O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

Bakgrund: Bipolär sjukdom innebär att den som drabbas växlar mellan förändringar i sin aktivitetsnivå i form av depression, mani eller hypomani. Sjukdomen medför svåra prövningar och utmaningar för den som som drabbas såväl som för dennes anhöriga. För att sjuksköterskor ska kunna vägleda och ge god omvårdnad till personer med bipolär sjukdom, behövs en ökad förståelse om dennes livsvärld.  Syfte: Syftet med litteraturstudien var att beskriva personers erfarenheter av att leva med bipolär sjukdom och att beskriva de inkluderade artiklarnas datainsamlingsmetoder.Metod: Litteraturstudien har en deskriptiv design. Datainsamlingen skedde via databaserna PubMed och PsycINFO och resulterade i tio kvalitativa artiklar till litteraturstudiens resultat. Huvudresultat: Resultatet visade att personer som lever med bipolär sjukdom beskrev sina erfarenheter av att få diagnosen som en omtumlande tid med svårigheter att acceptera diagnosen och erfarenheter av stigmatisering. Personerna beskrev att sjukdomen påverkade livet genom en känsla av förlorad autonomi, begränsningar och förändrad identitet. Hantering av sjukdomen skedde genom en god struktur, skapa medvetenhet om varningssignaler, triggers och behovet av stöd. Intervjuer som datainsamlingsmetod användes i majoriteten av artiklarna. Slutsats: Att leva med bipolär sjukdom kan innebära olika svårigheter för den som drabbas. Det är av stor vikt att personer som lever med bipolär sjukdom får stöd och hjälp att veta hur de ska hantera det föränderliga sjukdomsförloppet och undvika uppkomst av nya skov. Att som sjuksköterska få kunskaper om hur personers erfarenheter av att leva med bipolär sjukdom, underlättar för att förstå hur vården runt dessa personer kan utformas på bästa möjliga sätt. / Background: Having a bipolar disorder means to live with changes in the level of activity in the form of depression, mania or hypomania. The disease leads to difficulties and challenges for those affected as well as their families. To be able to guide and give good care to a person with bipolar disorder, the nurse has to have a good understanding of their situation. Aim: The aim of this review was to describe peoples experiences of living with bipolar disorder and to describe the methods of data collection in the included studies. Method: This review has a descriptive design. The data bases PubMed and PsycINFO were used to collect the data, which resulted in ten qualitative studies for this review. Main result: People with bipolar disorder describe their experiences of getting the diagnosis as a turbulent time with difficulties to accept the diagnosis. Stigma was experienced. They described an effect on life as feelings of lost autonomy, limitations and a change of identity. A good daily structure, awareness of signs of warning, triggers and the need of support were important to cope with the disease. Interviews were mostly used as a method of collecting data in the included studies. Conclusion: To live with a bipolar disorder means difficulties. It is important for people with bipolar disorder to receive support and to know how to handle the changing course of the disease to avoid a new episode. Nurses need knowledge about people’s experiences of having a bipolar disorder to be able to give the best possible care.

