Submitted by Liliane Ferreira (ljuvencia30@gmail.com) on 2018-11-01T11:52:17Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renato Gomes Borges Júnior - 2018.pdf: 2871076 bytes, checksum: fe8f76b09f6d264386f643ee3195313e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-11-01T15:47:35Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renato Gomes Borges Júnior - 2018.pdf: 2871076 bytes, checksum: fe8f76b09f6d264386f643ee3195313e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-01T15:47:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renato Gomes Borges Júnior - 2018.pdf: 2871076 bytes, checksum: fe8f76b09f6d264386f643ee3195313e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-10-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Depression relapse in patients with Bipolar Disorder (BD) have 70% rate of recurrence in the first 4 years of treatment and may cause a severe loss of quality of life and even lead to suicide. BD is a mood disorder characterized by recurrent episodes of depression or mania. To study the disorder and find more efficient treatments, the Harvard Medical School created the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). It is a widely used dataset that comprises data of 4,360 patients with BD, which can be considered one of the most complete databases in terms of scope nowadays. Several studies have been developed to discover more efficient treatments to prevent relapses in BD. However, most of them used only classical statistical methods, mainly aimed at measuring its correlation to specific features. This study presents an analysis of the use of machine learning algorithms to discover patterns related to depression relapse in BD with the use of longitudinal data provided by STEP-BD. This longitudinal data includes 148 features collected in 50,987 visits of patients spread across different weeks over the years. Thus, several experiments were conducted and the results show that the algorithms attained limited performance. We concluded that features related to depression and mania mood states, collected by the STEP-BD, cannot be used properly to predict the relapse to depression before it occurs, being suited only as an indicator that the patient is already in the state of depression. / A recaída para depressão em pacientes com Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) atinge taxas de 70% de recorrência nos 4 primeiros anos de tratamento e pode causar uma drástica redução na qualidade de vida e levar até o suicídio. O TAB é uma desordem do humor caracterizada por episódios recorrentes de depressão ou mania. Para estudar o transtorno e encontrar tratamentos mais eficientes, o Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) foi criado pela Escola de Medicina de Harvard. O STEP-BD é um conjunto de dados composto por informações de 4.360 pacientes com TAB, o qual pode ser considerado atualmente uma das mais completas bases de dados em termos de escopo. Vários estudos foram desenvolvidos para descobrir tratamentos mais eficientes para prevenir recaídas. Porém, a maioria destes estudos usaram apenas métodos clássicos de estatística, principalmente com o objetivo de medir a sua correlação com atributos específicos. Este trabalho apresenta uma análise do uso de algoritmos de aprendizado de máquina para encontrar padrões relacionados a recaída para depressão no TAB com o uso de dados longitudinais providos pelo STEP-BD. Estes dados longitudinais incluem 148 atributos coletados em um total de 50.987 visitas de pacientes espalhadas ao longo de semanas durante anos. Assim, diversos experimentos foram conduzidos neste trabalho e os resultados mostram que os algoritmos obtiveram desempenho limitado. Foi possível perceber que atributos relacionados ao estado de humor de depressão e mania, coletados pelo STEP-BD, não podem ser usados propriamente para predizer recaída para depressão antes de sua ocorrência, sendo apropriados apenas para uso como um indicador que o paciente já se encontra no estado de depressão.

O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) é crônico, grave, prejudica a qualidade de vida (QV) do portador e requer tratamento medicamentoso contínuo, mas os portadores têm dificuldade em aderir à farmacoterapia. A psicoeducação pode propiciar a adesão medicamentosa, manejo adaptativo do transtorno, aumento da QV, entre outros benefícios. Este estudo teve como objetivos identificar e comparar o impacto da psicoeducação, em grupo diretivo (GD) e não-diretivo (GND), no conhecimento do portador sobre o TAB e medicamento, na sua adesão à terapia medicamentosa, na sua QV e verificar como ele percebe seu cotidiano, antes e após a psicoeducação. Trata-se de estudo de intervenção, longitudinal, tipo follow-up, com abordagem quali-quantitativa. A amostra incluiu 28 portadores de TAB, não aderentes à farmacoterapia, acompanhados em um Núcleo de Saúde Mental (NSM). Os participantes foram distribuídos, por sorteio, em três grupos: grupo controle (GC), composto por 12 pacientes, GD e GND, com oito pacientes cada. Ambos os grupos de intervenção