Dados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol (CBD), um composto não-psicotomimético presente na planta Cannabis sativa, induz efeitos tipo-antipsicóticos. No entanto, poucos estudos em animais de laboratório investigaram as propriedades antipsicóticas do tratamento repetido com CBD. As alterações comportamentais induzidas pelo tratamento repetido com antagonistas dos receptores glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) têm sido propostas como um modelo animal de esquizofrenia. Evidências sugerem que uma hipofunção dos receptores NMDA estaria envolvida nos sintomas positivos, bem como nos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. Assim, no presente estudo, nós avaliamos se o tratamento repetido com CBD atenuaria as alterações comportamentais e moleculares induzidas pela administração crônica de um desses antagonistas, o MK-801. Camundongos C57BL/6J receberam injeções intraperitoneais diárias de MK-801 (0,1, 0,5 ou 1 mg/kg) durante 14, 21 ou 28 dias. Vinte e quatro horas após a última injeção, os animais foram submetidos ao teste de inibição pelo pré-pulso (PPI). Posteriormente, foi avaliado se o tratamento repetido com CBD (15, 30 e 60 mg/kg) atenuaria o prejuízo no teste de PPI induzido pelo MK-801 (1 mg/kg; por 28 dias). O tratamento com CBD iniciou-se no sexto dia após o início da administração de MK-801 e continuou até o final do tratamento. Nós também avaliamos se o tratamento com CBD atenuaria as alterações comportamentais induzidas pelo MK-801 nos testes de interação social e reconhecimento de objeto. Imediatamente após os testes comportamentais, os cérebros dos animais foram removidos e processados para posterior avaliação de alterações moleculares. Foram avaliadas as alterações na expressão das proteínas FosB/FosB e parvalbumina, um marcador de atividade neuronal e uma proteína de ligação ao cálcio expressa em uma subclasse de interneurônios GABAérgicos, respectivamente. Alterações na expressão do RNAm para o gene da subunidade obrigatória GluN1 do receptor NMDA (GRN1) também foram avaliadas. Adicionalmente, um número crescente de estudos indica que condições neuroinflamatórias e células gliais, como microglia e astrócitos, parecem estar envolvidas na patogênese da esquizofrenia. E, devido ao fato que o CBD, além de suas propriedades antipsicóticas, também induz efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores, nós também avaliamos possíveis alterações na expressão de NeuN (um marcador neuronal), Iba-1 (um marcador de microglia) e GFAP (um marcador de astrócitos) induzidas pelos tratamentos. Os efeitos do CBD foram comparados àqueles induzidos pelo antipsicótico atípico clozapina. A administração de MK-801, na dose de 1 mg/kg, por 28 dias induziu um prejuízo no teste de PPI, um efeito atenuado pelo tratamento repetido com CBD (30 e 60 mg/kg). Adicionalmente, o CBD também foi capaz de atenuar os prejuízos nos testes de interação social e reconhecimento de objeto induzidos pelo MK-801. Além das alterações comportamentais, o tratamento repetido com MK-801 aumentou a expressão da proteína FosB/FosB e diminuiu a expressão da parvalbumina no córtex pré-frontal medial (CPFm). Uma diminuição da expressão do mRNA para GRN1 no hipocampo também foi observada. O tratamento com MK-801 resultou ainda em aumento no número de astrócitos GFAP-positivos no CPFm e na porcentagem de células microgliais Iba-1-positivas apresentando um fenótipo reativo no CPFm e hipocampo dorsal, mas sem alterar o número total de células Iba-1-positivas. Nenhuma alteração no número de células NeuN-positivas foi observada. Assim como para as alterações comportamentais, as alterações moleculares induzidas pelo MK-801 também foram atenuadas pelo CBD. Entretanto, o CBD por si só não induziu qualquer efeito. Além disso, os efeitos do CBD foram semelhantes àqueles induzidos pelo tratamento repetido com clozapina. Estes resultados indicam que o tratamento repetido com o CBD, semelhante à clozapina, atenuou as alterações comportamentais tipo-esquizofrenia e as alterações moleculares observadas após a administração repetida de um antagonista dos receptores NMDA. Estes dados reforçam a proposta de que o CBD possui propriedades antipsicóticas. Embora os possíveis mecanismos de ação envolvidos nesses efeitos não estejam completamente elucidados, eles poderiam envolver as propriedades antiinflamatórias e neuroprotetoras do CBD. Além