Introdução. A insuficiência cardíaca (IC) é caracterizada por exacerbação da atividade nervosa simpática muscular (ANSM), baixa tolerância ao esforço e dispneia. Além disso, é característico nessa população o desequilíbrio entre o anabolismo e catabolismo, favorecendo dessa maneira uma acentuada perda da massa magra muscular, o que agrava ainda mais a qualidade de vida nos pacientes com IC. Dentre as alterações anabólicas observadas na IC avançada destaca-se a diminuição dos hormônios GH, IGF-1 e testosterona. A testosterona, um importante hormônio para as características masculinizantes e na manutenção da massa muscular, apresenta acentuada redução com o avançar da doença. Esta perda da massa magra, leva ao processo de caquexia muscular e consequente atrofia, com diminuição da força e da capacidade funcional do paciente com IC. A reposição de testosterona nesses pacientes tem sido estudada e se mostra uma importante terapêutica para melhorar a capacidade funcional e força muscular. Porém, não se conhece claramente o papel deste tratamento medicamentoso sobre o processo anabólico muscular, bem como na melhora da composição corporal. O exercício físico como tratamento não medicamentoso tem sido amplamente recomendado na IC por reduzir a ANSM, melhorar o fluxo sanguíneo periférico, aumentar a força muscular e melhorar a qualidade de vida. Entretanto, a combinação das estratégias do exercício físico associado à terapia de reposição de testosterona, não é conhecido em pacientes com IC. Métodos. 24 pacientes com IC foram randomizados em 3 grupos: Treinamento (TR, n=9), Testosterona (T, n=8) e Treino+Testosterona (TRT, n=7). A ANSM foi avaliada pela técnica de Microneurografia. O fluxo sanguíneo do antebraço foi avaliado pela pletismografia de oclusão venosa. A composição corporal foi avaliada pela densitometria (DEXA). A biópsia do músculo vasto-lateral foi feita para avaliarmos a área de secção transversa da fibra e a tipagem de fibras musculares. A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de Minnesota. O treinamento físico aeróbio em bicicleta foi realizado 3 vezes por semana, com 40 minutos de exercício por sessão, pelo período de 4 meses. A reposição de testosterona foi realizada pela administração intramuscular de undecilato de testosterona pelo período de 4 meses. Resultados. Após 4 meses de intervenção, observamos restauração dos níveis de testosterona em todos os grupos. A ANSM reduziu nos grupos TR e TRT. Não houve aumento do fluxo sanguíneo entre os grupos. O consumo de oxigênio aumentou em todos os grupos, porém apenas o grupo TRT aumentou a potência máxima ao exercício. A massa magra apresentou aumento significativo apenas no grupo TRT. Não observamos mudança no conteúdo mineral ósseo entre os grupos. Apenas o grupo TRT aumentou de maneira significativa a área de secção transversa das fibras tipo I (oxidativas). A qualidade de vida melhorou apenas nos grupos TR e TRT. Conclusões. O exercício físico associado à terapia de reposição de testosterona se mostrou mais eficaz em reduzir a ANSM, aumentar a capacidade funcional, a força muscular, a massa magra com um importante aumento das fibras do tipo I. Nossos resultados enfatizam a importância do exercício físico em pacientes com IC e traz uma nova perspectiva com a associação da testosterona para pacientes com hipogonadismo / Introduction. Heart failure (HF) is characterized by exacerbation of muscle sympathetic nerve activity (MSNA), exercise intolerance and dyspnea. Furthermore, is characteristic in this population the imbalance between anabolism and catabolism which lead to loss of skeletal muscle mass worsening quality of life in HF patients. Prior studies have demonstrated decrease in anabolic hormones such as GH, IGF-1 and testosterone. Testosterone, an important hormone for masculinization feature and maintenance of muscle mass, shows sharp decline in advanced HF. Loss muscle mass leads to cachexia and atrophy which decrease strength and functional capacity in HF patients. Testosterone replacement in these patients has been studied and shows an important therapeutic to enhance functional capacity and muscle strength. However it is not known the role of this medical treatment on muscle anabolic process as well as on body composition. Physical exercise as a non-medication treatment has been widely recommended to reduce MSNA, enhance peripheral blood flow, increase muscle strength and improve quality of life. However, the combination of the strategies of physical exercise associated with testosterone replacement therapy is not known in HF patients. Methods. 24 HF patients were randomized in 3 groups: Training (TR, n=9), Testosterone (T, n=8) and Training+Testosterone (TRT, n=7). MSNA was recorded by microneurography technic. Forearm blood flow was evaluated by venous occlusion plethysmography. Body composition was measured by densitometry (DEXA). Muscle biopsy was done in vastus lateralis to evaluate the cross-sectional area and type of fibers. Quality of life was assessed by Minnesota living with heart failure questionnaire. Aerobic exercise training on a bicycle was performed 3 times per week, with 40 minutes of exercise per session, for a period of 4 months. Testosterone replacement was performed by intramuscular administration of testosterone undecylate for a period of 4 months. Results. After 4 months testosterone levels were restored in all groups. MSNA decreased in TR and TRT groups. There was no increase in blood flow between groups. Oxygen consumption increased in all groups, but only the TRT group showed increase in maximum power to exercise. Lean body mass increased significantly only in the TRT group. We did not observe changes in bone mineral content between groups. Only TRT group significantly increased the cross-sectional area of type I fibers (oxidative). The quality of life improved only in TR and TRT groups. Conclusions. Exercise training associated with testosterone replacement therapy was more effective in reducing MSNA, increase functional capacity, muscle strength, lean mass with a significant increase in type I fibers. Our results emphasize the importance of physical exercise in patients with HF and bring a new perspective to association testosterone for patients with hypogonadism

INTRODUÇÃO: Existem poucos estudos demonstrando que anormalidades musculares esqueléticas em pacientes com insuficiência cardíaca crônica persistem meses após o transplante cardíaco. No presente estudo, objetivamos avaliar massa muscular, e força muscular periférica e respiratória em pacientes no pré-transplante cardíaco, e no seguimento precoce (6 meses) e tardio (1,5 e 3 anos) pós-transplante cardíaco. Objetivamos verificar ainda a correlação entre força muscular periférica e respiratória em pacientes no pré e pós-transplante cardíaco. Comparamos, por fim, os dados de pacientes do pré-transplante cardíaco com um grupo controle de indivíduos saudáveis sem doença cardíaca. MÉTODOS: Tratou-se de estudo prospectivo do tipo coorte. Foram selecionados todos os pacientes em lista de espera para transplante cardíaco do Hospital de Messejana, do período de agosto de 2011 a março de 2013. Avaliamos idade, gênero, causas da insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes, tempo de espera na lista, tempo de internamento pós-transplante, tempo de ventilação mecânica, medida da força muscular respiratória, da força muscular periférica, da espessura do adutor do polegar, média bilateral da área de secção transversal do músculo psoas maior, índice de massa corporal e creatinina em todos os pacientes do estudo e no grupo controle. As variáveis de massa e força muscular foram medidas por meio de tomografia computadorizada, paquimetria, manovacuometria e dinamometria. RESULTADOS: Foram encontrados 25 pacientes elegíveis e 23 foram incluídos. Ocorreram 8 óbitos no seguimento precoce, 4 no seguimento tardio e, ao final de 3 anos de seguimento, 11 pacientes sobreviveram com enxerto funcionando. Foram selecionados 23 indivíduos saudáveis para o grupo controle, pareados para gênero, idade, peso e altura. Quando comparamos as variáveis de massa e força muscular dos pacientes do grupo pré-transplante cardíaco com o grupo controle de indivíduos saudáveis foram encontradas diminuição da força muscular periférica (27,0 kg/f vs. 38,2 kg/f), da área de secção transversal