricas. Por otra parte, se ha demostrado que la inteligencia emocional es un factor implicado en la presencia de los trastornos mentales. El objetivo del presente estudio ha sido diseñar y evaluar la eficacia de un tratamiento humanista basado en el desarrollo de la inteligencia emocional (TIE). Para ello se ha llevado a cabo un ensayo clínico aleatorizado en el que se ha comparado su eficacia con un grupo control de tratamiento (TCC). Ambos se han aplicado durante 24 sesiones, de hora y media de duración, con frecuencia semanal a lo largo de aproximadamente 6 meses. La muestra ha estado formada por 132 pacientes procedentes de un centro público de salud mental diagnosticados de trastorno de ansiedad (agorafobia y TAG) de los que el 81,8% fueron mujeres. El 86,3% presentaban comorbilidad con algún trastorno Eje I y el 89,4% con trastorno de personalidad. Los sujetos fueron evaluados en el pre-tratamiento, a los tres meses de inciar el tratamiento, en el post-tratamiento y a los 3 meses de seguimiento. Los cuestionarios administrados fueron el STAI, el Inventario de Agorafobia, la SCL-90-R, el MCMI-II, QOL-SV, el MSCEIT V2.0 y el TMMS-24. También se utilizó el cuestionario WATOCI a fin de evaluar la alianza terapéutica. Los resultados del estudio muestran que el tratamiento TIE es más eficaz que el TCC sobre los síntomas clínicos, los trastornos de personalidad, la inteligencia emocional y la satisfacción vital. Se obtiene una tasa de mejoría del 92,3% en ansiedad y del 85,7% en agorafobia y el nivel de satisfacción de los pacientes con el tratamiento es mayor cuando son tratados con TIE. También se analizaron los factores que influyen tanto en el cumplimiento como en el abandono del tratamiento. / Anxiety disorders are by far the most common psychiatric disorders and cognitive-behavioural therapy (CBT) has proved to be effective in the treatment of these disorders. However, there is little research comparing its efficacy to treatments developed from other theoretical perspectives. Also, it has been proved that emotional intelligence is a factor involved in mental disorders. The aim of the present study has been to design and then assess the efficacy of a humanistic treatment based on the development of emotional intelligence (EIT). A randomized clinical trial was carried out comparing its efficacy with a CBT. Both methods were applied for 24 one and a half hour weekly sessions (6 months approximately). The sample consisted of 132 patients from a public mental-health centre diagnosed with anxiety disorder (agoraphobia and generalized anxiety disorder) of which 81,8% were women, 86,3% presented comorbidity with one or more Axis I disorders and 89,4% with personality disorder. The participants were assessed pre-treatment, 3 months after starting the treatment, post-treatment and at a 3 month follow-up. The questionnaires administered were the STAI, the Agoraphobia Inventory, the SCL-90-R, the MCMI-II, the QOL-SV, the MSCEIT V2.0 and the TMMS-24. The WATOCI was also used in order to assess the therapeutic alliance. The findings of the study suggest that EIT is more effective for clinical symptoms, personality disorders, emotional intelligence and life satisfaction than CBT. The degree of improvement is of 92,3% for anxiety and 85,7% for agoraphobia and the patient satisfaction level with the treatment is higher when treated with EIT. Also analized were the factors that influenced the following or drop-out from the treatment.