foram submetidos a 21 sessões semanais de psicoeducação (com temas pré-definidos para o GD e temas definidos pelos pacientes no GND) e três encontros de follow-up, além do tratamento padrão oferecido pelo NSM. O GC foi submetido ao tratamento padrão oferecido pelo NSM. A coleta de dados ocorreu por meio de entrevista semiestruturada norteada pelos instrumentos: Teste de Morisky e Green, Instrumento de avaliação do grau de conhecimento sobre a terapêutica medicamentosa, WHOQOL-bref e roteiro elaborado pela pesquisadora. Para a análise dos dados quantitativos foi utilizado o programa SAS 9.0 e para os dados qualitativos, a Análise de Conteúdo. Os resultados revelaram que ambos os grupos, GD e GND, interferiram positivamente no aumento do conhecimento do paciente sobre o nome e dose do medicamento utilizado, em relação ao GC, porém, não diferiram entre si. Parte dos pacientes passou a aderir aos medicamentos, em diferentes momentos, nos grupos GD e GND, entretanto não foram verificadas diferenças significativas em relação ao GC ou associação entre tipo de grupo (GD e GND) e adesão. Observou-se aumento não significativo da QV no GD e diminuição no GND em todos os domínios. Não foram observadas diferenças significativas na QV entre grupos de intervenção bem como entre os mesmos e o GC. Três categorias revelaram elementos significativos do cotidiano dos portadores de TAB, antes e após a participação no grupo de psicoeducação: \"A compreensão e aceitação do transtorno\", \"O desejo de estabelecer trocas\" e \"As limitações no cotidiano\". A psicoeducação grupal promoveu entendimento do TAB, trocas de experiências, atenuação de algumas limitações decorrentes do transtorno e o enfrentamento adaptativo de limitações não superadas. Considerando o importante papel dos grupos de psicoeducação no cotidiano dos sujeitos deste estudo, constitui desafio a implementação dessa abordagem terapêutica pela equipe de saúde dos serviços de assistência ao portador de transtorno mental / The Bipolar Affective Disorder (BD) is chronic, severe, and affects the patient\'s quality of life (QoL) and requires continuous drug treatment, but patients have difficulty adhering to pharmacotherapy. Psychoeducation can provide medication adherence, adaptive management of the disorder, increase of the QoL, among other benefits. This study aimed to identify and compare the impact of psychoeducation, in a directive (DG) and non-directive group (NDG), in the knowledge of the patients on the BD and medication, in their adherence to drug therapy, in their QoL, and verify how they perceive their daily life, before and after psychoeducation. This is a longitudinal follow-up and intervention study with quali-quantitative approach. The sample included 28 patients with BD, who were non-adherent to pharmacotherapy, assisted at a Mental Health Center. Participants were randomly assigned into three groups: control group (CG) composed of 12 patients, DG and NDG composed of 8 patients each. Both intervention groups were submitted to 21 weekly sessions of psychoeducation (with pre-defined themes for the DG and themes defined by the patients for the NDG), and three follow-up meetings, in addition to standard treatment offered by the Mental Health Center. The CG was submitted to standard treatment offered by the Mental Health Center. Data collection occurred through semi- structured interview guided by the instruments: Morisky and Green Test, Instrument for the assessment of the degree of knowledge about drug therapy, WHOQOL-bref, and script developed by the researcher. For the quantitative data analysis, the SAS 9.0 software was used, and for the qualitative data, the content analysis. Results revealed that both groups DG and NDG interfered positively in the increase of patient\'s knowledge regarding the name and dose of medication used in relation to the CG, however, they did not differ among themselves. Some of the patients began to adhere to medications at different times, in the directive and non-directive groups; however there were no significant differences in relation to the CG or association between the type of group (GD and NDG) and adherence. It was observed a non significant increase in QoL regarding the DG and a decrease regarding the NDG related to all domains. There were no significant differences in QoL among the intervention groups as well as among them and CG. Three categories showed significant elements of daily life of patients with BD before and after participation in the psychoeducational group: \"The understanding and acceptance of the disorder,\" \"The desire to establish exchanges\" and \"Limitations in daily life.\" The psychoeducational group promoted understanding of the BD, exchange of experiences, attenuation of some limitations resulting from the disorder, and cope with limitations not exceeded. Considering the important role of the psychoeducational groups in the daily life of the participants of this study, the implementation of this therapeutic approach by the health care team of health services for the mentally ill is a challenge.