do músculo psoas ( 1.238,9 mm2 vs. 1.533,1 mm2) da espessura do músculo adutor do polegar (16,5 mm vs. 23,9 mm), da força muscular inspiratória (60,2 cmH2O vs. 94,8 cmH2O) e da força muscular expiratória (75,2 cmH2O vs. 102,17 cmH2O) nos pacientes do grupo pré-transplante cardíaco. Na comparação entre os períodos pré-transplante cardíaco, seguimento precoce e seguimento tardio pós-transplante cardíaco houve aumento estatisticamente significante (p < 0,001) das seguintes variáveis: força muscular periférica (27,3 kg/f vs. 34,7 kg/f), da área de secção transversal do músculo psoas ( 1.305,4 mm2 vs. 1.431,3 mm2) da espessura do músculo adutor do polegar (15,9 mm vs. 20,2 mm), da força muscular inspiratória (59,5 cmH2O vs. 90,9 cmH2O) e da força muscular expiratória (79,5 cmH2O vs. 101,8 cmH2O) nos 11 pacientes sobreviventes. Ao final do seguimento tardio pós-transplante cardíaco todas as variáveis de massa e força muscular atingiram níveis semelhantes àqueles do grupo controle, exceto a espessura do músculo adutor do polegar. CONCLUSÃO: Os achados demonstraram haver sarcopenia em pacientes no pré-transplante cardíaco, visto que houve diminuição da massa muscular e da força muscular periférica e respiratória confirmando a presença de dois critérios, requisito para fazer o diagnóstico de sarcopenia. O transplante cardíaco proporcionou aumento da força muscular respiratória, da força muscular periférica, da espessura do músculo adutor do polegar e aumento da massa muscular do psoas / INTRODUCTION: There are few studies demonstrating that skeletal muscle abnormalities in patients with chronic heart failure persist for months after heart transplantation. In this study, we aimed to evaluate muscle mass, and peripheral and respiratory muscle strength in patients in pre-heart transplantation, and in the early (6 months) and late (1.5 to 3 years) follow-up after heart transplantation. We also aimed to verify the correlation between peripheral and respiratory muscle strength in patients before and after heart transplantation. Finally, we compared the pre-heart transplantation patients\' data with a control group of healthy individuals without heart disease. METHODS: It was a prospective cohort study. We selected all patients on the waiting list for heart transplantation of Messejana\'s Hospital from August 2011 to March 2013. Age, gender, cause of heart failure, hypertension, diabetes, period on the waiting list, post-transplantation hospitalization time, mechanical ventilation time, measurements of respiratory muscle strength (maximum inspiratory muscle strength and maximum expiratory muscle strength), peripheral muscle strength (hand grip strength), adductor pollicis muscle thickness, the bilateral average of the major psoas muscle cross-sectional area, body mass index and serum creatinine were assessed in all the patients in the study and in control groups. Mass and muscle strength variables were measured using computed tomography, pachymetry, manometry and dynamometry. RESULTS: We found 25 eligible patients and 23 were included. There were 8 deaths in the early follow-up period; by the end of 3-year follow-up there were 11 surviving patients with functioning graft. We selected 23 healthy subjects for the control group, matched for gender, age, weight and height. When we compared the variables mass and muscle strength of the pre heart transplant patients with healthy control subjects were found decreased peripheral muscle strength (hand grip strength) (27.0 kg/f vs. 38.2 kg/f), of the psoas muscle\'s cross-section area (1238.9 mm2 vs. 1533.1 mm2), the adductor pollicis muscle thickness (16.5 mm vs. 23.9 mm), maximum inspiratory muscle strength (60.2 cmH2O vs. 94 8 cmH2O) and maximum expiratory muscle strength (75.2 cm H2O vs. 102.17 cmH2O) in patients in the pre heart transplant group. Comparing the pre-heart transplant periods, the early and late heart transplantation follow-up there was a statistically significant increase (p < 0.001) the following variables: peripheral muscle strength (hand grip strength) (27.3 kg / f vs. 34.7 kg / f ), the psoas muscle\'s cross-sectional area (1305.4 vs. 1431.3 mm 2 mm 2) the adductor pollicis muscle thickness (15.9 mm vs. 20.2 mm), maximum inspiratory muscle strength (59.5 cmH2O vs. 90.9 cm H2O) and maximum expiratory muscle strength (79.5 cm H2O vs. 101.8 cm H2O) in the 11 surviving patients. At the end of post-heart transplant late follow-up all variables mass and muscle strength reached similar levels to those of the control group, except the adductor pollicis muscle thickness. CONCLUSION: The findings showed that there was sarcopenia in patients in pre-heart transplantation period, since there was a decrease in muscle mass and a decrease in muscle strength of peripheral and respiratory muscles confirming the presence of at least two criteria, a requirement to make the diagnosis of sarcopenia. Heart transplantation has provided increased respiratory muscle strength, increased peripheral muscle strength, increased the adductor pollicis muscle thickness and increased psoas muscle mass

INTRODUÇÃO: Capítulo 1. A Insuficiência Cardíaca (IC) é acompanhada de uma hiperativação simpática e do sistema renina-angiotensina (SRA). As ações deletérias do SRA são atribuídas à Angiotensina II (AngII), mas a Angiotensina-(1- 7) (Ang-(1-7)), um metabólito da AngII, demonstra efeitos cardiovasculares benéficos, contrários aos da AngII. O conceito tradicional é de que as concentrações sistêmicas mediam as respostas do SRA, mas evidências emergem acerca da importância funcional do SRA local. Nesse estudo, estudou-se o SRA circulante e muscular esquelético na IC, testando-se a hipótese de que as alterações seriam diferentes nesses dois territórios, e que o treinamento físico corrigiria essas alterações. Capítulo 2. A IC é uma síndrome sistêmica, onde fatores neuroendócrinos, como a AngII, podem levar a alterações periféricas. Na musculatura esquelética, a hiperatividade do sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) é um dos elementos que compõem um quadro de miopatia, aumentando o catabolismo muscular em direção à atrofia, e contribuindo com o agravamento da síndrome. O treinamento físico normaliza o SUP e reduz as concentrações plasmáticas de AngII na IC. Dessa forma, testamos a hipótese de que a redução do SUP mediada pelo treinamento físico na IC depende da queda das concentrações plasmáticas de AngII. MÉTODOS: Capítulo 1. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham, SH). Os animais foram divididos em grupos mantidos sedentários, SD (SHSD, n=10 e ICSD, n=12) ou submetidos ao treinamento físico, TR (SHTR, n=10, ICTR, n=12). O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A atividade sérica e muscular da ECA e da ECA2 por fluorimetria. Os receptores AT1 e AT2 foram analisados por expressão gênica (RT-PCR) e proteica (Western Blot), e o receptor Mas por expressão gênica. Capítulo 2. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham). Após 4 semanas, os animais Sham (n=10) constituíram um grupo sedentário saudável (SHSD) e os animais com IC (n=30) foram igualmente alocados em 3 grupos: um mantido sedentário (ICSD), um treinado (ICTR) e um treinado com as concentrações plasmáticas de AngII nos mesmos níveis dos animais do grupo ICSD (ICTRAII), mantidas através de minipump osmótica. O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A expressão gênica das enzimas ligases E3?, MuRF e Atrogin foi realizada por RT-PCR. O receptor AT1, as proteínas ubiquitinadas e as proteínas carboniladas (Oxyblot) foram quantificadas por Western Blot. A atividade da porção 26S do proteassoma foi determinada por fluorimetria. RESULTADOS: Capítulo 1. Na circulação, a atividade da ECA2 estava reduzida na IC, e o treinamento físico reduziu a atividade da ECA e restaurou a atividade da ECA2 esses animais. A concentração de AngII reduziu nos grupos treinados, e a razão Ang-(1-7)/AngII aumentou no grupo ICTR. Nos músculos, não houve alteração em relação à atividade ou expressão proteica da ECA ou da ECA2, mas a concentração de AngII estava aumentada com a IC, e normalizou com o treinamento físico. A concentração de Ang-(1-7) aumentou no músculo plantar do grupo ICTR, e a razão Ang-(1-7)/AngII apresentou forte tendência de aumento no músculo sóleo dos animais treinados. No músculo sóleo, o AT1 estava