Selon l’organisation mondiale de la santé, dans les pays en développement, la proportion de personnes obèses a presque triplé depuis 1980 et presque doublé dans les pays à revenu élevé. Parmi ces statistiques, en France, 16,8% des hommes et 17,4% des femmes sont obèses. Les taux mondiaux d'obésité devraient monter au cours de la prochaine décennie pour atteindre un cinquième des adultes en 2025. L'obésité est due à de multiples facteurs, dont la consommation excessive d’aliments riches en gras et en sucres, ainsi que des facteurs génétiques, psychosociaux et environnementaux. L'incidence de maladies telles que le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires est supérieure chez les personnes obèses. L’obésité a également un impact néfaste sur le fonctionnement du cerveau, ce qui entraîne davantage d’accidents vasculaires cérébraux et des maladies neurodégénératives chez les personnes obèses. Une activité cérébrale normale impose des besoins énergétiques dynamiques qui sont satisfaits par le flux sanguin cérébral (Cerebral Blood Flow, CBF). La perfusion adéquate des tissus cérébraux au bon moment et au bon endroit parmi les quelques 160 milliards de cellules qui composent le cerveau adulte humain est vital. Malgré des données obtenues sur des tranches de cerveau concernant les problèmes de barrière hémato-encéphalique chez les personnes obèses, le devenir du CBF au cours de l'obésité n'a pas encore été étudié. Une des raisons à cela est la difficulté à enregistrer le CBF in vivo et de le suivre dans le temps, pendant une activation cérébrale et sur une large échelle avec une résolution spatio-temporelle appropriée. Afin d'évaluer l'influence de l'obésité sur le CBF, au repos et pendant la stimulation sensorielle, nous avons développé une technique optique appelée l'imagerie de contraste laser par exposition multiple (MESI). La technique repose sur le calcul du contraste de speckle, qui est lié à la vitesse des diffuseurs (globules rouges). Il permet une imagerie superficielle à large champ des variations relatives de flux sanguin dans le cortex de la souris. Nous avons caractérisé les performances du système en utilisant des fantômes microfluidiques. L’acquisition du contraste pour différentes durées d’exposition permet de discriminer les diffuseurs statiques et dynamiques (en mouvement) et donc d’obtenir une image quantitative des variations du CBF. Nous avons étudié l'activation cérébrale en utilisant la stimulation olfactive par des flux d'odeurs contrôlés présentés à la souris anesthésiée. Le bulbe olfactif est une structure sensorielle essentielle des mammifères pour le codage des odeurs et il est bien adapté à l'imagerie optique car l’activité neuronale et vasculaire est détectée dans les régions superficielles de cette structure. Nous avons observé une diminution significative du CBF évoqué par stimulation odorante chez les souris obèses (sous régime hyperlipidique) par rapport aux souris témoins (sous régime standard). Chez les souris contrôles, les variations de CBF sont élevées dans les vaisseaux sanguins de grand diamètre et diminuent dans les vaisseaux sanguins de petit calibre. Cette variation dépendant du diamètre est perdue chez les souris obèses qui présentent même un CBF significativement réduit au repos, au cours d'une activité vasculaire spontanée. De plus, afin de mieux comprendre la morphologie du système vasculaire, nous avons commencé l’étude par iDISCO de la densité et la distribution des vaisseaux dans l’ensemble du cerveau in vitro chez des souris obèses comparées aux contrôles. En conclusion, les résultats obtenus sur le CBF chez les souris obèses par la mise au point d’une technique d’imagerie optique à large champ MESI, indiquent que l'obésité impacte le fonctionnement vasculaire en dérégulant le débit