Orientador: Albina Rodrigues Torres / Resumo: Introdução: Os portadores de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) apresen-tam com frequência transtornos comórbidos, principalmente transtornos ansiosos e afetivos, que podem influenciar a evolução clínica do TOC, além da busca e resposta ao tratamento. Algumas pesquisas investigaram a ocorrência do transtor-no bipolar (TB) em pacientes com TOC e as características clínicas deste subgru-po de pacientes, porém não há estudos sobre este tema na América Latina. O ob-jetivo foi estimar a prevalência do TB em uma amostra clínica brasileira de paci-entes com TOC e investigar possíveis fatores sociodemográficos e clínicos asso-ciados a esta comorbidade. Método: Estudo transversal com 955 pacientes adul-tos com TOC de sete centros universitários do Consórcio Brasileiro de Pesquisa em Transtornos do Espectro Obsessivo-Compulsivo (C-TOC). Foram usados vá-rios instrumentos estruturados, incluindo a escala de Yale-Brown de sintomas obsessivo-compulsivos (Y-BOCS), a escala dimensional de sintomas obsessivo-compulsivos (DY-BOCS), os inventários de depressão e ansiedade de Beck e a Entrevista Clínica Estruturada para transtornos do eixo I do DSM-IV (SCID-I) para avaliar as comorbidades psiquiátricas. Após a análise descritiva foram feitas análises bivariadas entre possíveis fatores associados à comorbidade com TB através do teste de qui-quadrado ou teste exato de Fisher (variáveis categóricas) e o teste t de Student ou Mann-Whitney (variáveis quantitativas). Tais análises fo-ram seguidas d... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Obsessive-compulsive disorder (OCD) patients often present comorbid disorders, mainly anxiety and affective disorders, which may influence the clinical course of OCD, as well as help-seeking behaviours and response to treatment. Some studies investigated the occurrence of bipolar disorder (BD) in patients with OCD and the clinical characteristics of this subgroup of patients, but there are no studies on this topic in Latin America. The objective was to esti-mate the prevalence of BD in a Brazilian clinical sample of OCD patients and to investigate possible sociodemographic and clinical factors associated with this comorbidity. Method: This is a cross-sectional study with 955 adult OCD patients from seven university centres of the Brazilian Research Consortium on Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders (C-TOC). Several structured instruments were used, including the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), the Di-mensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DY-BOCS), the Beck De-pression and Anxiety inventories, and the Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I) to assess psychiatric comorbidities. After the de-scriptive analysis, bivariate analyses were performed between possible factors associated with BD comorbidity using the chi-square test or Fisher's exact test (categorical variables) and the Student's t-test or Mann-Whitney test (quantitative variables). These analyses were followed by logistic regression to control for c... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica, altamente incapacitante e sua fisiopatologia não esta bem esclarecida. Apresenta altas taxas de comorbidades clínicas e risco de suicídio trazendo prejuízos e custos significativos para o indivíduo com a doença e para a sociedade. Existem evidências que relacionam o TB à alterações no fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF- 1) e nos sistemas endócrino e imune. O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de IGF-1 em pacientes bipolares comparados com indivíduos controle e sua relação com a inflamação. Foram selecionados 31 pacientes com TB e 33 controles saudáveis. Foram avaliadas as concentrações séricas de IGF-1, hormônio do crescimento (GH), insulina e fator de necrose tumoral α (TNF-α). Como resultado deste estudo, observamos que os níveis séricos de IGF-1 estavam aumentados em pacientes com TB em relação aos controles (p = 0,001). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas dosagens de insulina, GH e TNF- α. Este estudo sugere uma associação entre IGF-1 na fisiopatologia do transtorno bipolar. É possível que este aumento periférico esteja relacionado com um aumento da resistência do IGF- 1 no SNC, reduzindo assim a sua ação neuroprotetora. / Bipolar disorder (BD) is a chronic, highly debilitating and its pathophysiology is not well understood. It offers high rates of clinical comorbidities and suicide risk causing losses and significant costs to the individual with the disease and society. There is evidence that relates to changes in TB-like growth factor type 1 insulin (IGF-1) and the endocrine and immune systems. The aim of this study was to evaluate serum levels of IGF-1 in bipolar patients compared with control subjects and their relationship to inflammation. We selected 31 patients with TB and 33 healthy controls. Serum concentrations of IGF-1, growth hormone, were evaluated (GH), insulin and tumor necrosis factor α (TNF-α). As a result of this study, we observed that serum levels of IGF-1 were increased in TB patients compared to controls (p = 0.001). No statistically significant differences were found between groups in insulin dosages, GH, and TNF-α. This study suggests an association between IGF-1 in the pathophysiology of bipolar disorder. It is possible that this increase is associated with peripheral increased IGF-1 resistance in the CNS, thus reducing its neuroprotective action.