Contexto: O Transtorno Bipolar (TB) freqüentemente está associado a um curso crônico e altamente incapacitante, com comprometimento das funções cognitivas e sociais. O prejuízo funcional no TB pode estar associado a um prejuízo nos processos de tomada de decisão. Ainda que o déficit cognitivo esteja bem documentado no TB, a avaliação de funções cognitivas específicas como a tomada de decisão econômica e a punição altruística ainda não foram bem estudadas. Nesse contexto, o Jogo do Ultimato (JU) é um teste único na avaliação da cognição social por compreender a avaliação da punição altruística, a qual é um importante mecanismo de adaptação social, funcional e do comportamento econômico. Objetivos: Avaliar o padrão de respostas ao JU e o comportamento de punição altruística em uma amostra de pacientes com TB e em controles sadios, além dos fatores clínicos e sociodemográficos associados aos diferentes padrões de resposta ao jogo. Métodos: Vinte e oito pacientes com diagnóstico de TB, eutímicos, e vinte e oito controles saudáveis foram avaliados utilizando o JU em um estudo comparativo. Todos os participantes do estudo fizeram o papel de respondedores no JU, recebendo ofertas injustas previamente estabelecidas. Os sintomas depressivos e maníacos foram avaliados através da Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton de 17 itens (HAMD) e da Escala de Avaliação de Mania de Young (YMRS), respectivamente, devendo ser igual ou menor que 8 pontos. A história de traumas na infância foi avaliada pelo Questionário de Traumas na Infância (CTQ), e a impulsividade foi avaliada pela Escala de Impulsividade de Barratt (BIS). Resultados: Não houve diferença significativa na idade e no gênero entre os grupos. A taxa de rejeição das ofertas injustas do JU foi diferente entre pacientes e controles (53% nos pacientes e 28% nos controles). A história de traumas na infância estava relacionada à maior aceitação de ofertas injustas em pacientes (p=0,038), mas não em controles (p=0,691). Com o objetivo de avaliar a interação entre os dois grupos, o padrão de resposta no JU e a história de traumas na infância, uma análise log-linear foi realizada, mostrando uma interação estatisticamente significativa entre as três variáveis (p=0,038). Conclusão: As maiores taxas de rejeição ao JU indicam maior uso do mecanismo de punição altruística no TB, quando comparado aos controles. Por outro lado, a coexistência de TB com trauma na infância está associado a um menor uso do comportamento de punição altruística em comparação ao TB sem trauma na infância. , A flexibilidade de uso da punição altruística parece ser um importante mecanismo adaptativo segundo estudos prévios em população saudável. Dessa forma, os resultados sugerem que tanto o maior uso da punição altruística (maior taxa de rejeição no JU) no TB quanto a inibição de seu uso, que parece associado ao trauma, podem explicar em parte a dificuldade de adaptação social destes pacientes e seu comportamento econômico. / Introduction: Bipolar Disorder is frequently associated to cronic and disabling course, with impairment of social and cognitive functions. Functional impairment can be related to decision-making process impairment. Although cognitive deficits in Bipolar Disorder are well documented, assessment of specific cognitive functions such as economic decision making and altruistic punishment have not been well studied. In this context, the Ultimatum Game is a unique test in the study of social cognition by the assessment of altruistic punishment, which is an important mechanism of social adaptation, functioning and economic behavior. Objective: To compare Ultimatum Game responses and the altruistic punishment behavior between individuals with Bipolar Disorder and healthy controls and assess its associated factors. Methods: Twenty-eight euthymic Bipolar Disorder patients and an equal number of healthy controls were evaluated using the Ultimatum Game paradigm in a comparative design study. The entire sample acted as responders in the Ultimatum Game, receiving previously fixed unfair offers. Depressive and manic symptoms were determined by Hamilton Depression Rating Scale - 17 items and the Young Mania Rating Scale, respectively, and they must be 8 points or lesser. A childhood trauma history was recorded using Childhood Trauma Questionnaire, and impulsivity was evaluated by the Barratt Impulsiveness Scale. Results: There were no significant differences in age and gender between groups. The rate of rejection of unfair offers in Ultimatum Game was significantly different between groups (53% in Bipolar Disorder patients and 28% in healthy controls). History of childhood trauma was correlated with unfair offer acceptance in Bipolar Disorder (p=0.038), but not in controls (p=0.691). In order to explore the interaction between the two groups, the pattern of response in Ultimatum Game and the history of childhood trauma, a log linear analysis was carried out and showed a statistically significant interaction (p=0.038). Conclusion: The highest rates of Ultimatum Game rejections indicate greater use of altruistic punishment mechanism in Bipolar Disorder compared to controls. Besides, childhood trauma in Bipolar Disorder is associated with greater acceptance of the Ultimatum Game offers, indicating less use of altruistic punishment in comparison with Bipolar Disorder patients without childhood trauma. The appropriate use of altruistic punishment seems to be an important social adaptive mechanism, as previously reported by non-clinical population studies. Thus, results suggest that both the greater use of altruistic punishment (higher rate of Ultimatum Game rejections) in Bipolar Disorder and the inhibition of its use, which seems related to trauma, may explain in part difficulties in social adaptation and economic behavior of these patients.