sanguin cérébral. / Obesity is a global health threat. Since 1980 the proportion of obese or overweight individuals tripled in developing countries and doubled in high-income countries. In France 16.8% of men and 17.4% of women are obese. In the actual tendency persists, one-fifth of adults worldwide will be obese by 2025. Obesity is characterized by exaggerated weight gain and accumulation of fat tissue and is due to multiple factors including excessive consumption of high fat-sweet food and genetic, psychosocial and environmental factors. It is linked to an increase in the incidence of diseases such as cancer, diabetes and cardiovascular disease. Obesity has also a detrimental impact on brain function leading to higher rate of stroke and neurodegenerative diseases. Normal brain activity imposes dynamic energy requirements. Energy needs are fulfilled by Cerebral Blood Flow (CBF) to perfuse the brain tissue at the right time and the right place among the hundred of billons of cells that compose the human adult brain. Although dysfunction of the blood brain barrier was observed in brain slices, the fate of CBF during obesity in vivo is unknown. One reason for this is the difficulty to record CBF over time in vivo and to follow the time course of activation of large populations of cells with an appropriate spatiotemporal resolution. In order to evaluate the influence of obesity on CBF, at rest and during sensory stimulation, we have developed an optical technique termed multi-exposure speckle contrast imaging (MESI). In the last years, MESI has been validated for imaging relative changes in CBF at the surface of the rodent brain in vivo, the standard mammalian model for brain studies. The technique relies on the calculation of the spatial speckle contrast, which is related to the velocity of scatterers (red blood cells), and allows wide-field imaging of CBF at the mesoscopic level. We have characterized the performances of the system using microfluidic phantoms. We further demonstrated the ability of our MESI system to discriminate the moving and static diffusers contribution and therefore to provide accurate estimate of CBF changes in vivo. The olfactory bulb is a major hub for the processing of olfactory information in the brain of all mammals. It is well suited for optical imaging of brain activation since neuronal and vascular activities are detected very superficial at the surface of this structure. Using MESI, we have studied brain activation in control and obese mice. We have performed olfactory activation by delivering controlled odorants fluxes to anesthetized mice. We observed a significant decrease in odor-evoked CBF with a loss of diameter-dependent regulation of CBF in obese mice (high fat diet) compared to control lean mice (standard diet). We showed that CBF regulation was lost in obese mice even at rest without any stimulation. Furthermore, to gain insights into the morphology of the vascular network, we started the study of the vessels density and distribution in the entire brain using an in vitro iDISCO approach in obese mice compared to control mice. Overall, these findings indicate that obesity can adversely affect CBF at rest and in response to neuronal activation in vivo.