Introdução: A condição de ser um cuidador de um familiar com transtorno mental pode gerar sentimentos de sobrecarga, estresse e depressão. Entretanto, sabe-se que alguns cuidadores consideram esta situação como recompensadora ou satisfatória. A maior parte das pesquisas com esta população aborda esta experiência de forma dicotômica, utilizando instrumentos de avaliação que implicam em aspectos ou positivos ou negativos. Estudos que abordem conceitos mais neutros e abrangentes, como Qualidade de Vida, se fazem necessários. Objetivos: Comparar a qualidade de vida dos cuidadores de indivíduos com transtorno de humor bipolar (THB) com os cuidadores de indivíduos com esquizofrenia (ESQ). Comparar a qualidade de vida destes cuidadores com os escores normativos de qualidade de vida no Brasil. Identificar fatores sociodemográficos e clínicos tanto dos pacientes como dos cuidadores que estivessem associados com a qualidade de vida destes cuidadores. Métodos: Realizou-se um estudo transversal em ambulatórios especializados em transtornos de humor e esquizofrenia do Hospital Psiquiátrico São Pedro. Foram entrevistados 125 cuidadores, 62 de indivíduos com transtorno de humor bipolar e 63 de indivíduos com esquizofrenia. Dados sociodemográficos e clínicos dos cuidadores e dos pacientes foram avaliados. Os questionários WHOQOL-Bref, o SF-36 e o Beck Depression Inventory foram aplicados nos cuidadores para avaliar o desfecho qualidade de vida e a presença de sintomas depressivos, respectivamente. A Escala Impressão Clínica Global foi utilizada para classificar a gravidade da doença do paciente e foi avaliada de 2 formas, pelo médico e pelo familiar. Resultados: Esta pesquisa sugere que cuidadores de esquizofrênicos apresentam escores mais baixos de QV do que cuidadores de indivíduos bipolares, com maiores diferenças nos domínios do WHOQOL-BREF: físico (ESQ média=55,83+19,57 THB média=67,45+21,18) e relações sociais (ESQ média=50,86+25,50 THB média=60,35+23,80); e no SF-36: aspectos físicos (ESQ md=41,14 THB md=65,16) e emocionais (ESQ md=37,83 THB md=58,06) (p<0,05). Os cuidadores desta amostra apresentaram escores menores de QV quando comparados aos escores normativos de qualidade de vida no Brasil, principalmente nos domínios de aspectos sociais do WHOQOL-BREF e do SF-36 e nos de aspectos emocionais e de saúde mental do SF-36. Quando os grupos de cuidadores foram comparados conforme a gravidade da doença do paciente indicada pelo médico, não houve diferença significativa em nenhum domínio. Entretanto, quando comparados utilizando a gravidade indicada pelo cuidador, houve diferença em quase todos os domínios, com exceção dos domínios físicos. Cuidadores de esquizofrênicos apresentaram maior presença de sintomas depressivos quando comparados com cuidadores de bipolares (66,7% vs. 27,4%) (p<0,001). Na análise de regressão, piores escores de qualidade de vida no cuidador estavam associados ao diagnóstico de esquizofrenia do paciente; gênero feminino, presença de doença clínica e, principalmente, de sintomas depressivos no cuidador. Conclusões: Este estudo demonstrou o prejuízo na QV dos cuidadores de indivíduos com transtorno mental, especialmente na de cuidadores de esquizofrênicos. A elevada prevalência de sintomas depressivos nestes cuidadores é impactante. Estes achados reforçam a relevância da criação e implementação de políticas de saúde que busquem identificar as necessidades específicas destes cuidadores. / Introduction: The condition of being a caregiver of a family member with a mental disorder can generate feelings of burden, stress and depression. However, it is known that some caregivers consider this as satisfactory or rewarding. Most research with this population addresses this experience dichotomously, using assessment tools that imply in aspects or positive or negative. Studies focusing in more neutral and broad concepts such as quality of life are necessary. Objectives: Compare quality of life between caregivers of individuals with bipolar disorder (BD) and caregivers of individuals with schizophrenia (ESQ). Compare quality of life of these caregivers with the normative data of quality of life in Brazil. Identify sociodemographic and clinical factors of patients and caregivers that were associated with quality of life of caregivers. Methods: A cross-sectional study in specialized clinics in mood disorders and schizophrenia at Hospital Psiquiátrico São Pedro. 