Alterações em estruturas específicas do SNC, em particular, no sistema fronto-límbico, assim como a diminuição das células neuronais e gliais parece estar envolvida com a fisiopatologia do Transtorno do Humor Bipolar (THB). A glia exerce um importante papel no SNC, entre os quais, a produção de neurotrofinas, em especial, o Fator de Crescimento Neurotrófico derivado de Células da Glia (GDNF). Um marcado aumento dos níveis séricos de GDNF em pacientes deprimidos (F= 42.31; p=0.004; one-way ANOVA) e maníacos (F= 42.31; p=0.001; one-way ANOVA) foi demonstrado neste estudo, sugerindo um possível envolvimento desta neurotrofina com o THB. Por outro lado, alterações nos fatores neurotróficos afetam os mecanismos de plasticidade sináptica, podendo contribuir para as deficiências cognitivas apresentadas pelos pacientes. Deficiências cognitivas, em especial, as falhas de memória são descritas, as quais influenciam a funcionalidade destes indivíduos, principalmente a nível ocupacional e social. As altas taxas de disfuncionalidade apresentadas pelos pacientes e a falta de padronização dos instrumentos usados nos estudos para avaliar funcionalidade, nos levaram ao desenvolvimento de uma escala. A Escala Breve de Funcionalidade (FAST) é um instrumento de rápida e fácil aplicação desenvolvida para usar em psiquiatria, em especial, paciente com THB. A FAST avalia objetivamente seis áreas específicas da funcionalidade, tais como autonomia, trabalho, cognição, relacionamentos interpessoais, finanças e lazer. A validação da escala foi realizada através de testes psicométricos, tais como: consistência interna (alfa de Cronbach’s igual a 0.909), validade concorrente comparada com a GAF (r=-0.903; p<0.001), test-retest (0.98; p<0.01), validade em detectar diferenças entre episódios agudos (maníacos: 40.44±9.15 e deprimidos 43.21±13.34) e períodos de remissão (18.55±13.19; F=35.43; p<0.001) e análise fatorial. Os resultados obtidos foram muito positivos, tornando o instrumento válido e prontamente disponível para o uso na prática clínica e investigação. Palavras-chave: transtorno do humor bipolar, GDNF, glia, neurotrofinas, funcionalidade, disfuncionalidade, escalas de funcionalidade. / Alterations in specific structures of CNS, in particular, fronto-lymbic system, and a reduction of neurons and glial cells appear to be involved in the pathophysiology of bipolar disorder. Glial cells have an important role in the CNS, for example, the production of neurotrophins, especially, Glial Cell Line-derived Neurotrophic Factor (GDNF). In this study, we showed a marked increased in the serum levels of GDNF in depressive (F= 42.31; p=0.004; one-way ANOVA) and manic bipolar patients (F= 42.31; p=0.001; one-way ANOVA), which suggested that GDNF could be involved in the physiopathology of bipolar disorder. On the other hand, alterations in the neurotrophic factors hinder synaptic plasticity mechanisms, may result in cognitive impairment in bipolar patients. In particular, memory difficulties have been reported here, and these difficulties influence occupational and social functioning in these subjects. High rates of functional impairment showed by bipolar patients and a lack of standardization of the instruments available to assess functioning in the studies motivated us to development the scale. The Functioning Assessment Short test (FAST) is a rapid instrument and easy to apply developed to use in psychiatry, especially, bipolar patients. It assesses six specific domains of functioning, such as autonomy, occupational functioning, cognitive functioning, financial issues and leisure time. The validation of FAST was performed by psychometric tests such as internal consistency (Cronbach’s alpha: 0.909), concurrent validity compared to the GAF (r=-0.903; p<0.001), validity as a discriminative measure to detect the difference between euthymic (18.55; F=23.59; p<0.001) and acute patients (manic: 38.50; depressive: 42.38; mixed: 43.21), factorial analysis and test-retest reliability (0.953; p<0.01). The FAST scale showed strong psychometric properties and it is now available for use in both clinical practice and investigation settings.

Introdução: Comparados com pacientes bipolares com episódios maníacos/hipomaníacos e depressivos, os que apresentam estados mistos tendem a curso mais grave da doença, início mais precoce, ocorrência mais frequente de sintomas psicóticos, maior risco de suicídio, altas taxas de comorbidade e tempo maior para remissão. Portanto, medidas objetivas de avaliação desses estados são necessárias. Objetivo:Avaliar a concordância entre três pares formados por uma de três escalas de mania (Young Mania Rating Scale (YMRS), Bech-Rafaelsen Mania Scale (BRMS) ou Clinician-Administered Rating Scale for Mania (CARS-M)) e uma de depressão (21-item Hamilton Depression) na avaliação da resposta a estabilizadores do humor em pacientes mistos. Método:Sessenta e oito (n=68) consecutivos pacientes ambulatoriais bipolares Tipo I e II com sintomatologia mista pelo DSM-IV-TR e pelos critérios de Cincinatti foram incluídos nesse estudo aberto de 8 semanas entre 2010 e 2014 foram randomizados para receberem em monoterapia, ácido valproico, carbamazepina ou carbonato de lítio. Resultados: O padrão de resposta (diminuição de, pelo menos, 50% em uma das escalas de mania e na de depressão) foi muito semelhante: 21-HAM-D + YMRS = 22,1%, 21-HAM-D + BRMS = 20,6% e 21-HAM-D + CARS-M = 23,5%; p < 0,368). Os resultados referentes à concordância de resposta revelam valores de kappa bastante altos: 21-HAM-D + YMRS X 21-HAM-D + CARS-M , Kappa = 0,87; 21-HAM-D + YMRS X 21-HAM-D + BRMS, Kappa = 0,78 e 21-HAM-D + CARS-M X 21-HAM-D + BRMS, Kappa = 0,91 (p < 0,001). Conclusões:O presente estudo sugere que qualquer uma das três escalas de mania utilizadas (YMRS, BRMS, CARS-M) pode ser associada à 21-HAM-D na avaliação da resposta em bipolares mistos. / Background: Compared with patients with bipolar disorder who exhibit pure manic/hypomanic or depressive episodes, the presence of mixed mood states is associated with a more severe course of illness, younger age of onset, more frequent ocurrence of psychotic symptoms, major risk of suicide, higher rates of comorbidities and longer time to achieve remission. Therefore, objective avaliation of these states are necessary. Objective: To evaluate the concorccance amog three pairs of three scales (Young Mania Rating Scale (YMRS), Bech-Rafaelsen Mania Scale (BRMS) or Clinician-Administered Rating Scale for Mania (CARS-M)) and a depression scale (21-item Hamilton Depression) in the assessment of response to humor stabizator drugs in mix bipolar patients. Methods: Sixty eight (n=68) consecutive bipolar type I and II outpatients with mixed sitomatology accordint to DSM-IV-TR and Cincinatti Criteria were included in these 8 weeks open-trial, from 2010 through 2014, to, randomly, receive monotherapy valporic acid, carbamazepine or lithium carbonate. Results: The response answer (decrease of, at least 50 %, in one of the mania and depression scales) were very similar: 21-HAM-D + YMRS = 22.1%, 21-HAM-D + BRMS = 20.6% e 21-HAM-D + CARS-M = 23.5%; p < 0,368). The kappa values were : 21-HAM-D + YMRS X 21-HAM-D + CARS-M , Kappa = 0.87; 21-HAM-D + YMRS X 21-HAM-D + BRMS, Kappa = 0.78 e 21-HAM-D + CARS-M X 21-HAM-D + BRMS, Kappa = 0.91 (p < 0,001). Conclusions: The present study suggests that any of the three mania scales used (YMRS, BRMS, CARS-M) may be associated to 21-HAM-D in the assessment of the response o bipolar patients.