aumentado nos animais com IC, e o treinamento físico normalizou a expressão gênica e proteica desse receptor, e também aumentou a expressão gênica do receptor Mas nos grupos treinados. No músculo plantar, normalizou a expressão gênica do receptor Mas, sem alterar o AT1. Não foram encontradas diferenças significativas na expressão do receptor AT2 nos músculos estudados. Capítulo 2. O treinamento físico promoveu uma melhora da capacidade de exercício em ambos os grupos treinados. A AngII aumentou nos músculos dos animais com IC, e o treinamento físico normalizou esses valores. Na circulação, como se esperava, a AngII diminuiu apenas no grupo ICTR. A expressão do receptor AT1 aumentou no músculo sóleo com a IC e normalizou com o treinamento físico, sem diferenças entre grupos no músculo plantar. Em relação à expressão gênica das E3 ligases e na quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas, não houve diferenças entre os grupos no músculo sóleo. Já no músculo plantar, a expressão do atrogin estava aumentada nos animais com IC, e o treinamento físico reduziu a expressão tanto da atrogin quanto da E3? e da MuRF. Essa melhora foi prejudicada com a infusão de AngII. Refletindo esse cenário, a quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas estavam aumentadas na IC e reduziram com o treinamento físico, e a infusão de AngII atenuou a redução das proteínas ubiquitinadas e aboliu a diminuição das oxidadas. A atividade do proteassoma aumentou em ambos os músculos de animais com IC, e o treinamento físico reduziu a atividade nos animais treinados, sendo significativamente menor no grupo ICTRAII. CONCLUSÕES: Capítulo 1. Em modelo de IC crônica, os níveis de AngII estão aumentados na musculatura esquelética, mas não na circulação. O treinamento físico reduz os níveis plasmáticos de AngII na circulação e normaliza nos músculos. Essa redução é acompanhada de um aumento dos níveis de Ang-(1-7) ou da melhora na razão Ang-(1-7)/AngII em ambos os territórios, indicando uma atenuação da hiperativação do SRA na IC com o treinamento físico. Capítulo 2. Em modelo isquêmico de IC crônica em ratos, há uma diferença no perfil do SUP no músculo sóleo e no músculo plantar. O treinamento físico reduz a atividade do SUP e, ao menos no músculo plantar, essa melhora parece ser dependente da redução dos níveis de AngII / INTRODUCTION: Chapter 1. Heart Failure (IC) is a syndrome accompanied by a sympathetic and renin-angiotensin system (RAS) hyperactivity. The deleterious actions of RAS are attributed to Angiotensin II (AngII), but Angiotensin-(1-7) (Ang-(1- 7)), a metabolite of AngII, shows benefic cardiovascular effects opposing to AngII. The traditional concept states that the systemic concentrations are responsible for RAS actions, although increasingly evidence emerge about the functional role of local RAS. The working hypothesis was that the RAS alterations, if any, would be different on this two territories of heart failure rats, and the exercise training should correct this alterations. Chapter 2. Heart failure is a systemic syndrome in which neuroendocrine factors, such as angiotensin II (AngII), can lead to peripheral damage. In skeletal muscle, the hyperactivity of ubiquitin-proteasome system (SUP) is one of the elements composing the myopathy framework, elevating the catabolism toward atrophy, and contributing to the worsening of the syndrome. Exercise training normalizes SUP and reduces plasmatic concentrations of AngII. On this way, we tested the hypothesis that exercise training-mediated SUP deactivation is dependent on plasma falls of AngII. METHODS: Chapter 1. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham (SH) operation. They were allocated in sedentary, SD (SHSD, n=10 and ICSD, n=12) or trained, TR (SHTR, n=10 and ICTR, n=12) groups. The exercise training consisted in treadmill running, at 60% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. Angiotensin\'s concentrations were determined by HPLC. ACE and ACE2 activity were accessed in serum and muscles by fluorimetry, and by protein expression (Western Blot) in the muscles. AT1 and AT2 receptors were quantified by protein and gene (RT-PCR) expression, and Mas receptor by gene expression. Chapter 2. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham operation. After 4 weeks, Sham operated rats (n=10) constituted a healthy, sedentary control group (SHSD), and the heart failure rats (n=30) were equally allocated into 3 groups: sedentary (ICSD), trained (ICTR) and trained with plasma AngII at the same level of sedentary, heart failure rats (ICTRAII), kept by an osmotic minipump. The exercise training consisted in treadmill running, at 55% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. AngII concentrations were determined by HPLC. Gene expression of E3?, MuRF e Atrogin were performed by PR-PCR. AT1 receptor, ubiquitinated and carbonylated (oxyblot) proteins were quantified by Western Blot. Proteasomal 26S activity were determined by fluorimetry. RESULTS: Chapter 1. Heart failure reduced circulating ACE2 activity, and exercise training reduced ACE and normalized ACE2 activity in this rats. AngII concentration reduced in both trained groups, increasing Ang-(1-7)/AngII ratio on ICTR group. The studied skeletal muscles did not change activity or protein expression of ACE and ACE2, although the AngII, which was increased with heart failure, has normalized with exercise training. Absolute Ang-(1-7) concentration increased in plantaris muscle, and a strong tendency of significant increase was shown in soleus muscle of trained rats. Also in the soleus, AT1 receptor raised with heart failure, and the exercise training normalized the gene as well as protein expression of this receptor, also increasing gene expression of Mas receptor of trained groups. In plantaris muscle, exercise normalized Mas receptor in ICTR, without influencing AT1 receptor. No significant changes among groups were found in relation to AT2 receptor of the studied muscles. Chapter 2. Exercise training promoted an improvement of exercise capacity in trained groups. AngII raised in skeletal muscle of rats with heart failure, and exercise training normalized this. Circulating AngII, as expected, reduced only in ICTR group. AT1 receptor expression increased in soleus muscle of heart failure, and normalized after exercise in trained rats, without any difference among groups in plantaris muscle. Regarding E3 ligases gene expression and quantity of ubiquitinated and carbonylated proteins, there were no differences among groups in soleus muscle. Nevertheless, in plantaris muscle, atrogin expression was increased in heart failure rats, and exercise training reduced atrogin, as well as E3alpha and MuRF expression. These improvements were impaired by AngII infusion. Mirroring this scenario, the amount of ubiquitinated and carbonylated proteins increased with heart failure and reduced with exercise training, but AngII infusion lessen the reduction of ubiquitinated proteins and completely blunted the effects of exercise on carbonylated proteins. Proteasome 26S activity was increased in both muscles of heart failure rats, and exercise avoided this increase in trained rats, being significantly reduced in ICTRAII. CONCLUSIONS: Chapter 1. In a model of chronic heart failure rats, AngII levels are increased in skeletal muscle, but not in the circulation. The exercise training reduces plasma and normalizes skeletal muscle concentration of AngII. This reduction is accompanied by an increase Ang-(1-7) levels, or improvements of Ang-(1-7)/AngII ratio in both systemic and local territories, indicating an attenuation of RAS hyperactivity with exercise training in heart failure rats. Chapter 2. In a model of chronic heart failure rats, there is a difference on SUP activation profile in soleus and plantaris muscle. Exercise training reduces SUP activity and, in plantaris muscle, this amelioration seems to be, at least in part, dependent of a reduction in AngII levels