Das bildgebende Prinzip des B-Flow® beruht nicht auf dem Dopplereffekt und hat dadurch Vorteile gegenüber den Dopplerverfahren bezüglich Winkelabhängigkeit, Orts- und Zeitauflösung. Das Verfahren zeichnet sich vor allem durch eine sehr wirklichkeitsgetreue überlagerungsfreie Echtzeitdarstellung von Blutfluss aus (WESKOTT 2000). Veterinärmedizinische Untersuchungen zum B-Flow® gibt es nur wenige (KIEFER et al. 2002) (KIEFER et al. 2004). Um Möglichkeiten und Grenzen dieses neuen Flussdetektionsverfahrens zu evaluieren, wurde folgende Untersuchung durchgeführt. Material und Methoden An verschiedenen Flussphantomen wird die Darstellbarkeit und Genauigkeit der Flussdarstellung vergleichend für den Farbdoppler, Powerdoppler und für B-Flow® untersucht. Der Einfluss von Untersuchungstiefe, Gefäßdurchmesser, Fluss-geschwindigkeit, Einfallswinkel der Schallwellen und Hämatokritwert auf Darstellbarkeit und Genauigkeit aller drei Verfahren wurde unter standardisierten Bedingungen analysiert. Die Flussphantome bestehen aus Plastikgefäßen, die mit Gewebeimitat aus Stärke, Gelatine und Wasser befüllt wurden und deren Innenraum mit jeweils einem Silikonschlauch des Innendurchmessers 1 mm, 2 mm beziehungsweise 5 mm in einem Winkel von 30°, 60° oder 90° durchzogen wurden. Durch die Schläuche wurde mit Hilfe einer Flusspumpe porcines Blut der Hämatokritstufen 10 %, 30 % und 60 % in vier verschiedenen Flussgeschwindigkeiten (0,4 m/s, 0,8 m/s, 1,2 m/s und 1,4 m/s) ge¬pumpt. Die Kombinationen dieser Parameter wurden jeweils in einer Tiefe von 3 cm, 5 cm und 7 cm untersucht. Die Darstellung erfolgte mit einem in seiner Position fixierten ML12 Matrixlinearschallkopf an einem Logiq 9 der Firma General Electrics. Aus den für jede Einstellungskombination erstellten Videosequenzen wurden Standbilder erstellt, im DICOM-Format gespeichert und mit einer für diesen Versuch entwickelten Software nachvermessen. Für die Beurteilung der Darstellbarkeit wurde ein Scoresystem eingeführt. Für die Beurteilung der Genauigkeit der Darstellung wurde aus der Differenz des gemessenen Lumens mit dem tatsächlichen Gefäßinnendurchmesser die absolute Abweichung in mm berechnet und bezüglich der Einflussgrößen ausgewertet. Ergebnisse Die Darstellbarkeit des B-Flow® war den Dopplerverfahren bei 5 mm Gefäßdurchmesser in 3 cm Tiefe überlegen. In Tiefen ab 5 cm ist die Aussagekraft des Verfahrens stark eingeschränkt. In 7 cm Tiefe ist B-Flow® nicht sinnvoll einsetzbar. Es konnte ein Einfluss des Einfallswinkels der Schallwellen sowohl für die Darstellbarkeit als auch für die Genauigkeit der Messung auf alle drei Verfahren festgestellt werden. Nur in 3 cm Tiefe bei einem Gefäßdurchmesser von 5 mm konnte bezüglich der Darstellbarkeit für den B-Flow® eine Winkelunabhängigkeit bestätigt werden. Der Hämatokritwert hatte bei allen drei Verfahren weder auf die Darstellbarkeit noch auf die Genauigkeit einen signifikanten Einfluss. Der Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Darstellbarkeit war für alle drei Verfahren nicht signifikant. Auf die Genauigkeit konnte ein signifikanter Einfluss nachgewiesen werden. Je schneller der Fluss, desto größer werden die Werte für die absolute Abweichung. Für die Darstellung oberflächennaher Blutflüsse eignet sich B-Flow® sehr gut. Durch die weniger aufwändigen Einstellungsmodalitäten und die sehr detailgetreue Darstellung von Flussmustern ergänzt die Methode mit wesentlichen Zusatzinformationen die Dopplerverfahren.:1 Einleitung und Fragestellung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Geschichtlicher Überblick der Ultraschalldiagnostik 3 2.1.1 Die Ultraschalldiagnostik in der Tiermedizin 3 2.2 Allgemeine Grundlagen der Sonographie 3 2.3 Dopplersonographie 5 2.3.1 Doppler-Spektralanalyse-Verfahren 6 2.3.2 Farbkodierte Duplexsonographie, FKDS 9 2.3.3 Amplitudenkodierter Doppler, Power Doppler, PDI 12 2.4 B-Flow® 13 2.4.1 Prinzip 14 2.4.2 Vergleich der Eigenschaften von B-Flow® , FKDS und PDI 16 2.4.3 Vorteile des B-Flow® gegenüber anderen Verfahren 16 2.4.4 Nachteile des B-Flow® 18 2.4.5 Einsatz in der Humanmedizin 19 2.4.6 Einsatz in der Veterinärmedizin 20 2.5 Eigenschaften des Blutflusses 21 2.6 Hämatokrit 23 2.7 Blutflussgeschwindigkeiten beim Hund 24 3 Material und Methoden 25 3.1 Technische Ausstattung 25 3.1.1 Ultraschallgerät 25 3.1.2 Schallkopf 25 3.2 Flussphantome 25 3.3 Blut 