Los ensayos clínicos son a menudo muy costosos y pueden tener una duración considerable. Un error en el diseño de un ensayo clínico puede implicar la imposibilidad de verificar la hipótesis que se pretendía probar por falta de significación estadística de los resultados, lo que supondrá una pérdida de recursos y un retraso en el proceso de introducción del nuevo producto farmacéutico en el mercado.En esta tesis se plantea el diseño de un ensayo clínico de medicamentos como un problema económico de optimización. El criterio de optimización concreto puede variar según la perspectiva y el marco de decisión. Desde una perspectiva empresarial de maximización del beneficio, el ensayo clínico puede verse como una inversión con unos costes relativamente predecibles y unos beneficios futuros mucho más inciertos. Objetivos e hipótesis de la tesis El objetivo principal de este trabajo es el análisis y desarrollo de modelos de simulación para la optimización del diseño de los ensayos clínicos. Con este fin se desarrollan diferentes estructuras de modelos estocásticos asistidos por ordenador que permiten representar adecuadamente el ensayo clínico y simular los resultados con diseños e hipótesis alternativas antes de su realización. Con ello se pretende determinar el diseño que optimiza el coste y el tiempo de desarrollo de un ensayo clínico, analizando los resultados hipotéticos antes de su realización real.La hipótesis que se pretende probar es que el desarrollo y la aplicación de los modelos de simulación propuestos permiten alcanzar de forma más eficiente los objetivos de los ensayos clínicos, es decir, obtener con una determinada probabilidad de éxito los resultados buscados -lo que en el caso de nuevos productos es una condición necesaria para su comercialización- en un periodo de tiempo y con un coste óptimos. Metodología El modelo conceptual general para la optimización de un ensayo clínico que proponemos en esta tesis consiste en dos sub-modelos: un sub-modelo de reclutamiento de pacientes y de asignación del tratamiento y un sub-modelo de seguimiento que describe la evolución de la variable o variables de proceso del ensayo clínico y las variables finales de respuesta. La validación del modelo conceptual es interdisciplinaria y es necesaria para comprobar que los objetivos y las hipótesis se corresponden con los establecidos en el protocolo. Resultados de la investigación Los resultados de esta tesis se han aplicado a un ensayo clínico de lipodistrofia en el tratamiento con antiretrovirales (ARV). Por ello, se ha construido, validado y seleccionado un modelo estadístico cuyos resultados se ajustan lo mejor posible a los resultados del ensayo clínico de lipodistrofia. Posteriormente, se aplica este modelo para la optimización del diseño de un ensayo clínico futuro. Comentarios e investigaciones futuras La revisión realizada de la literatura ha permitido constatar que la mayoría de los enfoques que se aplican en la actualidad al diseño de ensayos clínicos, incluyendo los que utilizan modelos de simulación, no tienen en cuenta todos los aspectos relevantes para la optimización del diseño conjuntamente. Lo que propone precisamente esta tesis como principal aportación es integrar todos estos aspectos en un modelo general de simulación para la optimización del diseño de un ensayo clínico según criterios y supuestos explícitos. Este enfoque permite desarrollar el modelo general de optimización en el que se plantee el diseño óptimo en términos de maximización del beneficio neto esperado. Según el promotor, los beneficios serían: o bien el beneficio económico, o bien los beneficios en salud, que podrían, eventualmente, expresarse en unidades monetarias mediante el método de la disponibilidad a pagar u otros enfoques habituales en evaluación económica. / Clinical trials are frequently very expensive and can last quite long. An error in the design of a clinical trial can imply the impossibility of confirming the hypothesis because of the fact results are lacking in statistical significance. This will mean to incur losses in resources and a delay in the introduction of the new pharmaceutical product into the market.In this thesis the clinical trial design is conceived as an economic optimisation problem. The concrete optimisation criterion might depend on the approach and the decision context. From the market point of view that seeks maximising benefits, clinical trials can be seen as an investment with relatively predictable costs but a much more uncertain future benefits. Objectives and hypothesis of this thesis The main objective of this work is analysing and developing simulation models for the optimisation of clinical trial design. We have thus developed different computer-assisted stochastic models structures which allow conveniently to represent the clinical trial and simulate the results with alternative designs and hypothesis before carrying it out. The ultimate goal is determining which design optimises cost and clinical trial duration, by analysing hypothetical results before they are actually put into practice.The hypothesis wanted to be proved is that the development and application of the proposed simulation models allow more efficiently achieve the objectives formulated in a clinical trial, i.e. to obtain the sought results with a given success probability -what, as far as new pharmaceutical products is concerned, is a necessary condition before their commercialisation- with optimal cost and time span. Methods The general conceptual model to optimise a clinical trial we proposes in this thesis consists in two sub-models: a recruitment of patients and treatment assignment sub-model and a follow-up sub-model, which describes the evolution of the clinical trial process and end-point variable or variables. The validation of the conceptual model is interdisciplinary and it is necessary to verify that the objectives and the hypothesis to correspond closely to those established in the protocol. Research results The results of this thesis have been applied to a clinical trial of lipodystrophy in the antrretroviral treatment (ARV). It has been build up, validated and selected a statistic model which results adjust as good as possible to the results of clinical trial of lipodystrophy. Afterwards, this same model is applied for the design optimisation of a future clinical trial. Discussion and future research The review of literature has allowed us to realise that most of the approaches applied nowadays to the design of clinical trials, including those that use simulation models, do not take into account the relevant aspects for the optimisation of the design altogether. What this thesis suggests precisely as main contribution is integrating all these aspects in a general simulation model for the design optimisation of a clinical trial according to explicit criteria and assumptions. This approach allows developing a general model of optimisation where the optimal design is seen in terms of maximisation of the expected net benefit. According to the sponsor, the benefits would be: the economic benefit, or the benefits to health, which could, eventually, be expressed in monetary units based on the willingness to pay method or other usual economic evaluation methods.