125 caregivers were interviewed, 62 of individuals with bipolar disorder and 63 of individuals with schizophrenia. Sociodemographic and clinical data of caregivers and patients were evaluated. The WHOQOL-Bref questionnaire, SF-36 and Beck Depression Inventory were applied to the caregivers to assess the outcome quality of life and the presence of depressive symptoms, respectively. The Clinical Global Impression Scale was used to classify the severity of the patient's disease and was evaluated in 2 ways, through the physician and the caregivers. Results: This research suggests that schizophrenic caregivers have lower scores of quality of life than bipolar caregivers, with greater differences in WHOQOL-BREF domains: physical (ESQ mean=55,83+19,57 THB mean=67,45+21,18) and social relations (ESQ mean=50,86 +25,50 THB mean=60,35+23,80); and in SF-36 domains: physical (ESQ md=41,14 THB md=65,16) and emotional aspects (ESQ md=37,83 THB md=58,06) (p <0.05). Caregivers of this sample presented lower quality of life scores when compared to the normative data of quality of life in Brazil, mainly in the domains of social aspects of WHOQOL-BREF and SF-36 and in emotional aspects and mental health of SF-36. When caregivers groups were compared according to the severity of the patient's disease indicated by the physician, there was no significant difference in any domain. However, when compared using the severity indicated by the caregiver, there were differences in almost all domains, except for the physical domains. Caregivers of schizophrenics had more depressive symptoms when compared with bipolar caregivers (66.7% vs. 27.4%) (p <0.001). In the regression model, worse quality of life scores in caregivers were associated with the diagnosis of schizophrenia in patients; female gender, presence of clinical disease and especially of depressive symptoms in the caregiver. Conclusion: This study demonstrated the impairment in quality of life of caregivers of individuals with mental disorders, especially in caregivers of schizophrenics. The high prevalence of depressive symptoms in these caregivers is alarming. These findings reinforce the importance of developing and implementing health policies that seek to identify the specific needs of these caregivers.

O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma das doenças mais incapacitantes no mundo. É frequentemente acompanhado de comorbidades, tanto clínicas quanto psiquiátricas. Ansiedade é uma das comorbidades mais prevalente em TB, e o tratamento é difícil, pois as medicações podem induzir mania. Portanto, os métodos alternativos com potencial para melhorar sintomas ansiosos são muito importantes. Respiração profunda (RP) é uma técnica simples, que não necessita de grandes investimentos, não precisa de espaço específico. A respiração profunda tem grande potencial para o tratamento de transtornos psicológicos, porém a literatura ainda carece de avaliações dos benefícios e um protocolo definido de RP, com tempo de duração e frequência dos exercícios respiratórios. Essa dissertação tem como objetivo geral avaliar os efeitos de um protocolo de exercícios de respiração profunda em pacientes com Transtorno Bipolar. Os pacientes realizaram sete encontros, sendo três destes para avaliação (antes e após aplicação do protocolo e um mês após protocolo) e quatro para intervenção. Foi utilizado o programa estatístico R para compilação e análise dos dados. Vinte pacientes aceitaram participar do estudo e realizaram a avaliação pré-intervenção, porém quatorze pacientes completaram o protocolo, sendo que 3 desistiram devido a questões de logística e 3 foram excluídos do estudo por não atenderem todos os critérios de inclusão. As escalas HAM-A, BECK-A, HAM-D e YMRS tiveram diferenças significativas pré, pós-intervenção e follow-up. Os resultados indicam que o protocolo de Respiração Profunda é efetivo na redução dos níveis de ansiedade em pacientes com Transtorno Bipolar. O protocolo de Respiração Profunda não tem efeitos colaterais e pode ser aplicado para aliviar os sintomas de ansiedade em pacientes com Transtorno Bipolar. / Bipolar Disorder (BD) is one of the most