28 3.4 Verfahren 31 3.5 Geräteeinstellung 32 3.5.1 Messfenster 32 3.5.2 Fokuszone 33 3.5.3 Verstärkung 33 3.5.4 Pulswiederholungsfrequenz (PRF) 34 3.5.5 Farbverstärkung 34 3.6 Untersuchungsablauf 35 3.7 Datenerhebung 36 3.7.1 Darstellbarkeit – Score 36 3.7.2 Messung des dargestellten Lumens 38 3.8 Statistische Methodik 39 4 Ergebnisse 40 4.1 Darstellbarkeit 40 4.1.1 Allgemeiner Vergleich der Darstellbarkeit der drei Verfahren 40 4.1.2 Einfluss der Untersuchungstiefe auf die Darstellbarkeit 41 4.1.3 Einfluss des tatsächlichen Gefäßdurchmessers auf die Darstellbarkeit 45 4.1.4 Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Darstellbarkeit 48 4.1.5 Einfluss des Einfallswinkels auf die Darstellbarkeit 49 4.1.6 Einfluss des Hämatokrit auf die Darstellbarkeit 51 4.2 Genauigkeit der Darstellung 53 4.2.1 Allgemeiner Vergleich der absoluten Abweichung der drei Verfahren 53 4.2.2 Einfluss der Untersuchungstiefe auf die Genauigkeit der Messung 54 4.2.3 Einfluss des tatsächlichen Gefäßdurchmessers auf die Genauigkeit 57 4.2.4 Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Genauigkeit 61 4.2.5 Einfluss des Einfallswinkels auf die Genauigkeit der Messung 64 4.2.6 Einfluss des Hämatokritwertes auf die Genauigkeit der Messung 70 5 Diskussion 73 5.1 Diskussion der Methoden 73 5.1.1 Ultraschallgerät 73 5.1.2 Schallkopf 73 5.1.3 Geräteeinstellung 74 5.1.4 Flussphantome 75 5.1.5 Verwendung von porcinem Blut 76 5.1.6 Hämatokrit 77 5.1.7 Flussgeschwindigkeit 78 5.1.8 Pulsatiler Fluss 79 5.1.9 Datenerhebung 80 5.2 Diskussion der Ergebnisse 80 5.2.1 Darstellbarkeit allgemein 80 5.2.2 Darstellbarkeit in Abhängigkeit von der Untersuchungstiefe 81 5.2.3 Darstellbarkeit in Abhängigkeit vom tatsächlichen Gefäßdurchmesser 82 5.2.4 Darstellbarkeit in Abhängigkeit von der Flussgeschwindigkeit 82 5.2.5 Darstellbarkeit in Abhängigkeit vom Einfallswinkel der Schallwellen 83 5.2.6 Darstellbarkeit in Abhängigkeit vom Hämatokrit 84 5.2.7 Messgenauigkeit allgemein 85 5.2.8 Einfluss der Untersuchungstiefe auf die Messgenauigkeit 85 5.2.9 Einfluss des tatsächlichen Durchmessers auf die Messgenauigkeit 86 5.2.10 Einfluss der Flussgeschwindigkeit auf die Messgenauigkeit 86 5.2.11 Einfluss des Einfallswinkels auf die Messgenauigkeit 87 5.2.12 Einfluss des Hämatokrit auf die Messgenauigkeit 88 6 Klinische Schlussfolgerungen 90 7 Zusammenfassung 91 8 Summary 93 9 Literaturverzeichnis 95 10 Anhang 103 10.1 Verzeichnis der Abbildungen 103 10.2 Verzeichnis der Tabellen 110

Hypoxic-ischemic insult is a most common form of perinatal brain damage that threatens a newborn's life and can leads to permanent neurological sequelae. However, detailed aspects of the cerebral ischemia in the immature brain stay unanswered. We decide to use the model of focal cerebral ischemia induced by intrahippocampal endothelin-1 (ET-1) in 12-days-old rats. The knowledge about consequences of ET-1 induced ischemia and the role of endothelin receptors (ETA and ETB) in ischemia-induced consequences in immature brain are poor at present. Agonists and selective antagonists of the ETA and ETB receptors were used to determine the role of these receptors in the development of ischemia, changes in regional blood flow and tissue oxygenation, local changes of biochemical parameters and acute neuronal death. Our results indicates, that activation of the ETA receptors causes a strong decrease of the blood flow, induced related hypoxia and subsequent neuronal degeneration, whereas activation of ETB receptors has likely modulatory role. Moreover, ischemia causes increase of excitatory amino acids concentration, whereas inhibitory amino acid, except taurine, decreased after ischemia. These facts provides new insights in a case of perinatal ischemia. This thesis demonstrates the wide range of different effects of...