INTRODUÇÃO: Capítulo 1. A Insuficiência Cardíaca (IC) é acompanhada de uma hiperativação simpática e do sistema renina-angiotensina (SRA). As ações deletérias do SRA são atribuídas à Angiotensina II (AngII), mas a Angiotensina-(1- 7) (Ang-(1-7)), um metabólito da AngII, demonstra efeitos cardiovasculares benéficos, contrários aos da AngII. O conceito tradicional é de que as concentrações sistêmicas mediam as respostas do SRA, mas evidências emergem acerca da importância funcional do SRA local. Nesse estudo, estudou-se o SRA circulante e muscular esquelético na IC, testando-se a hipótese de que as alterações seriam diferentes nesses dois territórios, e que o treinamento físico corrigiria essas alterações. Capítulo 2. A IC é uma síndrome sistêmica, onde fatores neuroendócrinos, como a AngII, podem levar a alterações periféricas. Na musculatura esquelética, a hiperatividade do sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) é um dos elementos que compõem um quadro de miopatia, aumentando o catabolismo muscular em direção à atrofia, e contribuindo com o agravamento da síndrome. O treinamento físico normaliza o SUP e reduz as concentrações plasmáticas de AngII na IC. Dessa forma, testamos a hipótese de que a redução do SUP mediada pelo treinamento físico na IC depende da queda das concentrações plasmáticas de AngII. MÉTODOS: Capítulo 1. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham, SH). Os animais foram divididos em grupos mantidos sedentários, SD (SHSD, n=10 e ICSD, n=12) ou submetidos ao treinamento físico, TR (SHTR, n=10, ICTR, n=12). O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A atividade sérica e muscular da ECA e da ECA2 por fluorimetria. Os receptores AT1 e AT2 foram analisados por expressão gênica (RT-PCR) e proteica (Western Blot), e o receptor Mas por expressão gênica. Capítulo 2. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham). Após 4 semanas, os animais Sham (n=10) constituíram um grupo sedentário saudável (SHSD) e os animais com IC (n=30) foram igualmente alocados em 3 grupos: um mantido sedentário (ICSD), um treinado (ICTR) e um treinado com as concentrações plasmáticas de AngII nos mesmos níveis dos animais do grupo ICSD (ICTRAII), mantidas através de minipump osmótica. O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A expressão gênica das enzimas ligases E3?, MuRF e Atrogin foi realizada por RT-PCR. O receptor AT1, as proteínas ubiquitinadas e as proteínas carboniladas (Oxyblot) foram quantificadas por Western Blot. A atividade da porção 26S do proteassoma foi determinada por fluorimetria. RESULTADOS: Capítulo 1. Na circulação, a atividade da ECA2 estava reduzida na IC, e o treinamento físico reduziu a atividade da ECA e restaurou a atividade da ECA2 esses animais. A concentração de AngII reduziu nos grupos treinados, e a razão Ang-(1-7)/AngII aumentou no grupo ICTR. Nos músculos, não houve alteração em relação à atividade ou expressão proteica da ECA ou da ECA2, mas a concentração de AngII estava aumentada com a IC, e normalizou com o treinamento físico. A concentração de Ang-(1-7) aumentou no músculo plantar do grupo ICTR, e a razão Ang-(1-7)/AngII apresentou forte tendência de aumento no músculo sóleo dos animais treinados. No músculo sóleo, o AT1 estava aumentado nos animais com IC, e o treinamento físico normalizou a expressão gênica e proteica desse receptor, e também aumentou a expressão gênica do receptor Mas nos grupos treinados. No músculo plantar, normalizou a expressão gênica do receptor Mas, sem alterar o AT1. Não foram encontradas diferenças significativas na expressão do receptor AT2 nos músculos estudados. Capítulo 2. O treinamento físico promoveu uma melhora da capacidade de exercício em ambos os grupos treinados. A AngII aumentou nos músculos dos animais com IC, e o treinamento físico normalizou esses valores. Na circulação, como se esperava, a AngII diminuiu apenas no grupo ICTR. A expressão do receptor AT1 aumentou no músculo sóleo com a IC e normalizou com o treinamento físico, sem diferenças entre grupos no músculo plantar. Em relação à expressão gênica das E3 ligases e na quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas, não houve diferenças entre os grupos no músculo sóleo. Já no músculo plantar, a expressão do atrogin estava aumentada nos animais com IC, e o treinamento físico reduziu a expressão tanto da atrogin quanto da E3? e da MuRF. Essa melhora foi prejudicada com a infusão de AngII. Refletindo esse cenário, a quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas estavam aumentadas na IC e reduziram com o treinamento físico, e a infusão de AngII atenuou a redução das proteínas ubiquitinadas e aboliu a diminuição das oxidadas. A atividade do proteassoma aumentou em ambos os músculos de animais com IC, e o treinamento físico reduziu a atividade nos animais treinados, sendo significativamente menor no grupo ICTRAII. CONCLUSÕES: Capítulo 1. Em modelo de IC crônica, os níveis de AngII estão aumentados na musculatura esquelética, mas não na circulação. O treinamento físico reduz os níveis plasmáticos de AngII na circulação e normaliza nos músculos. Essa redução é acompanhada de um aumento dos níveis de Ang-(1-7) ou da melhora na razão Ang-(1-7)/AngII em ambos os territórios, indicando uma atenuação da hiperativação do SRA na IC com o treinamento físico. Capítulo 2. Em modelo isquêmico de IC crônica em ratos, há uma diferença no perfil do SUP no músculo sóleo e no músculo plantar. O treinamento físico reduz a atividade do SUP e, ao menos no músculo plantar, essa melhora parece ser dependente da redução dos níveis de AngII / INTRODUCTION: Chapter 1. Heart Failure (IC) is a syndrome accompanied by a sympathetic and renin-angiotensin system (RAS) hyperactivity. The deleterious actions of RAS are attributed to Angiotensin II (AngII), but Angiotensin-(1-7) (Ang-(1- 7)), a metabolite of AngII, shows benefic cardiovascular effects opposing to AngII. The traditional concept states that the systemic concentrations are responsible for RAS actions, although increasingly evidence emerge about the functional role of local RAS. The working hypothesis was that the RAS alterations, if any, would be different on this two territories of heart failure rats, and the exercise training should correct this alterations. Chapter 2. Heart failure is a systemic syndrome in which neuroendocrine factors, such as angiotensin II (AngII), can lead to peripheral damage. In skeletal muscle, the hyperactivity of ubiquitin-proteasome system (SUP) is one of the elements composing the myopathy framework, elevating the catabolism toward atrophy, and contributing to the worsening of the syndrome. Exercise training normalizes SUP and reduces plasmatic concentrations of AngII. On this way, we tested the hypothesis that exercise training-mediated SUP deactivation is dependent on plasma falls of AngII. METHODS: Chapter 1. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham (SH) operation. They were allocated in sedentary, SD (SHSD, n=10 and ICSD, n=12) or trained, TR (SHTR, n=10 and ICTR, n=12) groups. The exercise training consisted in treadmill running, at 60% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. Angiotensin\'s concentrations were determined by HPLC. ACE and ACE2 activity were accessed in serum and muscles by fluorimetry, and by protein expression (Western Blot) in the muscles. AT1 and AT2 receptors were quantified by protein and gene (RT-PCR) expression, and Mas receptor by gene expression. Chapter 2. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham operation. After 4 weeks, Sham operated rats (n=10) constituted a healthy, sedentary control group (SHSD), and the heart failure rats (n=30) were equally allocated into 3 groups: sedentary (ICSD), trained (ICTR) and trained with plasma AngII at the same level of sedentary, heart failure rats (ICTRAII), kept by an osmotic minipump. The exercise training consisted in treadmill running, at 55% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. AngII concentrations were determined by HPLC. Gene expression of E3?, MuRF e Atrogin were performed by PR-PCR. AT1 receptor, ubiquitinated and carbonylated (oxyblot) proteins were quantified by Western Blot. Proteasomal 26S activity were determined by fluorimetry. RESULTS: Chapter 1. Heart failure reduced circulating ACE2 activity, and exercise training reduced ACE and normalized ACE2 activity in this rats. AngII concentration reduced in both trained groups, increasing Ang-(1-7)/AngII ratio on ICTR group. The studied skeletal muscles did not change activity or protein expression of ACE and ACE2, although the AngII, which was increased with heart failure, has normalized with exercise training. Absolute Ang-(1-7) concentration increased in plantaris muscle, and a strong tendency of significant increase was shown in soleus muscle of trained rats. Also in the soleus, AT1 receptor raised with heart failure, and the exercise training normalized the gene as well as protein expression of this receptor, also increasing gene expression of Mas receptor of trained groups. In plantaris muscle, exercise normalized Mas receptor in ICTR, without influencing AT1 receptor. No significant changes among groups were found in relation to AT2 receptor of the studied muscles. Chapter 2. Exercise training promoted an improvement of exercise capacity in trained groups. AngII raised in skeletal muscle of rats with heart failure, and exercise training normalized this. Circulating AngII, as expected, reduced only in ICTR group. AT1 receptor expression increased in soleus muscle of heart failure, and normalized after exercise in trained rats, without any difference among groups in plantaris muscle. Regarding E3 ligases gene expression and quantity of ubiquitinated and carbonylated proteins, there were no differences among groups in soleus muscle. Nevertheless, in plantaris muscle, atrogin expression was increased in heart failure rats, and exercise training reduced atrogin, as well as E3alpha and MuRF expression. These improvements were impaired by AngII infusion. Mirroring this scenario, the amount of ubiquitinated and carbonylated proteins increased with heart failure and reduced with exercise training, but AngII infusion lessen the reduction of ubiquitinated proteins and completely blunted the effects of exercise on carbonylated proteins. Proteasome 26S activity was increased in both muscles of heart failure rats, and exercise avoided this increase in trained rats, being significantly reduced in ICTRAII. CONCLUSIONS: Chapter 1. In a model of chronic heart failure rats, AngII levels are increased in skeletal muscle, but not in the circulation. The exercise training reduces plasma and normalizes skeletal muscle concentration of AngII. This reduction is accompanied by an increase Ang-(1-7) levels, or improvements of Ang-(1-7)/AngII ratio in both systemic and local territories, indicating an attenuation of RAS hyperactivity with exercise training in heart failure rats. Chapter 2. In a model of chronic heart failure rats, there is a difference on SUP activation profile in soleus and plantaris muscle. Exercise training reduces SUP activity and, in plantaris muscle, this amelioration seems to be, at least in part, dependent of a reduction in AngII levels

OBJETIVO: Investigar a correlação entre as espessuras da mácula e da camada de fibras nervosas da retina (CFNR), medidas pelas tomografias de coerência óptica de domínio Fourier (FD - OCT) e de domínio do tempo (TD - OCT) e a perda de sensibilidade no campo visual (CV) em pacientes com atrofia em banda do nervo óptico. Comparar a habilidade diagnóstica dos dois instrumentos. MÉTODOS: 36 olhos de 36 pacientes com perda de CV permanente por compressão do quiasma óptico e 36 controles normais foram submetidos ao exame de CV pela perimetria automatizada padrão (Humphrey Field Analyzer TM; Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA), ao FD - OCT (3 D OCT-1000TM Topcon Corp., Tokyo, Japan) e ao TD - OCT (StratusTM ;Carl Zeiss Meditec Inc, Dublin, California, USA). Foram comparados os protocolos análogos de ambos os equipamentos para avaliação da espessura macular.Foi realizado a divisão macular em quatro quadrantes e em metades, sendo calculado a média da espessura macular global, a média da espessura dos quadrantes e a média da espessura das metades maculares. A média global e setorial da medida da espessura da CFNR peripapilar também foi analisada. A perda de sensibilidade no CV foi inicialmente avaliada pelo defeito temporal médio. O CV foi ainda dividido em 6 setores de acordo com a distribuição da CFNR e em 16 pontos centrais para a realização da correlação estrutura-função entre os parâmetros medidos pelo FD - OCT e a perda de sensibilidade no CV em decibéis e 1/Lambert. Foi calculado o coeficiente de correlação de Sperman e a análise de regressão linear. As áreas sobre a curva ROC e valores fixos de sensibilidade e especificidade foram calculados para cada parâmetro estudado. RESULTADOS: As medidas da espessura macular e da CFNR pelo FD - OCT e TD - OCT foram capazes de discriminar olhos com atrofia em banda do nervo óptico dos controles normais. A espessura global e setorial dos parâmetros maculares e da CFNR mostraram diferenças significativas (p<0,001) entre os doentes e os controles e os dois aparelhos tiveram desempenho semelhante na discriminação entre pacientes e controles. Em ambos existiram correlações significativas entre a perda de sensibilidade do CV e as medidas da espessura macular e da CFNR. As medidas de espessura nos quadrantes e nas metades nasais da macula, avaliadas pelo FD - OCT tiveram os melhores desempenhos nas correlações com os defeitos de CV, sendo o parâmetro com a melhor correlação, a medida do quadrante infero-nasal da mácula e a perda de sensibilidade do CV central do quadrante temporal superior central (r = 0.78, R2 = 61%, p<0,001). CONCLUSÕES: A espessura macular e a espessura da CFNR medidas pelo FD - OCT e pelo TD - OCT se correlacionaram topograficamente com a perda de sensibilidade no CV de pacientes com hemianopsia temporal por compressäo quiasmática. A correlação entre os quadrantes maculares e a perda de sensibilidade no CV, foram melhores do que aquelas entre o CV e as medidas da CFNR, principalmente nas medidas realizadas pelo FD - OCT. Este estudo demonstrou a importância clínica das medidas maculares na correlação estrutura-função e na quantificaçäo do dano neural em pacientes com compressão quiasmática, podendo ser útil na monitorização destes pacientes / PURPOSE: To investigate the relationship between fourier-domain optical coherence tomography (FD - OCT) measured macular and retinal nerve fiber layer thickness (RNFL) and visual field sensitivity loss on standard automated perimetry in eyes with permanent temporal hemianopia from chiasmal compression and compare the ability of FD - OCT and time-domain optical coherence tomography (TD - OCT) to detect axonal loss in eyes with band atrophy of the optic nerve. METHODS: One eye of each of 36 patients with permanent temporal visual field defects and 36 age- and sex-matched healthy subjects. Subjects underwent standard automated perimetry and macular and RNFL thickness measurements with FD - OCT (3 D OCT-1000® Topcon Corp., Tokyo, Japan) and TD - OCT (Stratus; Carl Zeiss Meditec Inc, Dublin, California, USA). Macular thickness measurements as a global average, divided in four quadrants and in two halves as well as average and sectoral RNFL thickness around the optic disc were calculated. Visual field sensitivity loss was evaluated by the temporal mean defect; as deviations from normal in six sectors of the visual field and in 16 central visual field test points. Relationship between visual field sensitivity loss in decibel and 1/Lambert units and optical coherence tomography measurements were evaluated using Spearman correlation coefficients and by linear regression analysis. Receiver operating characteristic curves and sensitivities at fixed specificities were calculated for each parameter. RESULTS: Global and sectoral macular and RNFL thickness parameters showed a significant difference in eyes with band atrophy compared with controls. The strongest correlations were seen between visual field sensitivity loss and quadrantic or hemianopic nasal macular thickness measurements than with sectoral retinal nerve fiber layer thickness measurements. The highest correlation was observed between the inferonasal quadrant macular thickness and the visual field sensitivity loss in the superior temporal central visual field quadrant (r = 0.78, R2 = 61%, p <0.001). CONCLUSION: Both RNFL thickness and macular thickness FD - OCT and TD - OCT measurements were related topographically with visual field sensitivity loss in patients with temporal hemianopia from chiasmal compression and there is a stronger relationship in quadrantic macular compared to RNFL thickness measurements with FD - OCT. Macular thickness measurements could potentially be used to quantify neuronal loss in patients with chiasmal compression and could prove clinically useful for detection of damage and for monitoring these patients