disabling diseases in the world. It is often accompanied by comorbidities, both clinical and psychiatric. Anxiety is one of the most prevalent comorbidities in BD, and treatment is difficult as medications can induce mania. Therefore, alternative methods with potential for improving anxiety symptoms are very important. Deep breathing (DB) is a simple technique that does not require large investments, does not need specific space. Deep breathing has great potential for the treatment of psychological disorders, but the literature still lacks benefits assessments and a defined DB protocol, with duration and frequency of breathing exercises. This project aims to evaluate the effects of a protocol of deep breathing exercises in patients with Bipolar Disorder. The patients performed seven meetings, three of which were for evaluation (before and after the application of the protocol and one day after the protocol) and four for the intervention. The statistical program R was used for data compilation and analysis. Twenty patients accepted to participate in the study and carried out the pre-intervention evaluation, but fourteen patients completed the protocol, three of whom gave up due to logistics issues and three were excluded from the study because they did not meet all the inclusion criteria. The HAM-A, BECK-A, HAM-D and YMRS scales had significant pre, post-intervention, and follow-up differences. The results indicate that the Deep Breathing protocol is effective in reducing anxiety levels in patients with Bipolar Disorder. The Deep Breathing protocol has no negative side effects and can be applied to alleviate anxiety symptoms in patients with Bipolar Disorder.

O Transtorno Bipolar é uma doença crônica e grave que apresenta curso episódico e alto impacto sobre a funcionalidade do paciente. Possui potencial para alto grau de severidade, recorrência e intensidade e estima-se que sua prevalência ao longo da vida seja de 2,4% da população mundial. A fisiopatologia deste transtorno ainda não é bem compreendida e ainda o fármaco de primeira escolha é o lítio, embora tampouco seja claro seu mecanismo de ação. O sistema purinérgico principalmente devido a suas ações sobre neuroproteção, inflamação e ativação microglial se destaca como uma via promissora de novos alvos terapêuticos, especialmente o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R). Dessa maneira, o objetivo desta tese é caracterizar o envolvimento do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar. De maneira geral, avaliamos metabólitos do sistema purinérgico em soro de pacientes e controles, correlacionando com dados clínicos. Avaliamos a frequência do polimorfismo do P2RX7 1513A>C em pacientes e controles. Realizamos um modelo animal farmacológico de mania e investigamos o envolvimento do P2X7R neste modelo e por último buscamos melhor compreender a ação neuroprotetora do lítio verificando a participação purinérgica. Nossos resultados primeiramente nos mostraram uma diminuição nos níveis de adenosina em pacientes em comparação a controles e uma importante correlação inversa entre os níveis de adenosina e a piora dos sintomas. Demonstramos ainda que pacientes com transtorno bipolar apresentam diminuição na frequência do alelo 1513C e o potencial aumento na frequência do genótipo 1513AA e 1513AA/AC em relação aos controles configurando um pior prognóstico de aumento da forma mais ativa do receptor. Também mostramos que o P2X7R possui um papel importante no estabelecimento do modelo de mania, modulando principalmente a via dopaminérgica que é refletida na mudança comportamental observada pelo modelo e por último, o lítio foi capaz de prevenir a resposta de insulto nas células neuronais (linhagem PC-12) e não foi capaz de prevenir a ativação mediada pelo P2X7R em células microgliais (linhagem N9), indicando uma resposta celular diferenciada. Podemos concluir que de maneira translacional conseguimos demonstrar a participação do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar, sugerindo ainda um possível biomarcador tanto para diagnóstico como para progressão da doença, os níveis séricos de adenosina, e ainda um potencial biomarcador genético de predição e diagnóstico da doença, o polimorfismo do P2X7R 1513A>C, assim como contribuímos para o entendimento