Existe um crescente conjunto de evidências de que o estresse oxidativo desempenha um papel na patofisiologia tanto da Esquizofrenia quanto do Transtorno Bipolar. Métodos: Nós comparamos a atividade da enzima antioxidante superóxido dismutase (SOD) e os produtos da peroxidação lipídica, através das substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS), em pacientes bipolares deprimidos (N=21), maníacos (N=32) e eutímicos (N=31), em pacientes com esquizofrenia cronicamente medicados (N=97), todos preenchendo critérios diagnósticos do DSM-IV-TR, e um grupo de controles saudáveis (N=32). Os grupos foram comparados após controle de variáveis clínicas. Resultados: A atividade da SOD sérica (U/mg proteína) estava significativamente aumentada (p<0,001) em pacientes bipolares maníacos (7,44±3,88), deprimidos (6,12±4,64), e em pacientes com esquizofrenia (9,48±4,51), quando comparada tanto com controles (1,81±0,63) quanto com pacientes bipolares eutímicos (2,75±1,09). Níveis de TBARS (mol/L) estavam aumentados significativamente no grupo de pacientes com esquizofrenia (4,95±1,56, p=0,016), nos bipolares eutimicos (6,36±1,46, p<0,001), bipolares maníacos (7,54±1,74, p<0,001), e bipolares deprimidos (5,28±1,54, p=0.028) em comparação aos controles (3,96±1,51). Discussão: Nossos achados mostram níveis elevados de atividade da SOD em pacientes com esquizofrenia, assim como em pacientes bipolares deprimidos e maníacos, porém não em pacientes bipolares eutímicos. Isso sugere uma desregulação das defesas oxidativas em ambos os transtornos. É provável que tais mudanças reflitam alterações de estado no transtorno bipolar. Resultados do TBARS mostram aumento de peroxidação lipídica na mania, que foi diferenciado de todos os outros grupos. Níveis de TBARS em pacientes com esquizofrenia, assim como em bipolares eutímicos e deprimidos estavam mais elevados do que em controles. Isso sugere aumentos persistentes na esquizofrenia, o que pode refletir sintomatologia continuada ou tratamento, e um gradiente estado-dependente no transtorno bipolar, com maior estresse oxidativo na mania. Esses dados apontam que a biologia oxidativa pode ser um componente chave da patofisiologia tanto do transtorno bipolar quanto da esquizofrenia, bem como que o uso de agentes moduladores do estresse oxidativo pode ser uma estratégia promissora de intervenção em ambos os transtornos. / There is an increasing body of evidence suggesting that oxidative stress may play a role in the pathophysiology of both schizophrenia and bipolar disorder (BD). Methods: We compared the antioxidant enzyme, serum superoxide dismutase (SOD) and the lipid peroxidation product, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) as assessed in depressive (N=21), manic (N=32) and euthymic (N=31) bipolar patients (BD), and in chronically medicated patients with schizophrenia (SZ; N=97), all fulfilling DSM-IV-TR diagnostic criteria, and a group of healthy controls (N=32). Groups were compared after controlling for clinical variables. Results: Serum SOD (U/mg protein) levels were significantly increased (p<0.001) in manic (7.44±3.88) and depressed (6.12±4.64) BD patients and SZ (9.48±4.51) when compared to either controls (1.81±0.63) or euthymic (2.75±1.09) BD patients. TBARS (mol/L) levels were significantly higher in the SZ group (4.95±1.56, p=0.016), bipolar euthymic (6.36±1.46, p<0,001), bipolar manic (7.54±1.74, p<0,001), and bipolar depressed patients (5.28±1.54, p=0.028) compared to controls (3.96±1.51). Discussion: Our findings show increased SOD levels in SZ, as well as in depressed and manic bipolar patients, but not in euthymic BP subjects. This suggests a dysregulation in oxidative defences in both disorders. It is likely that such changes reflect state changes in bipolar disorder. It is possible that this is a compensatory response to the oxidative stress that occurs in the acute phase of bipolar episodes. TBARS results show increases in lipid peroxidation in mania, which was differentiated from all other groups. TBARS levels in SZ and in euthymic as well as depressed individuals with BP were higher than in controls. This suggests persistent increases in SZ, which may reflect ongoing symptomatology or treatment, and a state dependant gradient in BP, with greatest oxidative stress in mania. These data support oxidative biology as both a key component of the pathophysiology of both BP and SZ, and the use of agents that modulate oxidative biology as a promising avenue for intervention in both disorders.