Introdução: A síndrome Spoan é uma forma de paraplegia espástica complicada de herança recessiva recentemente identificada em indivíduos originários do sudoeste do estado do Rio Grande do Norte. O quadro clínico é caracterizado por atrofia óptica congênita, paraplegia crural espástica de caráter progressivo e neuropatia axonal levando a perda da função motora em membros superiores. A caracterização fenotípica dessa doença não está completa, e não foram realizados estudos quantitativos e funcionais, que poderiam mensurar a intensidade e contribuir para a definição de uma estratégia de reabilitação. Objetivos: caracterizar o desempenho motor e as habilidades funcionais de indivíduos acometidos pela Spoan. Casuística e metodologia: participaram do estudo 61 indivíduos com diagnóstico clínico de Spoan com idade entre 5 e 72 anos. Avaliou-se a força de preensão palmar por meio do dinamômetro hidráulico de Jamar e a sensibilidade a pressão profunda e protetora dos pés e mãos por meio dos monofilamentos de náilon de Semmes-Weinstein. Definiu-se o grau de dependência dos indivíduos afetados por meio do Índice de Barthel modificado. Considerou-se para a descrição do desempenho motor: 1. quantificação da espasticidade, por meio da escala modificada de Ashworth; 2. grau de disfunção, de acordo com a escala ponderada de paraplegia espástica descrita por Schule e a escala funcional de paraplegia espástica hereditária descrita por Fink; 3. grau da capacidade de deambulação, por meio do índice de deambulação 4. grau da capacidade de sentar, por meio da escala de avaliação motora. Resultados: constatou-se fraqueza de preensão manual em todos os indivíduos e os valores obtidos indicam correlação inversa moderada entre a idade e a força manual. A sensibilidade mostrava-se anormal em 100% dos indivíduos avaliados em pelo menos seis pontos dos pés e mãos. O grau de dependência foi mínimo em 3,3%, médio em 23,3%, grave em 46,6% e total em 26,6% dos pacientes. Na escala de Schule, 60% dos indivíduos obtiveram entre 40/52 e 52/52 pontos e na escala de Fink detectou-se grau 5 (máximo) de disfunção em 71% dos pacientes. O grau de espasticidade teve uma distribuição bimodal, em média, de 30,5% com grau 1 e 37,7% grau 4. A capacidade de deambulação mostrou-se reduzida, com 83% dos indivíduos restritos a cadeira de rodas e 11% acamados. A habilidade de sentar-se estava preservada em todos os pacientes, sendo que 53% o faziam apenas com apoio. Conclusão: A síndrome Spoan é uma forma grave de paraplegia espástica hereditária, responsável por incapacidade progressiva e duradoura. / INTRODUCTION: Spoan syndrome is a complex form of spastic paraplegia of recessive inheritance recently identified in individuals from Southwest of Rio Grande do Norte state. Clinical features are characterized by congenital optic atrophy, progressive spastic paraplegia, and axonal neuropathy, resulting in severe handicap. Phenotypic description of this disease is nevertheless not complete; functional and quantitative studies, that would help planning a rehabilitation strategy, have not been undertaken. OBJECTIVES: To evaluate the motor performance and functional abilities of individual with Spoan syndrome. CASUISTIC AND METHODS: 61 individuals with confirmed diagnosis of Spoan, with ages ranging from 5 and 72 years were evaluated. Hand grip strength was measured with a Jamar hydraulic dynamometer and the sensitivity to deep pressure and protective hands and feet with Semmes-Weinstein nylon monofilaments. Functional abilities were verified by the Modified Barthel Index. For motor performance, the following procedures were performed: 1. Spasticity quantification, according to modified Ashworth scale; 2. Dysfunction level, according to the spastic paraplegia rating scale described by Schule and functional scale of hereditary spastic paraplegia described by Fink; 3. Gait ability, verified with deambulation index; 4.Sitting ability, using motor assessment scale. RESULTS: grip hand weakness was reduced in all patients, with a moderate inverse correlation between age and hand strength. Sensibility was abnormal in 100% of evaluated individuals in at least six points of hands and feet. Dependency level was minimum in 3.3%, moderate in 23.3%, severe in 46.6%, and total in 26.6% of individuals. According to Schule s scale , 60% of individuals scored between 40/52 and 52/52 points; in Fink s scale,71% achieved level 5 (maximum) of dysfunction. Spasticity level had a bimodal distribution, with 30,5% achieving level 1 and 37,7% level 4. Gait ability was reduced, with 83% of individuals being wheelchair bound and 11% bedridden. Sitting ability was preserved in all patients, but 53% were able to sit only with support. CONCLUSION: Spoan syndrome is a severe form of hereditary spastic paraplegia that is responsible for progressive and long lasting handicap.

As afecções que acometem a via óptica anterior podem acarretar perda de fibras das células ganglionares retinianas, gerando alterações na camada de fibras nervosas da retina (CFNR). O objetivo deste trabalho foi o de comparar a capacidade da tomografia de coerência óptica (OCT-1), do OCT 3 (Stratus OCT) e do polarímetro de varredura a laser (GDx) em diferenciar olhos normais de olhos com atrofia em banda do nervo óptico e hemianopsia temporal, assim como, comparar o desempenho de tais tecnologias entre si. Foram estudados 37 indivíduos num total de 46 olhos divididos igualmente em dois grupos. O Stratus OCT, o OCT 1 e o GDx se mostraram capazes de identificar corretamente a redução global (average) da espessura da CFNR dos indivíduos com AB comparados com uma população normal. Observamos uma melhora progressiva das sensibilidades/especificidades e das AROC, com o desempenho melhor do OCT1 sobre o GDx e do Stratus OCT sobre o OCT 1 / Most diseases that affect the optic pathways present clinically with loss of one or more visual functions.When optic pathway injuries involve the anterior visual pathways they may cause loss of the retinal nerve fiber layer (RNFL) and "band atrophy" (BA). The purpose of this study was therefore to compare the ability of the optical coherence tomography (OCT) 1, the OCT 3 (Stratus OCT) and the scanning laser polarimetry (GDx) to differentiate normal eyes from eyes with BA of the optic nerve and temporal hemianopsia. Thirty-seven individuals in a total of 46 eyes divided equally in two groups were studied. Each one of the parameters, except the values from the nasal quadrant measured by the GDx, showed statistically significant difference when we compare normal patients with the BA group. The study also showed a gradual improvement of the sensibilities/specificities and of the AROC, with a better performance of the OCT1 compared to GDx and of the Stratus OCT compared to the OCT 1

Pacientes com compressão quiasmática apresentam perda das fibras nervosas da retina nasal que decussam no quiasma óptico. Por conseguinte, ocorre perda das fibras nervosas, predominantemente, no setor nasal e temporal do disco óptico, que se manifesta por atrofia em banda do nervo óptico ao exame oftalmoscópico e hemianopsia temporal ao exame de campo visual. Trabalhos anteriores mostraram que o tomógrafo de coerência óptica é capaz de diferenciar pacientes com atrofia em banda do nervo óptico associada à hemianopsia temporal completa de indivíduos normais através da análise da camada de fibras nervosas peripapilar. Estudos em glaucoma têm sugerido que a avaliação da espessura macular poderia ser útil na quantificação da perda neural como um método alternativo ou complementar ao estudo da camada de fibras nervosas da retina. No presente estudo, a espessura macular e da camada de fibras nervosas foram avaliadas pelo tomógrafo de coerência óptica em pacientes com atrofia em banda do nervo óptico e graus variados de hemianopsia temporal. O desempenho dos parâmetros maculares para detecção da atrofia em banda do nervo óptico foi avaliado pela área sob a curva ROC (AROC) e sensibilidades para especificidades fixas e os resultados foram comparados aos parâmetros da camada de fibras nervosas peripapilar. Para identificar os parâmetros do Stratus OCT que apresentaram melhor desempenho para diferenciar pacientes com AB do nervo óptico de indivíduos normais, modelos