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L'apnée obstructive du sommeil (AOS) est un problème de santé important, affectant jusqu’à 38% de la population générale et augmentant en prévalence avec l’âge. L'AOS mène à une hypoxémie intermittente, une fragmentation du sommeil et des changements de flot sanguin qui peuvent provoquer des dommages vasculaires et neuronaux. Récemment, des anomalies de flot sanguin cérébral (FSC) mesurées à l’éveil ont été observées chez les adultes présentant de l’AOS sévère. On ne sait toutefois pas si ces anomalies s’accentuent avec le temps et si le traitement de l'AOS (généralement la pression positive continue - PPC) peut diminuer ces anomalies chez les personnes âgées. Ainsi, ce projet de maîtrise vise à déterminer si le traitement par PPC d’une durée de 18 mois chez les personnes apnéiques de plus de 55 ans normalise le FSC mesuré en tomographie d'émission monophotonique. De plus, ce projet vise à investiguer les effets à moyen-terme de l'AOS non traitée relativement à un groupe contrôle. Nous avons émis l’hypothèse que les sujets avec de l'AOS traitée par PPC auront des augmentations de FSC dans des régions précédemment hypoperfusées alors que les individus avec l'AOS non traitée auront des diminutions de FSC à travers le temps dans des régions sensibles à l’AOS. Nous avons évalué 12 participants contrôles et 23 participants nouvellement diagnostiqués avec de l’AOS. Ces-derniers ont été référés à une clinique d’AOS et 13 d’entre eux ont suivi un traitement par PPC. Pour l’analyse de l’imagerie par émission monophotonique, nous avons utilisé une méthode basée sur le voxel ainsi qu’une méthode d’extraction pour mesurer les changements à travers le temps dans chacun des groupes. Nous avons observé une augmentation du FSC chez le groupe traité au niveau du gyrus temporal inférieur gauche. De plus, nous avons observé des diminutions de FSC chez le groupe non traité au niveau de l’hippocampe gauche, du gyrus parahippocampal droit et du pôle temporal supérieur gauche. Aucun changement n’a été observé chez le groupe contrôle. Les diminutions de FSC observées dans le groupe non traité pourraient être causées par les conséquences de l’AOS, notamment par une combinaison de diminution du calibre vasculaire et une perte cellulaire. En éliminant ces mécanismes pathologiques, le traitement par PPC permettrait une revascularisation et une prolifération cellulaire. Puisque les régions cérébrales affectées par l’AOS dans ce projet sont associées au déclin cognitif, d’autres études sont nécessaires pour clarifier le lien entre l’AOS, son traitement et la démence. / Obstructive sleep apnea (OSA) is an important health problem, affecting up to 38% of the general population and increasing in prevalence with age. OSA causes blood flow changes leading to vascular and neuronal damage. Indeed, decreases in regional cerebral blood flow (rCBF) have been observed in OSA. The treatment of OSA is continuous positive airway pressure (CPAP). CPAP treatment has been associated with increases in rCBF. However, studies evaluating rCBF in OSA were predominantly composed of middle-aged people. Therefore, we don’t know if these results could be generalized to the aging population. Thus, this master's project aims to determine whether an 18-month CPAP treatment for apneic individuals older than 55 years normalizes the rCBF measured in single-photon emission computed tomography. In addition, this project aims to investigate the longitudinal effects of untreated OSA relative to a control group. We hypothesized that treated subjects will have rCBF increases in previously hypoperfused regions while individuals with untreated OSA will have decreased rCBF over time in OSA-sensible regions. We evaluated 12 control participants and 23 newly diagnosed participants with OSA. The latter were referred to an OSA clinic and 13 of them followed a CPAP treatment. For the analysis of single photon emission imaging, we used a voxel-based method and an extraction method to measure changes over time in each of the groups. We observed an increased rCBF in the treated group in the left inferior temporal gyrus. In addition, we observed decreased rCBF in the untreated group in the left hippocampus, the right parahippocampal gyrus, and left superior temporal pole. No change was observed in the control group. The decreased rCBF seen in the untreated group could be caused by the consequences of OSA, including a combination of decreased blood vessels caliber and cell loss. By eliminating these pathological mechanisms, CPAP treatment would allow revascularization and cell proliferation. Since brain regions affected by OSA in this project are associated with cognitive decline, further studies are needed to clarify the link between OSA, its treatment, and dementia.

