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A enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis : estudos de liga??o e inibi??o por um complexo inorg?nicoVasconcelos, Igor Bordin 28 February 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-02-28 / A tuberculose (TB) continua sendo a principal causa de mortalidade devido a um ?nico pat?geno bacteriano, Mycobacterium tuberculosis. A reemerg?ncia da tuberculose como uma amea?a potencial ? sa?de p?blica, a alta suscetibilidade de pessoas infectadas com o v?rus da imunodefici?ncia humana ? doen?a, a prolifera??o de cepas resistentes a m?ltiplas drogas (MDR-TB) e, mais recentemente, de cepas extensivamente resistentes ?s drogas (XDR-TB) criaram a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos. Existe uma necessidade cont?nua de inova??o em propor novas estruturas para o desenvolvimento de agentes quimioter?picos para o controle da TB. Os ?cidos mic?licos, caracter?sticos de micobact?rias, s?o ?cidos graxos ?-alquil, ?-hidr?xi de alto peso molecular que aparecem, principalmente, como ?steres ligados ao envelope micobacteriano. A isoniazida (INH) ? o agente quimioter?pico mais prescrito para a TB ativa e para a profilaxia e necessita de ativa??o pela atividade de catalase-peroxidase da KatG. O produto do gene estrutural M.tuberculosis inhA (InhA) demonstrou ser o alvo prim?rio da INH. A InhA foi identificada como uma enoil-ACP redutase dependente de NADH, possuindo especificidade por enoil tio?steres de cadeia longa. InhA ? um membro do sistema de bioss?ntese de ?cidos graxos micobacterianos do tipo II que elonga ?cidos graxos acilados, precursores dos ?cidos mic?licos. O foco principal de nossa contribui??o s?o dados descrevendo o modo de a??o de um complexo inorg?nico, pentaciano (isoniazida) ferrato II que n?o necessita de ativa??o pela KatG. Ademais ? um inibidor do tipo liga??o lenta da enoil redutase WT e resistente ? INH de M.tuberculosis. Este complexo inorg?nico representa uma nova classe de compostos l?deres para o desenvolvimento de agentes antituberculose objetivando a inibi??o de um alvo validado.
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Superprodu??o do interferon β1 humano recombinante em escherichia coliVillela, Anne Drumond 26 March 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-03-26 / Interferons s?o prote?nas expressas por diferentes c?lulas humanas e sintetizadas como resposta a muitos agentes qu?micos e biol?gicos. Eles est?o envolvidos em repostas antiviral, antiproliferativa e imunomodulat?ria, atuando na manuten??o da homeostase e na prote??o do organismo contra pat?genos. Devido a essa atividade biol?gica, os interferons s?o atualmente aprovados no mundo inteiro para o tratamento de v?rias desordens virais, malignas e imunol?gicas. Interferon β1, por exemplo, ? uma das poucas subst?ncias que provou ser efetiva na supress?o das manifesta??es da esclerose m?ltipla que ? uma doen?a cr?nica do sistema nervoso central. Ele ? produzido comercialmente em microorganismos como Escherichia coli, utilizando a tecnologia do DNA recombinante e ? chamado de biof?rmaco. As patentes de muitos biof?rmacos originais est?o expirando e uma nova gera??o de mol?culas, chamadas biossimilares, est? em desenvolvimento. O interferon β1 foi aprovado para uso no tratamento da esclerose m?ltipla surtoremiss?o pelo Departamento de Controle de Drogas e Alimentos dos EUA em 1993 e perdeu sua prote??o de patente em 2007, tornando-se um alvo para a produ??o do biossimilar pelas ind?strias farmac?uticas. O desenvolvimento do biossimilar interferon β1 ? uma alternativa para o alto custo do biof?rmaco original. Desenvolvemos um protocolo para produzir grandes quantidades do interferon β1, no qual aproximadamente 3 mg da prote?na recombinante homog?nea podem ser obtidos a partir de 1 g de c?lulas de E. coli Rosetta(DE3). As an?lises por seq?enciamento N-terminal de amino?cidos e espectrometria de massas proveram evid?ncias para a identidade e pureza da prote?na recombinante. A an?lise por cromatografia l?quida de fase reversa demonstrou que o conte?do de deamidados e sulf?xidos foi similar ao padr?o comercial, e nenhuma forma heterog?nea da prote?na rhIFN-β1ser17 foi detectada. A an?lise por cromatografia l?quida de exclus?o molecular demonstrou a aus?ncia de agregados de alta massa molecular e de d?meros. O protocolo desenvolvido poder? ser utilizado para a produ??o do biossimilar pelas ind?strias farmac?uticas e deste modo, diminuir os custos do Minist?rio da Sa?de e dos consumidores com este biof?rmaco.