de regressão logística foram utilizados. A correlação estrutura-função foi realizada entre o grau do defeito temporal e os valores de espessura macular e da camada de fibras peripapilar através do coeficiente de correlação de Spearman. A categorização diagnóstica dos parâmetros da camada de fibras nervosas através do banco de dados normativos foi avaliada pelos valores de sensibilidade e especificidade calculados pelo teste exato de Fisher. Quarenta e quatro olhos com atrofia em banda e 47 olhos normais foram avaliados no estudo. Entre os parâmetros maculares, os parâmetros da retina nasal apresentaram melhor desempenho para detectar atrofia em banda do nervo óptico comparados aos parâmetros da retina temporal. Não houve diferença significante (p=0,32) entre as áreas sob a curva ROC do melhor parâmetro macular (AROC=0,97) e do melhor parâmetro da camada de fibras nervosas retiniana (AROC=0,99). Na avaliação da correlação estrutura-função, os parâmetros da retina nasal apresentaram maior correlação com o defeito campimétrico comparados aos parâmetros da camada de fibras nervosas da retinal. Entre os parâmetros maculares, a espessura nasal média apresentou a maior correlação (rs=0,618). Entre os parâmetros da camada de fibras nervosas da retina, a espessura média apresentou a maior correlação (rs=0,479). Os parâmetros espessura média, espessura nasal e espessura temporal da camada de fibras nervosas da retina apresentaram melhor desempenho diagnóstico baseado na categorização diagnóstica do banco de dados normativos. Os resultados obtidos no estudo mostraram que os parâmetros maculares discriminam olhos com atrofia em banda do nervo óptico em pacientes com graus variados de defeito temporal. Além disso, os parâmetros da retina nasal podem colaborar com o exame perimétrico e os parâmetros da camada de fibras nervosas para o seguimento dos pacientes com compressão quiasmática. / Patients with chiasmal compression present damage of crossed fibers of nasal retina. Therefore, retinal nerve fiber layer loss occurs predominantly on the nasal and temporal sides of the optic disc, a pattern that can be identified on ophthalmoscopy as band atrophy of the optic nerve and on visual field as temporal hemianopia. Previous studies have been demonstrated that optical coherence tomography is able to detect retinal nerve fiber layer loss in patients with lesions of the optic chiasm and complete temporal hemianopia. Studies in glaucoma have been suggested that macular thickness measurements could be useful in quantification of optical nerve axonal loss as alternative or complement method to evaluate the retinal nerve fiber layer. The purpose of the present study was to compare macular thickness and retinal nerve fiber thickness measurements in patients with band atrophy of the optic nerve and different severities of visual field defect using optical coherence tomography. Area under the receiver operating characteristic curve (AROC) and sensitivities at fixed specificities were performed for evaluation of diagnostic accuracy of macular and retinal nerve fiber layer parameters. To identify the best optical coherence tomography measurements to differentiate band atrophy of the optic nerve patients from normal individuals, logistic regression models were performed. Association between optical coherence tomography parameters and temporal field defect were examined by Spearman coefficient of correlation. Fisher\'s exact test was performed to evaluate diagnostic ability of retinal nerve fiber parameters by optical coherence tomography in eyes with band atrophy using comparison with its internal normative database. A total of 44 eyes with band atrophy of the optic nerve and 47 normal eyes were studied. Among macular parameters, nasal retina measurements showed diagnostic accuracy better than temporal retina measurements. No statistically significant difference (p=0.32) was found between areas under ROC curve for the best macular parameter (AROC=0.97) and the best retinal nerve fiber layer parameter (AROC=0.99). Nasal retina parameters correlations were higher than retinal nerve fiber parameters. The highest correlation was observed for the mean nasal thickness (rs=0.618) for macular parameters. In retinal nerve fiber parameters, the highest correlation was observed for the average thickness (rs=0.479). In evaluation of diagnostic ability of normative database, the average thickness parameter demonstrated the highest sensitivity for detection of abnormalities in eyes with band atrophy, followed by the parameters related to the nasal and temporal quadrants. These results suggest that macular thickness measurements discriminate eyes with band atrophy of the optic nerve with different severities of temporal field defect. Results also suggest that nasal retina thickness measurements could potentially be used to evaluate retinal ganglion cell loss in patients with chiasmal compression.

Introdução: A lesão axonal traumática (LAT) ou lesão axonal difusa (LAD) esta presente em grande parte dos traumatismos crânio-encefálicos (TCE), sendo importante causa de mortalidade e morbidade das suas vítimas. A LAT dispara uma sequência de mudanças neurodegenerativas encefálicas que são, paradoxalmente, acompanhadas por recuperação cognitiva. Objetivo: Avaliar quantitativamente a LAT, através da razão de transferência de magnetização (RTM) e de medidas volumétricas para caracterizar a evolução temporoespacial das mudanças macroscópicas e microscópicas e investigar possível correlação entre elas, auxiliando no entendimento da sua fisiopatologia. Este estudo ainda investigou correlação entre atrofia e dano axonal/mielínico e a evolução funcional. Métodos: Imagens 3D-T1, 3DGE (PRESTO) e de transferência de magnetização (ITM) foram obtidas de 26 pacientes vítimas de TCE moderado e grave e de 26 controles, de idade e sexo semelhantes. Os pacientes foram submetidos a RM com 2 (fase aguda tardia/subaguda), 6 (crônica precoce) e 12 (crônica tardia) meses do TCE. A RM foi realizada nos controles em apenas uma única ocasião. Através de métodos automatizados, calculou-se o volume da substancia cinzenta (SC), da substancia branca (SB) e do encéfalo total (ET), ajustando-os pelo volume intracraniano. A partir de histogramas da RTM obtidos das mesmas regiões, calculou-se a média e os percentis 25, 50 e 75% da RTM. As imagens PRESTO foram usadas na exclusão dos focos hemorrágicos da análise da RTM, nos pacientes. A evolução funcional foi medida pela escala prognostica de Glasgow (EPG), realizada um ano após o TCE. Resultados: A RTM media e o volume foram significativamente diferentes nos pacientes e nos controles. Os pacientes apresentaram RTM media maior (p < 0,05) e volume menor na SC e ET, desde o primeiro exame (fase aguda tardia/subaguda precoce). Na SB, valores menores tanto da RTM media (p=0,02) quanto do volume (p=0,009) foram observados nos pacientes apenas no terceiro exame (fase crônica tardia). Redução progressiva da RTM media dos pacientes foi observada em todos os compartimentos, estimada em 1,14% na SC, 1,38% na SB e 1,40% no ET durante todo o estudo. Houve também redução volumétrica gradual da SB e do ET, com taxa de atrofia total de 3,20% e 1,50%, respectivamente. Não houve relação entre redução da RTM media e atrofia. Nenhum dos parâmetros mostrou valor prognostico nas fases subaguda ou crônica precoce. Conclusões: A LAT resulta numa rarefação axonal/mielínica e redução volumétrica progressiva do tecido encefálico, que se perpetua por até um ano do trauma. As mudanças são mais expressivas e prolongada na SB. A redução do volume e da RTM media se mostraram independentes na LAT. Isso sugere que os dois parâmetros reflitam aspectos complementares da fisiopatologia da LAT, em níveis micro e macroestrutural / Introduction: Traumatic axonal injury (TAI) or diffuse axonal injury (DAI) is a frequent component of traumatic brain injury (TBI) and a major cause of mortality and morbidity in this population. It triggers a sequence of degenerative changes in the brain, that are paradoxically accompanied by cognitive recovery. Purposes: The present study used magnetization transfer ratio (MTR) and volumetric data to appreciate the spatiotemporal evolution of macroscopic and microscopic changes and investigate possible correlation between them, enhancing the knowledge about