OBJETIVO: A finalidade deste estudo foi avaliar a prevalência de resistência à insulina (RI) e síndrome metabólica (SM) em uma amostra de pacientes com transtorno do humor bipolar (THB) a fim de identificar quais os melhores parâmetros clínicos associados à RI. MÉTODO: Foi realizado um estudo transversal em 65 pacientes com THB diagnosticados pelos critérios do DSM-IV-TR, avaliados de forma consecutiva no Programa de Transtorno Bipolar do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil, no período de janeiro a agosto de 2007. RI foi diagnosticada utilizando o homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMA-IR) e a SM foi diagnosticada utilizando três definições diferentes: do National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); do NCEP-ATP III modificado e da International Diabetes Federation (IDF). RESULTADOS: A prevalência de RI foi 43,1%. A prevalência de SM definida pelo NCEP ATP III foi 32,3%, pelo NCEP ATP III foi 40% e pela IDF foi 41,5%. Os critérios do NCEP ATP III modificado demostrou a melhor relação entre sensibilidade (78,6%) e especificidade (89,2%) na detecção de resistência à insulina. A circunferência da cintura foi o parâmetro clínico mais associado à RI no modelo de regressão linear (B=0,014, SE 0,002, t=6,18, p<0,001). As áreas sob as curvas ROC foram semelhantes para a circunferência da cintura e as diferentes definições de SM (chi2=2,98, df=3, p=0,39). CONCLUSÕES: As definições atuais de SM podem identificar, com razoável sensibilidade e especificidade, resistência à insulina em pacientes com transtorno de humor bipolar. A circunferência da cintura pode ser um modo simples e barato de predizer a resistência à insulina nessa população. / OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the prevalence of both insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS) in a sample of outpatients with bipolar disorder (BD) in order to identify best clinical criteria associated with IR. METHOD: We performed a cross-sectional study in sixty-five DSM-IV-TR BD patients consecutively assessed from January to August 2007 at the Bipolar Disorder Program, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil. IR was diagnosed by the homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMAIR). and MS was diagnosed using three different definitions: National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); NCEP-ATP III modified criteria and International Diabetes Federation. RESULTS: The prevalence of IR was 43.1%. The prevalence of the MS defined by the NCEP ATP III definition was 32.3%, NCEP ATP III modified was 40% and IDF was 41.5%. NCEP-ATP III modified criteria showed the best trade-off between sensitivity (78.6%) and specificity (89.2%) to detect insulin resistance. Waist circumference was the best clinical parameter associated with IR in the linear regression model (B=0.014, SE 0.002, t=6.18, p<0.001). Areas under ROC curves were similar for waist circumference and different MS definitions (chi2=2.98, df=3, p=0.39). CONCLUSIONS: Currently MS criteria may provide reasonable sensitivity and specificity for the detection of insulin resistance in patients with bipolar disorder. Waist circumference may be a simple and inexpensive way to predict insulin resistance in this population.