do mecanismo de ação do lítio e definimos um potencial novo alvo terapêutico para o transtorno, o receptor P2X7. / Bipolar Disorder is a severe and chronic psychiatric disorder that presents an episodic course and high impact on the patient's functionality. It has potential for a high degree of severity, recurrence and intensity. The prevalence throughout life of bipolar disorder is 2.4% of the world population. The pathophysiology of this disorder is still not well understood and the drug of first choice is lithium, although its mechanism of action is not clear. The purinergic system mainly due to its actions on neuroprotection, inflammation and microglial activation stands out as a promising pathway for new therapeutic targets, especially the purinergic receptor P2X7 (P2X7R). Thus, the purpose of this thesis is to characterize the involvement of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. In general, we evaluated purinergic system metabolites in serum from bipolar disorder patients and healthy controls, correlating with clinical data. We evaluated the frequency of P2RX7 1513A>C polymorphism in bipolar disorder patients and in healthy subjects. We performed a pharmacological animal model of mania and investigated the involvement of the P2X7 purinergic receptor in this model and finally we sought to better understand the neuroprotective action of lithium by verifying the purinergic participation. Our results primarily showed a decrease in adenosine levels in patients compared to controls and a significant inverse correlation between adenosine levels and worsening of symptoms. We also demonstrated that patients with bipolar disorder present a decrease in the frequency of the 1513C allele and the potential increase in the frequency of genotype 1513AA and 1513AA/AC in relation to controls, setting a worse prognosis of the most active form of the receptor. We also showed that P2X7R plays an important role in the establishment of the mania model, modulating mainly the dopaminergic pathway that is reflected in the behavioral change observed by the model. Finally, lithium was able to prevent the insult response in neuronal cells (PC-12 lineage) and was not capable of preventing P2X7R-mediated activation in microglial cells (N9 lineage), indicating a differentiated cellular response. We can conclude that in a translational way we could demonstrate the participation of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. We also suggested a possible biomarker for both diagnosis and progression of the disorder, the serum adenosine levels, and a potential genetic marker for prediction and diagnosis, the polymorphism of P2X7R 1513A>C. Lastly we contributed to the understanding of lithium action mechanism and defined a potential new therapeutic target for the disorder, the P2X7 receptor.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os transtornos psiquiátricos são um problema de saúde pública, ocupando cinco das dez principais causas de incapacitação no mundo. O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de humor, segundo o DSM-IV (manual diagnóstico e estatístico de doenças mentais), o qual afeta cerca de 1% da população mundial. O TB do tipo I (TBI) é o mais frequente entre os TBs e é caracterizado pela presença de episódios maníacos ou mistos acompanhados por episódios depressivos. Assim como outros transtornos psiquiátricos, como a depressão, ansiedade e esquizofrenia, o TB representa um importante fator de risco cardiovascular, e pacientes com este transtorno apresentam mortalidade cardiovascular duas vezes maior que a população em geral. No entanto, os exatos mecanismos envolvidos nesta relação permanecem desconhecidos. Estudos sugerem o envolvimento da via L-arginina-óxido nitrico (NO) na patofisiologia do TB. O NO é responsável por diversas funções fisiológicas, incluindo a inibição da função plaquetária. A L-arginina, sua precursora, é transportada em plaquetas pelo carreador y+L, ativando a enzima NO sintase (NOS), a qual produz NO e e L-citrulina. Uma vez produzido, o NO ativa a enzima guanilato ciclase (GC), levando ao aumento dos níveis de guanosina monofosfato cíclica (GMPc). Adicionalmente, a L-arginina não é exclusivamente utilizada pela NOS, ela também pode ser metabolizada pela arginase e