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Estudo da intera??o da 2-trans-Enoil-ACP (CoA) Redutase de Mycobacterium tuberculosis com o complexo inorg?nico Isoniazida-pentacianoferrato por simula??o pela din?mica molecularCosta, Andr? Luciano Pasinato da 28 March 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-03-28 / A re-emerg?ncia da tuberculose ? um problema de sa?de p?blica mundial. A Organiza??o Mundial da Sa?de (OMS) estima que, em 2006, cerca de 2 bilh?es de pessoas, ou um ter?o da popula??o mundial, foram infectadas com o bacilo Mycobacterium tuberculosis (MTB), e em 2007 relata que 1,6 milh?es de pessoas morreram de tuberculose (TB) no ano de 2005. O surgimento das formas de TB resistente a m?ltiplas drogas (MDR-TB) e extensivamente resistente a drogas (XDR-TB), as quais n?o respondem ao tratamento convencional, colaboram para este crescimento. A Isoniazida (INH, hidrazida do ?cido isonicot?nico) ? uma das drogas sint?ticas mais antigas, e seu mecanismo de a??o ? complexo. Muta??es em pelo menos cinco genes diferentes (katG, inhA, ahpC, kasA, e ndh) foram correlacionadas com a resist?ncia a INH. O complexo inorg?nico Isoniazida-pentacianoferrato (IPF) ? o resultado do desenho racional de drogas na tentativa de achar uma alternativa capaz de inibir a InhA. O IPF ? capaz de inibir os tipos selvagem e o mutante I21V da InhA, resistente ? INH, e esta inativa??o n?o requer ativa??o por KatG. Neste trabalho, realizamos duas simula??es por din?mica molecular do complexo IPF-InhA, utilizando todos os ?tomos em solu??o aquosa, com o objetivo de investigar os eventos moleculares relacionados ao modo de intera??o droga-alvo e suas afinidades. Observamos que o IPF interage fortemente com a InhA e estas intera??es causam instabilidades na macromol?cula devido a perturba??o no s?tio de liga??o do substrato. Estas instabilidades se refletem no longo tempo necess?rio para a converg?ncia da trajet?ria. Observamos tamb?m que os res?duos Gly14, Ile15, Ile16, Ser20, Gly40, Phe41, Ile47, Ser94 e Thr196 s?o os respons?veis por intermediar a associa??o IPF-InhA. Conclu?mos ent?o que o IPF compete diretamente com o NADH pelo seu s?tio de liga??o e indiretamente com o substrato atrav?s da desestabiliza??o do seu s?tio de liga??o
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Modelagem molecular de grupos funcionais dos dom?nios Ets envolvidos na liga??o ao DNA humanoCaceres, Rafael Andrade 19 March 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-03-19 / Considerando que alguns fatores de transcri??o da fam?lia ETS regulam, crescimento, apoptose, angiog?nese e genes relacionados a met?stase em c?lulas tumorais, n?s propomos modelos tridimensionais de dom?nios ETS (ETV- 2, SPI-C and NERF) aplicando t?cnicas de modelagem molecular por homologia e utilizando estruturas de cristais de Ets humana-DNA como template. Estes modelos ser?o ?teis para estabelecer semelhan?as estruturais entre duas ou mais mol?culas relacionadas. A obten??o destes detalhes estruturais das intera??es entre prote?na e DNA fornecer? pistas sobre suas consforma??es dos complexos bin?rios Ets-DNA, que podem a vir tornar alvos moleculares para o desenvolvimento de f?rmacos seletivos para o tratamento de c?ncer no futuro
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Efeitos da radia??o UV sobre as termina??es nervosas da pele humanaRodriguez, Adriane Lucia 31 March 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-03-31 / Introdu??o: Atualmente, devido ? polui??o e emiss?o de gases t?xicos, h? uma degrada??o gradual da camada de oz?nio que filtra uma grande parcela das emiss?es UV. A radia??o UV altera significativamente as estruturas da pele, incluindo as termina??es nervosas. Em decorr?ncia do crescente aumento de doen?as de pele relacionadas ? exposi??o UV, faz-se necess?ria a avalia??o da efetividade de novos princ?pios ativos com finalidade de