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2017-05-05T19:46:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - João Pontes.pdf: 4350203 bytes, checksum: f257892b21eaa20d49ac346d6af6568b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-05T19:46:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - João Pontes.pdf: 4350203 bytes, checksum: f257892b21eaa20d49ac346d6af6568b (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / CAPES / A indústria farmacêutica ainda tem enfrentado o desafio da baixa biodisponibilidade de fármacos nas últimas décadas, onde os Hidróxidos Duplo Lamelares (HDLs) apresentam-se como alternativa para o incremento de solubilidade. A olanzapina (OLZ), pertencente à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, apresenta baixa solubilidade aquosa, dificultando sua absorção após administração. É utilizada no tratamento agudo e manutenção do transtorno bipolar e esquizofrenia, doenças que apresentam o Estresse Oxidativo na sua fisiopatologia. O presente trabalho teve como objetivo a obtenção, caracterização e avaliação in vitro do potencial antioxidante de sistemas binários entre OLZ e diferentes HDLs, visando incremento de solubilidade do fármaco. Os resultados das caracterizações por difração de raios X, espectroscopia vibracional na região do infravermelho e análise térmica mostraram diferenças favoráveis nos resultados apresentados pelos sistemas binários, quando comparados ao fármaco isolado, indicando redução da cristalinidade do fármaco. Tal fato culminou num incremento acima de 1734% na solubilização do fármaco no estudo de dissolução in vitro. Os experimentos antioxidantes in vitro demonstraram que tanto os sistemas binários quanto a OLZ isolada apresentam capacidade antioxidante e, em certos casos, a interação entre HDL e OLZ promoveu melhorias no desempenho do fármaco. No teste em Artemia salina, os HDLs isolados não mostraram toxicidade e os sistemas binários diminuíram a toxicidade da OLZ, quando comparada ao fármaco isolado. Tais resultados fornecem boas expectativas para futuros testes in vivo e favorecem a proposta de utilização dos HDLs como um excipiente funcional na indústria farmacêutica. / The pharmaceutical industry yet faces the low bioavailability challenge of drugs in the last decades, in this matter, Layered Double Hydroxides (LDH) present themselves as an alternative to solubility enhancement. Olanzapine (OLZ), belonging to class II in the Biopharmaceutical Classification System, has low aqueous solubility, hindering its absorption after administration. It is used in the treatment of bipolar disorder and schizophrenia, diseases that have oxidative stress in its pathophysiology. This dissertation aimed at obtaining, characterization and in vitro evaluation of the antioxidant potential of binary systems of OLZ and LDHs, aiming to increase aqueous solubility of the drug. The characterization by X-ray diffraction, vibrational spectroscopy in the infrared region and thermal analysis showed favorable differences in the results presented by binary systems when compared to the drug alone, indication a reduction of Olanzapine’s crystallinity. This fact resulted in an increase above 1734% on drug solubilization in the in vitro dissolution. The antioxidants in vitro experiments demonstrated that binary systems and isolated OLZ exhibited antioxidant capability and, in certain cases, the interaction between LDH and OLZ promoted improvement in the drug's performance. In the tests on Artemia salina, the LDHs alone showed no toxicity and the binary systems decreased the toxicity of OLZ compared to drug alone. These results provide good expectations for future in vivo testing and favor the proposed use of LDHs as a functional excipient in the pharmaceutical industry.

Orientadora: Profa. Dra. Cristiane Otero Reis Salum / Coorientador: Prof. Dr. Francisco José Fraga da Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2017. / Pacientes de transtorno bipolar e esquizofrenia apresentam déficits no processamento de informação. Dentre esses déficits está uma disfunção do mecanismo de filtragem sensorial, que pode ser observada através do teste de Inibição Pré-Pulso (IPP), que acessa a inibição das respostas muscular, observada por eletromiografia (EMG) e neural, observada por eletroencefalograma (EEG) através da inibição de potenciais evocados, como o P2-N1. No fenômeno da IPP, é observado que a resposta iniciada por um estímulo de alta intensidade é reduzida quando este é precedido em alguns milissegundos (30-300ms) por outro estímulo de baixa intensidade. Esses estímulos são respectivamente chamados de Pulso (P) e Pré-Pulso (PP). A porcentagem de redução da resposta ao P, quando este é precedido por um PP é calculada em relação à magnitude de resposta que seria evocada pelo P quando este não é precedido por PP algum. O presente estudo visou avaliar o filtro sensorial através do registro simultâneo dos sinais eletromiográficos e eletroencefalográficos em pacientes brasileiros de primeiro episódio psicótico de transtorno bipolar (BP) e esquizofrenia (SZ). Vinte pacientes BP, quinze pacientes SZ e 22 sujeitos sadios participaram do estudo. Pacientes SZ apresentam redução da %IPP observada por EMG em relação a pessoas sadias, ao passo que pacientes do grupo BP não apresentam redução da filtragem sensório-motora. Para a IPP neural, foi observada redução na amplitude de P do grupo BP na região frontal, avaliada pelo eletrodo Fz e redução da amplitude de P e também na %IPP para os grupos BP e SZ na região parietal, avaliada pelo eletrodo Pz. Os resultados indicam que a redução da filtragem sensorial foi observada em diferentes estágios do processamento sensorial. E a divergência entre IPP clássica e IPP neural para o grupo BP sugere que a IPP medida por EMG clássica e medida por EEG refletem filtros sensoriais diferentes e que pacientes de diferentes grupos podem exibir déficits em um desses filtros apenas. O presente trabalho é o pioneiro na utilização de ferramentas de atenuação de artefatos contaminantes do sinal neural no teste de IPP neural. / Patients with bipolar disorder and schizophrenia have deficits in information processing. Among these deficits is a dysfunction of the sensory filtering mechanism, which can be observed through the Prepulse Inhibition (PPI) test, which accesses the inhibition of muscle responses, observed by electromyography (EMG) and neural, observed by electroencephalogram (EEG) through inhibition of evoked potentials, such as P2-N1. In the PPI phenomenon, it is observed that the response initiated by a high intensity stimulus is reduced when it is preceded in a few milliseconds (30-300ms) by another low intensity stimulus. These stimuli are respectively called Pulse (P) and Prepulse (PP). The reduction percentage of the response to P when it is preceded by a PP is calculated in relation to the magnitude of response that would be evoked by P when it is not preceded by any PP. The present study aimed to evaluate the sensory filter through the simultaneous recording of electromyographic and electroencephalographic signals in Brazilian patients with first psychotic episode of bipolar disorder (BP) and schizophrenia (SZ). Twenty BP patients, fifteen SZ patients and 22 healthy subjects participated in the study. SZ patients presented a reduction in the %PPI observed by EMG when compared to healthy individuals, whereas patients in the BP group did not show reduction of sensory-motor filter. For the neural PPI, a reduction in BP group P amplitude was observed in the frontal region, evaluated by the Fz electrode. Also, was observed a reduction in the P amplitude and in the %PPI for the BP and SZ groups in the parietal region, evaluated by the Pz electrode. These results indicate that the reduction of sensorial filtration was observed at different stages of sensorial processing. And the divergence between classical IPP and neural IPP for the BP group suggests that PPI measured by classical EMG and measured by EEG reflect different sensory filters and that patients from different groups may exhibit deficits in one of these filters only. The present work is the pioneer in the use of attenuation tools to reduce contaminating artifacts in PPI test neural signal.