La 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, èxtasi) és una droga de síntesi que es consumeix entre els joves de forma recreativa. S'ha postulat que la 3,4-dihidroximetamfetamina (HHMA), metabòlit que es forma a partir de l'O-demetilenació de la MDMA a través majoritàriament de l'isoenzim CYP2D6, podria tenir un paper important en el desenvolupament de la neurotoxicitat atribuïda a la MDMA. Així, un dels objectius de la tesi ha estat establir quin paper juga i quina importància té, des d'un punt de vista quantitatiu, aquest metabòlit HHMA en el metabolisme global de la MDMA in vivo. Per altra banda, el CYP2D6 és un enzim polimòrfic, i potencialment els subjectes metabolitzadors lents per aquesta acitivitat enzimàtica podrien tenir un risc més alt de patir toxicitat aguda. La MDMA es consumeix sovint concomitantment amb inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (SSRI). Alguns SSRI, com la paroxetina i la fluoxetina, són inhibidors del CYP2D6 i es pot preveure una interacció metabòlica entre aquests tipus de substàncies. Mitjançant un assaig clínic (aleatori, doble cec, creuat i controlat amb placebo) en humans, s'ha estudiat la rellevància de la inhibició de l'activitat del CYP2D6, la seva contribució en el metabolisme de la MDMA i els efectes farmacològics que resulten de la co-administració de la MDMA i la paroxetina.Han estat determinades les concentracions plasmàtiques i urinàries de la MDMA i dels metabòlits més importants de la MDMA, així com les concentracions plasmàtiques de paroxetina juntament amb el seu metabòlit principal.Dels resultats obtinguts, la tesi conclou que l'HHMA és un metabòlit rellevant en la disposició metabòlica de la MDMA. L'estudi d'interacció mostra que la MDMA veu reduït el seu metabolisme oxidatiu al voltant d'un 30% i que ambdós compostos mostren una interacció metabòlica. El CYP2D6 podria contribuir in vivo en l'O-demetilenació de la MDMA en un 30%. / 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) is a synthetic amphetamine derivative misused among youths for recreational purposes. It has been postulated that 3,4-dihydroxymethamphetamine (HHMA), a metabolite resulting from the O-demethylenation of MDMA through CYP2D6 may play a role in the development of the neurotoxicity. Thus, one of the major aims of the thesis was to establish HHMA relevance, from a quantitative point of view, in MDMA metabolism. Moreover, CYP2D6 is a polymorphic enzyme and the participation of CYP2D6 in the oxidative metabolism of MDMA may suggest an increased risk for acute toxicity in poor metabolizers for this enzymatic activity. MDMA is sometimes consumed concomitantly with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Some SSRI are potent CYP2D6 inhibitors such as paroxetine or fluoxetine and a metabolic interaction between these drugs and MDMA could be expected. Thus, interaction studies of MDMA with SSRI may be an in vivo approach to evaluate the contribution of CYP2D6 on MDMA disposition and the effects of the co-administration of both compounds. The major objective was to assess the contribution of CYP2D6 to MDMA disposition using paroxetine as a metabolic probe inhibitor. It was carried out a clinical trial in humans. The study was randomized, double blind, crossover, and controlled with placebo. Plasma concentration-time profiles and urinary recoveries of MDMA and main metabolites including HHMA were obtained. Paroxetine and its main metabolite (hydroxy-methoxy-paroxetine) plasma concentrations were also determined. From the results obtained, it is conclude that HHMA is a relevant metabolite on MDMA disposition in humans. The interaction study shows a 30% reduction of MDMA metabolic disposition and both MDMA and paroxetine show a pharmacodynamic interaction. It is estimated that CYP2D6 may accounts for a 30% of MDMA O-demethylenation in humans.