prote??o contra as radia??es. Estudos anteriores n?o foram capazes de quantificar o dano induzido pela radia??o UV nas termina??es nervosas. Objetivos: identificar as termina??es nervosas na pele humana, quantificar os efeitos das radia??es UV sobre as termina??es nervosas e verificar o efeito de princ?pios ativos neuroprotetores ? exposi??o UV. Materiais e M?todos: bi?psias de pele, de 35 adultos saud?veis, sob cirurgia pl?stica, foram obtidas e imediatamente tratadas com tr?s emuls?es: Creme1, Creme2 (placebo) e FPS 15. As amostras tratadas com as emuls?es ou controle (sem creme) foram submetidos ? exposi??o UVA e UVB por 60 min. Sec??es de 15 m foram produzidas no criostato a partir de tecidos congelados e as estruturas nervosas foram identificadas por imunofluoresc?ncia utilizando um anticorpo monoclonal anti-CD56 (NCAM) humano. O dano nas termina??es foi identificado a partir da sele??o autom?tica de pixels (verde FITC) das imagens capturadas. Resultados: foram identificadas v?rias estruturas nervosas na pele, incluindo termina??es livres, inerva??es do fol?culo piloso e gl?ndulas seb?ceas. As radia??es UVA e UVB reduziram, significativamente (40-60%), a densidade das termina??es nervosas na pele nas amostras controle, tratadas com placebo ou FPS 15 (p<0.001). N?o foram observadas diferen?as morfol?gicas das termina??es nervosas expostas a radia??o UV. As amostras tratadas com o Creme1 bloquearam completamente os efeitos da radia??o UV sobre as termina??es nervosas (p > 0.05). Discuss?o: A quantifica??o dos danos celulares induzidos pela radia??o UV possibilita a identifica??o de compostos ativos com propriedades neuroprotetoras. Os mecanismos de dano celular bem como as atividades neuroprotetoras merecem ser identificadas nos pr?ximos estudos.
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Clonagem, express?o, purifica??o e ensaio biol?gico da prote?na GM-CSF : fator estimulador de col?nias de granul?citos e macr?fagosSchwanke, Raquel Cristina 31 March 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-03-31 / O fator estimulador de col?nias de granul?citos e macr?fagos (GM-CSF) ? uma citocina pertencente a um grupo de glicoprote?nas que regula a prolifera??o e a diferencia??o de c?lulas hematopoi?ticas, mais especificamente macr?fagos e granul?citos. O GM-CSF humano ? uma prote?na de 14,5 kDa constitu?da de 127 amino?cidos e possui 52% de similaridade com a prote?na de rato. A prote?na humana possui 4 res?duos de ciste?na formando duas pontes dissulfeto, por?m apenas as ciste?nas 54 e 96 s?o requeridas para a atividade biol?gica da mesma. Este biof?rmaco tem sido usado em pacientes neutrop?nicos que receberam altas doses de quimioterapia ou transplantados. Al?m disso, GM-CSF ? usado para restabelecer disfun??es hematopoi?ticas, estimular a hiper-produ??o de c?lulas efetoras pr?-induzidas ( primed ) funcionalmente e promover a defesa do hospedeiro contra doen?as infecciosas e malignas. O uso dos mesmos est? relacionado ? redu??o no n?mero de infec??es associadas ? quimioterapia, no uso de antibi?ticos e no tempo total de interna??o do paciente bem como no n?mero de mortes. A patente internacional do biof?rmaco Molgramostima (nome gen?rico) expirou em 2006 e, al?m disso, tornou-se um interessante produto para ind?strias farmac?uticas, inclusive para aquelas estabelecidas no Brasil. Molgramostima ? vendida no Brasil como um biof?rmaco importado, o qual, desta forma, torna-se muito custoso para o governo brasileiro. Contudo, o objetivo deste trabalho ? desenvolver uma metodologia para a posterior produ??o industrial de uma molgramostima a n?vel nacional. Neste trabalho, o gene para o hGM-CSF foi constru?do por PCR, clonado no vetor de express?o pET30a(+) e expresso na cepa BL21(DE3) de Escherichia coli na sua forma insol?vel. Para o isolamento e solubiliza??o dos corpos de inclus?o um eficiente protocolo foi desenvolvido utilizando m?ltiplos passos de lavagem e um m?todo de purifica??o usando somente duas colunas cromatogr?ficas de troca cati?nica e ani?nica, respectivamente. O teste de atividade biol?gica in vitro demonstrou que o rhGM-CSF produzido tem potencial equivalente ao padr?o internacional utilizado. A prote?na foi obtida por meio de um processo simples e econ?mico, sendo de extrema import?ncia em procedimento industrial e para sa?de da popula??o