Die zerebrale Perfusion ist eine wichtige physiologische Größe, die den Blutfluss in grauer bzw. weißer Hirnsubstanz beschreibt. Zur Perfusionsmessung in der klinischen Anwendung hat sich pseudo-kontinuierliches Arterielles Spin-Labeling (pCASL) als nichtinvasive Methode in der Magnetresonanzbildgebung etabliert. Das Anliegen der vorliegenden Arbeit ist es, pCASL zu charakterisieren und die Ursache für dessen Empfindlichkeit gegenüber intrinsischen Magnetfeldgradienten zu untersuchen. Anhand von Simulationen mit der Bloch-Gleichung konnten optimale Messparameter abgeleitet werden, um das Verfahren in dieser Hinsicht robuster zu machen. Die damit unabhängig von intrinsischen Magnetfeldgradienten bei 3\,T vorhergesagte hohe Labeling-Effizienz von 90\,\% wurde in vivo mittels eines eigens dafür entwickelten Messverfahrens experimentell validiert. / Cerebral perfusion is an important physiological parameter that describes the blood flow in brain tissue. To measure perfusion in a clinical setting, pseudo-continuous arterial spin labeling (pCASL) has been established as noninvasive method in magnetic resonance imaging. The purpose of this work is to characterize pCASL and to investigate its susceptibility to intrinsic magnetic field gradients. By simulations based on the Bloch equation, optimal parameter settings could be derived with particular focus on robustness against their impairing influence. As a result, a high labeling efficiency of 90\% was predicted independently of magnetic field gradients at 3\,T. This finding could finally be validated in vivo by a dedicated experimental approach.

Background: The current goal of treatment after acute ischemic stroke is the increase of cerebral blood flow (CBF) in ischemic brain tissue. Intra-aortic balloon pump (IABP) counterpulsation in the setting of cardiogenic shock is able to reduce left ventricular afterload and increase coronary blood flow. The effects of an IABP on CBF have not been sufficiently examined. We hypothesize that the use of an IABP especially enhances cerebral blood flow in patients with pre-existing heart failure. Methods: In this pilot study, 36 subjects were examined to investigate the effect of an IABP on middle cerebral artery (MCA) transcranial Doppler (TCD) flow velocity change and relative CBF augmentation by determining velocity time integral changes (ΔVTI) in a constant caliber of the MCA compared to a baseline measurement without an IABP. Subjects were divided into two groups according to their left ventricular ejection fraction (LVEF): Group 1 LVEF >30% and Group 2 LVEF ≤30%. Results: Both groups showed an increase in CBF using an IABP. Patients with a LVEF ≤30% showed a significantly higher increase of ΔVTI in the MCA under IABP augmentation compared to patients with a LVEF >30% (20.9% ± 3.9% Group 2 vs.10.5% ± 2.2% Group 1, p<0,05). The mean arterial pressure (MAP) increased only marginally in both groups under IABP augmentation. Conclusions: IABP improves cerebral blood flow, particularly in patients with pre-existing heart failure and highly impaired LVEF. Hence, an IABP might be a treatment option to improve cerebral perfusion in selected patients with cerebral misperfusion and simultaneously existing severe heart failure.

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The dependence of cardiac output measurement precision on ambient temperature and cardiac output stability was assessed by concurrent continuous and bolus thermodilution methods in postoperative cardiac surgery patients. The degree of agreement between the two methods was depended on room temperature (0.1 L/min for each degree below 25 degrees C). The agreement was also closer in trials where cardiac output was stable (< 10% variation). The continuous thermodilution method shows sufficient agreement with the bolus method for use in critical care; however, improved precision of cardiac output thermodilution measurements can be achieved by use of correction factors for cardiac instability and for ambient temperature.