its pathophysiology. It also investigated correlation between atrophy and axonal/myelin damage and functional outcome. Methods: Volumetric T1-weighted, 3DGE (PRESTO) and magnetization transfer images (MTI) were obtained from 26 patients who experienced moderate to severe TBI and 26 age- and sex-matched controls. Patients were scanned at 2 (late acute/subacute stage), 6 (early chronic) and 12 months (late chronic) postinjury and controls, only once. Whole brain (WB), gray matter (GM) and white matter (WM) volumes were measured using automated technique and adjusted for intracranial volume. Histogram analysis was performed in the same regions, with calculation of the mean MTR and its 25, 50 and 75% percentiles. The PRESTO images were used to exclude the small lesions from the MTR analysis in the patients. Functional outcome was assessed 12 months after injury using the Glasgow Outcome Scale (GOS). Results: Mean MTR and volume were significantly different between patients and controls. Patients presented higher mean MTR values (p < 0,05) and smaller volume (p < 0,05) in the GM and WB, as of the first exam (late acute/subacute stage). In the WM, reduction of both, the mean MTR (p=.02) and volume (p=.009), was observed only in their third exam (late chronic stage). Progressive decrease of patients\' mean MTR was observed in all compartments, with rates of 1.14% for the GM, 1.38% for the WM and 1.40% for the WB across the study. Continuing reduction of the WM and WB volume was also observed, with total atrophy rate of 3.20% and 1.50%, respectively. No correlation between mean MT and the volumetric changes was found. None of the parameters showed prognostic value during the subacute and early chronic stages. Conclusions: TAI results in a progressive axonal/myelinic rarefaction and volumetric brain reduction that continues until a year postinjury. The changes are greater and lasts longer in the WM. The reduction in the volume and mean MTR were independent between them in TAI. This suggests that the two parameters reflect complementary aspects of the TAI pathologic lesion at macro and microstructural levels

A miosite por corpos de inclusão (inclusion body myositis - IBM), na sua forma esporádica, é considerada a miopatia adquirida mais comum após os 50 anos de idade. Embora seja incluída no grupo das miopatias inflamatórias, estudos recentes mostram um processo particular de degeneração muscular caracterizado por deposição anormal de agregados de proteínas nas fibras musculares e funcionamento anormal dos principais sistemas de degradação proteica. O objetivo deste estudo foi o de avaliar os aspectos clínicos, histológicos e imunoistoquímicos de pacientes com IBM. Avaliamos 18 casos com diagnóstico de IBM de dois dos principais centros de doenças neuromusculares do Brasil (25 biópsias musculares). Na tentativa de diferenciar os casos de IBM das outras miopatias inflamatórias, determinamos o padrão de expressão tecidual da p-tau (p62), alfa-sinucleína e TDP-43. Também foi avaliada a função lisossomal através da reação da fosfatase ácida (marcação da atividade lisossomal global) e determinação da marcação para LC3B (marcador de autofagia). Foi observado que a IBM predominou no sexo masculino (61% dos casos), da cor branca, com início das manifestações clínicas ao redor dos 59 anos de idade e os sintomas mais frequentes foram fraqueza muscular, instabilidade postural com quedas da própria altura, disfagia e perda ponderal, podendo ainda apresentar dispneia. O diagnóstico demorou em média 7,4 anos após o início dos sintomas e frequentemente esteve associada às seguintes comorbidades: hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus tipo 2, osteopenia / osteoporose, dislipidemia e hiperuricemia / gota. O padrão de comprometimento muscular na IBM foi caracterizado por tetraparesia de predomínio proximal em membros inferiores e distal em membros superiores. Os valores séricos da creatinofosfoquinase em pelo menos uma das medições foram elevados em todos os pacientes, porém sem ultrapassar 10 vezes o limite superior da normalidade. O uso de imunossupressão não se mostrou eficaz nos pacientes com IBM. Os achados histológicos na IBM incluíram alterações distróficas variáveis com a presença de inflamação endomisial, assim como a ocorrência de vacúolos marginados, além da elevada frequência de alterações mitocondriais. Outros achados histológicos musculares característicos na IBM foram o aumento da atividade lisossomal (aumento global da marcação para fosfatase ácida), a presença de marcação positiva para beta-amilóide (marcação intra-vacuolar pelo vermelho-Congo), o aumento na degradação muscular (relacionada com ativação de LC3B, p-tau, e p62/SQSTM1) e a degeneração muscular (marcação para anti-phospo TDP-43 e para ?-sinucleína). Tais alterações apresentaram alta sensibilidade e especificidade. Sugerimos que a redução do critério de idade do início dos sintomas de mais de 45 anos para mais de 35 anos aumentaria a sensibilidade diagnóstica para os casos com IBM deste estudo de 83% para 100%. Com este estudo, foi possível caracterizar clínica e histológicamente pacientes com IBM em nosso meio, e fornecer indícios do benefício do uso de marcadores de degeneração e autofagia para o diagnóstico e para a determinação de vias ou sistemas celulares envolvidos na patogênese da doença / Sporadic inclusion body myositis (sIBM) is considered the most common acquired myopathy affecting adults aged over 50 years. Although included in the group of inflammatory myopathies, recent studies show a particular process of muscle degeneration characterized by abnormal deposit of protein aggregates in muscle fibers and abnormal operation of the main protein degradation systems. The aim of this study was to evaluate the clinical, histological and immunohistochemical patients with IBM. We evaluated 18 cases with IBM diagnostic of two of the main centers of neuromuscular diseases in Brazil (25 muscle biopsies). In an attempt to differentiate the IBM cases of other inflammatory myopathies, we determined the pattern of tissue expression of p-tau (p62), alfa-synuclein and TDP-43. Also evaluated the lysosomal function by acid phosphatase reaction (marking global lysosomal activity) and determining the markup for LC3B (autophagy marker). It was observed that IBM was predominant in males (61% of cases), white colored, with onset of clinical manifestations around 59 years old and the most common symptoms are muscle weakness, postural instability with high falls, dysphagia and weight loss, and may also present dyspnea. The diagnosis took an average of 7.4 years after the onset of symptoms and was often associated with the following comorbidities: hypertension, type 2 diabetes mellitus, osteopenia / osteoporosis, dyslipidemia and hyperuricemia / gout. The muscular damage pattern at IBM was characterized by tetraparesis predominantly proximal lower limbs and distal upper limbs. Serum creatine kinase levels in at least one of the measurements were elevated in all patients, but not exceeding 10 times normal. Immunosuppression was not effective in patients with IBM. The IBM histological findings included diversify dystrophic changes, endomysial inflammation, as well as the occurrence of rimmed vacuoles, in addition to high frequency of mitochondrial changes. Other characteristic muscle histological findings in IBM were increased lysosomal activity (overall increase in labeling for acid phosphatase), the presence of positive staining for beta-amyloid (intra-vacuolar by Congo red marking), increased muscle degradation (related to activation of LC3B, p-tau and p62 / SQSTM1) and muscle degeneration (marking for anti-phospo TDP-43 and ?-synuclein). Such changes have a high sensitivity and specificity. which makes these important complementary analyzes for accurate pathological diagnosis. We suggest that lowering the age of the onset of symptoms of greater than 45 years to older than 35 years would increase the diagnostic sensitivity for cases with IBM this study from 83% to 100%. With this study, it was possible to characterize clinically and histologically the patients with IBM in our centers, and provide evidence of the benefit of using degeneration and autophagy markers for diagnosis and for determining pathways or cellular systems involved in the pathogenesis of the disease