Objetivo: A glicogênio sintase quinase-3 beta (GSK-3B) é uma enzima presente em diversos sistemas biológicos e está envolvida na fisiopatologia de vários transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o transtorno bipolar. No entanto, estudos in vivo da GSK-3B que envolvam pacientes bipolares são escassos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade da GSK-3B em plaquetas de pacientes idosos com transtorno bipolar em tratamento, em comparação com idosos saudáveis não medicados. Métodos: Foram obtidas amostras de plaquetas de 63 idosos (transtorno bipolar=31, grupo controle=32). A atividade enzimática foi estimada pela razão entre a expressão da forma fosforilada (inativa) da GSK-3B em relação à expressão de ambas as formas (ativa e inativa) da enzima (GSK-3B total), que fornece uma estimativa inversa da atividade enzimática (um aumento da razão indica menor atividade da GSK-3B). A intensidade dos sintomas foi avaliada pela Escala de Depressão de Hamilton de 21 itens e pela Escala de Mania de Young, e o desempenho cognitivo foi avaliado pelo Cambridge Cognitive Test e pelo Mini- Exame do Estado Mental. Resultados: A forma fosforilada da GSK-3B (fosfo-GSK-3B) e a razão da GSK-3B estavam elevadas em pacientes com transtorno bipolar, quando comparadas aos idosos do grupo controle (p=0,018 e p=0,016, respectivamente). Na avaliação por subgrupos, observaram-se níveis da fosfo-GSK-3B e da razão da GSK-3B mais elevados nos pacientes com transtorno bipolar em uso de lítio, quando comparados aos controles (p=0,030 e p=0,023, respectivamente), mas não quando comparados aos pacientes com transtorno bipolar que não usavam lítio. O uso das demais medicações avaliadas (anticonvulsivantes, antipsicóticos, antidepressivos e 16 benzodiazepínicos) não estava associado a diferenças na fosfo-GSK-3B ou na razão da GSK-3B, quando comparado aos controles. Conclusões: A atividade da GSK-3B está diminuída no presente grupo de idosos com transtorno bipolar em tratamento medicamentoso. A ausência de um grupo de pacientes com transtorno bipolar não medicado, e a não uniformidade das medicações utilizadas não nos permitem afirmar se essa redução se deve à características da doença bipolar em si ou seria influência dos medicamentos utilizados / Objective: Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3B) is an important enzyme present in various biological systems and it is involved in the pathophysiology of many prevalent neuropsychiatric diseases, including bipolar disorder. However, human studies addressing GSK-3B activity in vivo are scarce. The aim of the present study was to evaluate GSK-3B activity in platelets of elderly patients with bipolar disorder undergoing clinical treatment as compared to healthy older adults unmedicated. Methods: Platelets samples where obtained from 63 older adults (bipolar disorder=31, comparison group=32). Enzymatic activity was estimated by means of the ratio between the expression of the phosphorylated (inactive) form of GSK-3B to the expression of both forms (active and inactive) of the enzyme (total GSK-3B), yielding an inverse estimate of enzymatic activity (higher ratio indicating lower GSK- 3B activity). The magnitude of mood symptoms was evaluated by the Hamilton Depression Scale and Young Mania Rating Scale, and the cognitive performance was assessed by the Cambridge Cognitive Test and the Mini-Mental State Examination. Results: The phosphorylated form of GSK-3B (phospho-GSK-3B) and the GSK-3B ratio were elevated in patients with bipolar disorder as compared to healthy controls (P=.018 and P=.016, respectively). When analyzed by subgroups, phospho-GSK-3B and the GSK-3B ratio were elevated in bipolar patients undergoing lithium treatment as compared to healthy controls (P=.030 and P=.023, respectively), but not when compared to bipolar patients without lithium treatment. The use of other drugs evaluated (anticonvulsants, antipsychotics, antidepressants and benzodiazepines) was not associated with distinct values of either phospho-GSK-3B or GSK-3B ratio, when compared to controls. 18 Conclusions: GSK-3B activity is decreased in this group of older adults with bipolar disorder undergoing pharmacological treatment. The absence of a group of unmedicated bipolar patients and the non-uniform pattern of treatment do not allow us to say whether this reduction is due to characteristics of bipolar illness itself or an influence of the therapeutic drugs in use