produzir L-ornitina e uréia. A biodisponibilidade do NO depende tanto de sua síntese como de sua degradação pelo estresse oxidativo ou pela inflamação. O objetivo deste estudo foi investigar detalhadamente a via L-arginina-NO-GMPc em plaquetas de pacientes com TBI, a expressão da arginase e outros marcadores de estresse oxidativo e inflamação. Vinte e oito pacientes com TB e dez indivíduos saudáveis foram incluídos no estudo. Nossos estudos mostraram uma redução da atividade da NOS em todos os grupos de pacientes bipolares (fases de eutimia, depressão e mania), quando comparados aos controles. Isto ocorreu na presença de concentrações normais do substrato e de seu transporte, e da expressão inalterada das isoformas eNOS e iNOS. A expressão da arginase II não diferiu entre os grupos estudados, indicando que a disponibilidade da L-arginina não está sendo desviada para o ciclo de uréia em plaquetas. A produção reduzida de GMPc foi observada mesmo com a expressão inalterada da GC. A atividade e marcadores de estresse oxidativo, avaliada através da quantificação da oxidação de proteínas e atividade da catalase, não foram modificadas em plaquetas de pacientes com TB, enquanto que a atividade da SOD estava aumentada em todas as fases. Os níveis séricos da proteína C-reativa (PCR), um marcador inflamatório, estão aumentados em pacientes maníacos, comparados aos controles. A reduzida produção de NO observada em plaquetas de pacientes bipolares pode ser um elo entre esta complexa associação entre TB e a doença cardiovascular. / Psychiatric disorders are public health problems, ocuppying five of ten major causes of incapacitation in the world. Bipolar disorder (BD) is a mood disorder, according to DMS-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disease), which affects about 1% of world population. Bipolar I disorder (BDI) is the most frequent among the BDs and is characterized by the presence of manic or mixed episodes accompanied by depressive episodes. Similarly to other psychiatric disorders, such as depression, anxiety and schizophrenia, BD represents an important cardiovascular risk factor, and patients with this disorder have twice the cardiovascular mortality expected from general population. However, the exact mechanisms underlying this relationship remain unknown. Studies suggest the involvement of L-arginine-nitric oxide (NO) pathway on the pathogenesis of BD. NO is responsible for several physiological functions, including platelet function inhibition. L-arginine, its precursor, is transported into platelets by y+L carrier, and activates the enzyme NO synthase (NOS), which produces NO and L-citrulline. Once produced, NO activates the enzyme guanilyl cyclase (GC), increasing cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels. Additionally, L-arginine is not exclusively used by NOS, it can also be metabolized by arginase and produce L-ornithine and urea. NO bioavailability depends on both its synthesis and its degradation by oxidative stress and inflammation. The aim of this study was to investigate in detail L-arginine-NO-cGMP pathway in platelets of BDI patients, arginase expression and other markers that can affect NO bioavailability, such as oxidative stress and inflammation. Twenty eight patients with BD and ten healthy volunteers were included in this study. Our results showed decreased NOS activity in all groups of BDI patients (euthymic, depressive and manic episodes), when compared with controls. This occurred in the presence of normal substrate concentrations and unchanged expressions of eNOS and iNOS isoforms. Arginase II expression was not different between studied groups, indicating that L-arginine availability is not shifted to urea cycle in platelets. Decreased GMPc production was observed even in inalthered expression of GC. Activity and oxidative stress markers, evaluated through protein oxidation quantification and SOD and catalase activity, were not modified in platelets of BD patients while SOD activity was increased in all groups. Serum C-reactive protein (CRP) levels, an inflammatory marker, were higher in manic patients, compared with controls. The reduced production of NO observed in platelets of bipolar patients can be a link in this complex association between BD and cardiovascular disease.