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Estudo de associa??o entre ?cido ?rico e o temperamentoFerreira, Taise Michele Lorenzi 12 May 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-05-12 / O temperamento diz respeito ? natureza emocional e ao humor basal. Propusemos uma integra??o dos construtos de temperamentos emocional e afetivo baseado no princ?pio de ativa??o (vontade e raiva) e inibi??o (medo) como as duas for?as emocionais principais, que s?o reguladas por um sistema de controle (aten??o e dever). A intera??o dessas for?as resultaria no padr?o de humor basal ou temperamento afetivo. O ?cido ?rico (AU) ? o produto final do metabolismo de purinas e j? foi associado com vari?veis psicol?gicas como alta energia/vontade, afeto positivo, sucesso, alto desempenho, status social mais elevado e lideran?a. No presente estudo avaliamos 129 volunt?rios (44 homens e 85 mulheres) com a Escala de Temperamento Afetivo e Emocional, n?veis s?ricos de AU e um question?rio geral de sa?de. Na amostra total, os n?veis s?ricos de AU foram significativamente correlacionados com desinibi??o (r=0.36, p<0.001) e vontade (r=0.25, p<0.01), mas n?o com controle, raiva ou qualquer dos temperamentos afetivos. Entre homens, encontramos tend?ncias de correla??o (p>0.05 and <0.07) para controle (r=0.27) e os temperamentos afetivos irrit?vel (r=0.29) e hipert?mico (r=0.27). Entre mulheres, uma correla??o significativa foi observada somente com desinibi??o (r=0.34, p=0.001). O tertil mais alto dos homens (AU s?rico>6.0 mg/ml, n=16) apresentou significativamente mais vontade (29.9?5.9 X 26.0?3.6, p=0.01) e controle no n?vel de tend?ncia (21.2?3.1 X 19.3?2.9, p=0.054) do que o resto da amostra. Entre mulheres, o tertil superior (AU s?rico>4.0 mg/ml, n=29) apresentou maiores escores de desinibi??o (20.7?4.9 X 17.9?3.6, p<0.01) e mais frequentemente escolheram os temperamentos afetivos hipert?mico (8/26 X 6/59, p=0.023) e irrit?vel (7/26 X 5/59, p=0.031) do que o resto da amostra. Em suma, esses resultados confirmam que tra?os externalizados de temperamento est?o associados com n?veis mais altos de AU tanto em homens como em mulheres.
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Estudo associativo entre a esquizofrenia e o polimorfismo G22A no gene da adenosina deaminase (ADA)Dutra, Gustavo Pimentel 09 June 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-06-09 / O sistema purin?rgico, especialmente a adenosina, pode desempenhar um papel na patofisiologia da esquizofrenia. A ativa??o dos receptores de adenosina A1 inibe a libera??o de v?rios neurotransmissores como o glutamato, a dopamina, a serotonina e a acetilcolina, e diminui a atividade neuronal pela hiperpolariza??o p?s-sin?ptica. A adenosina (ADA) participa no metabolismo da adenosina convertendo-a em inosina. O polimorfismo funcional mais freq?ente da ADA (22 G - (seta)A) (ADA1 *2) exibe 20-30% menos atividade enzim?tica em indiv?duos com o gen?tipo G/A do que em indiv?duos com o gen?tipo G/G. Esse polimorfismo foi avaliado em 152 pacientes esquizofr?nicos e 111 controles saud?veis. N?s observamos uma diminui??o significativa na freq??ncia do alelo de baixa atividade ADA1 *2 em pacientes esquizofr?nicos (7 4,6%) em rela??o aos controles (13 17%, p= 0,032, OR= 2,6). Esses resultados sugerem que o alelo ADA1 *2 associado ? baixa atividade da ADA, e conseq?entemente a altos n?veis de adenosina, ? menos freq?ente entre os pacientes esquizofr?nicos.