A partir dels anys 90, les alteracions cognitives de l'esquizofrènia han resultat de gran interès per la seva relació amb altres aspectes del funcionament general que posen en relleu el paper nuclear del dèficit cognitiu en aquest trastorn (Kraus i Keefe, 2007; Wykes i Reeder, 2005). Les alteracions de la memòria, la funció executiva i l'atenció han mostrat ser les més rellevants tant per la seva repercussió funcional com per la seva intensitat (Brazo i cols., 2002; Hoff i Kremen, 2003; Medalia i Lim, 2004; Penadés i cols., 1999; Reed i cols., 2002; Sharma i Antonova, 2003; Sponheim i cols., 2003; Wykes i Reeder, 2005; Zandio i cols., 2005). Arran d'aquestes troballes s'ha desenvolupat una eina de rehabilitació coneguda com a remediació cognitiva, que consisteix en un entrenament conductual per a millorar els processos cognitius d'atenció, memòria, funció executiva, cognició social i metacognició (Wykes i cols., 2011). Té com a objectius millorar el funcionament cognitiu de les persones amb esquizofrènia i aconseguir que aquestes millores es traslladin a una major competència en la resolució de problemes quotidians (Medalia i Freilich, 2008). Diversos estudis han trobat que la millora de la funció executiva mitjançant procediments de remediació cognitiva està fortament associada a la millora de l'autonomia personal i del funcionament en la comunitat (Green, 1996; Reeder i cols., 2006; Penadés i cols., 2006 ; Wykes i cols., 2007b; Wykes i Huddy, 2009, Wykes i cols. 2011). Els resultats obtinguts en revisions i metanàlisis han indicat millores consistents en un ampli rang de funcions cognitives, en els símptomes i en el funcionament en la comunitat (Lindenmayer i cols., 2008; McGurk i cols., 2007; Twamley i cols., 2003; Wykes i cols., 2011). En el marc de la Unitat de Recerca i Desenvolupament del Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Sant Boi de Llobregat), es va desenvolupar un programa propi de remediació cognitiva i es va dur a terme l'estudi de la seva eficàcia. El programa REPYFLEC és un entrenament de remediació cognitiva en format de paper i llapis, que es realitza en grup (4-6 participants) i es porta a terme dos dies a la setmana durant 4 mesos (32 sessions). Els continguts que es treballen es divideixen en dues àrees principals: Resolució de Problemes i Flexibilitat Cognitiva, i es realitzen 16 sessions de cadascuna. L'objectiu d'aquest tractament és intervenir en les funcions cognitives superiors que estan afectades en l'esquizofrènia, com són la funció executiva i la metacognició. Amb l’objectiu d’avaluar l’entrenament Repyflec es va realitzar un assaig clínic controlat i aleatoritzat, de doble cegament i en comparació a un grup control actiu que realitzava 32 sessions d’un grup d’oci sense objectius específics. Als resultats s'ha trobat que el Repyflec ha produït un canvi superior i estadísticament significatiu a favor del grup experimental en variables cognitives i socials. Més concretament, al post tractament s'han trobat millores a favor del Repyflec en la funció executiva, en les àrees de cura personal, relacions socials -contacte social i en l'ocupació. Els resultats obtinguts al seguiment mostren que les millores en la funció executiva i en el funcionament social es mantenen 6 mesos després d'haver finalitzat el tractament. Així mateix, el Repyflec apunta a influir en la millora d’algunes variables simptomatològiques. El Repyflec és una intervenció de grup, multifunció i restitutiva, que aconsegueix canvis superiors i estadísticament significatius en el funcionament executiu i social de pacients ambulatoris amb esquizofrènia. La intervenció en la funció executiva s'ha mostrat associada a guanys en les àrees de funcionament psicosocial. / "REPYFLEC cognitive remediation group training in schizophrenia. Randomised controlled tria"l TEXT: BACKGROUND: Cognitive difficulties are well known in people with a diagnosis of schizophrenia and are associated with poor long-term functioning. Cognitive remediation trainings are developed to treat cognitive problems that affect functioning. Current international studies about cognitive remediation obtain improvements in cognitive and social functioning and in some psychiatric symptoms. AIMS: To evaluate the efficacy of a cognitive remediation group training program, namely Problem Solving and Cognitive Flexibility training, addressed to improve psicosocial functioning of patients with schizophrenia. METHOD: Participants with a diagnosis of schizophrenia or schizoaffective disorder (n=52) were randomized to 32 -twice a week- group sessions of REPYFLEC training, or to 32 -twice a week- group sessions of activities without specific objectives and focused to leisure. Social functioning, psychiatric symptoms and Theory of Mind (ToM) were measured at weeks 0, 8, 16 and 40. Cognitive function was measured at weeks 0, 16 and 40. Mixed Models were used to estimate statistical differences. RESULTS: Patients in the cognitive remediation training group demonstrated significantly improvements on executive function, social functioning and negative symptoms at post-treatment compared to patients in the control group. At 6 month follow-up assessment, significant improvements in executive function and social functioning remained. CONCLUSIONS: REPYFLEC cognitive training is associated with significant improvements on executive function, social functioning and specific symptoms in outpatients with schizophrenia.