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Utiliza??o de marcadores de cromossomo Y como ferramenta visando a elucida??o de casos de crimes sexuais na gen?tica forenseSchwengber, Solange Pereira 28 August 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-08-28 / Marcadores moleculares de cromossomo Y s?o essenciais ? per?cia em gen?tica forense. Os marcadores moleculares STR (Short Tandem Repeats) espec?ficos para o cromossomo Y s?o amplamente utilizados nos Laborat?rios de Per?cias. Entretanto, n?o havia dados estat?sticos pr?prios do Estado do Rio Grande do Sul, implicando na utiliza??o de bancos de dados alternativos (brasileiro e europeu). Assim, a forma??o de um banco de dados de hapl?tipos, pr?prio da popula??o do RS, com os perfis do cromossomo Y, permitiria a emiss?o de Laudos Periciais com informa??es estat?sticas mais fidedignas. Neste trabalho foram tipados 255 indiv?duos n?o aparentados, pertencentes a sete mesoregi?es do estado do Rio Grande do Sul. Foram colhidas amostras de sangue ou saliva a partir das quais foi feita a extra??o de DNA, seguida da amplifica??o dos 17 loci do cromossomo Y atrav?s do kit Y-STRs (AmpF=iSTR? YfilerTM - Applied Biosystems). Os produtos de amplifica??o foram analisados no ABI PRISM? 3100 Avant Genetic Analyzer (Applied Biosystems). Na an?lise dos dados foram identificados 247 hapl?tipos, dos quais 239 ?nicos e 8 foram encontrados em dois indiv?duos, cada. A diversidade haplot?pica de Y-STRs da popula??o do Rio Grande do Sul foi de 99,98% e o poder de discrimina??o de 96,86%. As dist?ncias gen?ticas mostraram que a popula??o do RS, como um todo, n?o ? significativamente diferente das amostras do Brasil, Rio de Janeiro e Argentina; ? marginalmente diferente de S?o Paulo, It?lia e do Norte de Portugal; mais distante da Espanha, regi?o Amaz?nica e Alemanha; e muito distante da amostra de nativos sul-americanos. Quando os dados do RS foram comparados por mesoregi?o, alguns pares apresentaram diferen?a significativa entre si, de acordo com a hist?ria da imigra??o, sendo a Mesoregi?o Centro Oriental Rio-Grandense a mais diferente. Por?m, nenhuma regi?o apresentou diferen?a significativa em rela??o ? popula??o brasileira.
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Caracteriza??o parcial do elemento CCR em Staphylococcus aureus resistentes ? meticilina isolados no sul do BrasilSturmer, Fabiana de C?ssia Romanha 28 August 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-08-28 / Os Staphylococcus aureus resistentes ? meticilina (MRSA) encontram-se entre os principais agentes de infec??o hospitalar, para os quais h? grande dificuldade em se obter antimicrobianos para o seu controle. A resist?ncia ? meticilina ? codificada pelo gene mecA, que est? localizado em um elemento gen?tico m?vel denominado staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec). O SCCmec tamb?m possui o complexo g?nico ccr (ccrA e ccrB ou ccrC) e a regi?o J, que cont?m genes que conferem resist?ncia a drogas n?o beta-lact?micas. S?o conhecidos cinco tipos de SCCmec, os tipos I, II e III predominantes em infec??es nosocomiais, enquanto os tipos IV e V s?o, mais comumente, associados a infec??es adquiridas na comunidade. Neste contexto, este estudo se prop?s a realizar a caracteriza??o fenot?pica e genot?pica da resist?ncia ? meticilina de isolados de S. aureus e fenot?pica da resist?ncia ? vancomicina, bem como a determina??o dos subtipos de ccr associados. Para tanto, foram avaliadas 40 amostras de S. aureus obtidas no Servi?o de Microbiologia do Laborat?rio de An?lises Cl?nicas (LABIMED/Hospital de Caridade Astrogildo de Azevedo Santa Maria/RS). A concentra??o inibit?ria m?nima ?s drogas oxacilina e vancomicina foi determinada pelo m?todo de dilui??o em agar. A detec??o de mecA e dos al?tipos de ccr foi realizada atrav?s da rea??o em cadeia da polimerase (PCR). Todos os isolados testados foram considerados resistentes ? oxacilina. Nenhum dos isolados foi classificado como resistente ? vancomicina; no entanto, 25% (10/40) dos isolados apresentaram resist?ncia intermedi?ria ? vancomicina. O gene mecA foi detectado em todos os isolados. O ccrAB1 foi detectado em nove isolados (22,5%) e o ccrAB3 em 23 (57,5%). Oito isolados foram caracterizados como n?o ccrAB1 e n?o ccrAB3. A propor??o de al?tipos ccrAB3, associado a SCCmec tipo III, sugere que o clone epid?mico brasileiro (BEC) tamb?m possa estar presente nos hospitais do Estado do Rio Grande do Sul (Brasil). Considerando que a caracteriza??o do ccr nunca havia sido relatada a partir de isolados desta regi?o do Brasil, este trabalho pode contribuir para o estudo da din?mica do MRSA na Am?rica do Sul.
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