disso, nossos dados suportam a visão de que a inibição da microglia ativada pode ser benéfica para a melhora dos sintomas da esquizofrenia / Preclinical and clinical data suggest that cannabidiol (CBD), a major non-psychotomimetic compound from Cannabis sativa, induces antipsychotic-like effects. However, the antipsychotic properties of repeated CBD treatment have been poorly investigated. Behavioral changes induced by repeated treatment with glutamate NMDA receptor antagonists have been proposed as an animal model of schizophrenia-like symptoms. Evidence suggests that NMDA receptor hypofunction could be involved, in addition to the positive, also to the negative symptoms and cognitive deficits found in schizophrenia patients. In the present study we evaluated if repeated treatment with CBD would attenuate the behavioral and molecular changes induced by chronic administration of one of these antagonists, MK-801. Male C57BL/6J mice received daily intraperitoneal injections of MK-801 (0.1, 0.5 or 1 mg/kg) for 14, 21 or 28 days. Twenty-four hours after the last injection animals were submitted to the prepulse inhibition (PPI) test. After that, we investigated if repeated treatment with CBD (15, 30 and 60 mg/kg) would attenuate the PPI impairment induced by chronic treatment with MK-801 (1 mg/kg; 28 days). We also evaluate if the repeated CBD treatment would attenuate the MK-801-induced behavioral changes in social interaction and novel object recognition tests. CBD treatment began on the 6th day after the start of MK-801 administration and continued until the end of the treatment. Immediately after the behavioral tests, the mice brains were removed and processed to evaluate molecular changes. We measured changes in FosB/FosB and parvalbumin expression, a marker of neuronal activity and a calcium-binding protein expressed in a subclass of GABAergic interneurons, respectively. Changes in the mRNA expression of the NMDA receptor GluN1 subunit gene (GRN1) were also evaluated. Additionally, an increasing number of data has linked schizophrenia with neuroinflammatory conditions, and glial cells, such as microglia and astrocytes, have become increasingly attractive as candidates accounting for the pathogenesis of schizophrenia. And besides its antipsychotic properties, CBD also induces anti-inflammatory and neuroprotective effects. Thus, we also evaluated changes in NeuN (a neuronal marker), Iba-1 (a microglia marker) and GFAP (an astrocyte marker) expression in the medial prefrontal cortex (mPFC), dorsal striatum, nucleus accumbens core and shell, and dorsal hippocampus by immunohistochemistry. CBD effects were compared to those induced by the atypical antipsychotic clozapine. MK-801 administration at the dose of 1 mg/kg for 28 days impaired PPI responses. Chronic treatment with CBD (30 and 60 mg/kg) attenuated MK801-induced PPI impairment. CBD treatment also attenuated the impairment in social interaction and NOR tests induced by MK-801 treatment. Besides behavioral disruption, MK-801 treatment increased FosB/FosB expression and decreased parvalbumin expression in the mPFC. A decreased mRNA level of GRN1 in the hippocampus was also observed. Repeated MK-801 treatment also increased the number of GFAP-positive astrocytes in the mPFC and increased the percentage of Iba-1-positive microglia cells with a reactive phenotype in the mPFC and dorsal hippocampus without changing the number of Iba-1-positive cells. In addition, no change in the number of NeuN-positive cells was observed. All the molecular changes were attenuated by CBD. CBD by itself did not induce any effect. Moreover, CBD effects were similar to those induced by repeated clozapine treatment. These results indicate that repeated treatment with CBD, similar to clozapine, reverses the psychotomimetic-like effects and attenuates molecular changes observed after chronic administration of an NMDA receptor antagonist. These data reinforce the proposal that CBD may induce antipsychotic-like effects. Although the possible mechanism of action of these effects is still unknown, it may involve CBD anti-inflammatory and neuroprotective properties. Furthermore, our data support the view that inhibition of microglial activation may improve schizophrenia symptoms

Vários estudos indicam que o canabidiol (CBD) apresenta grande potencial terapêutico por possuir propriedades anti-inflamatória, analgésica, anticonvulsivante, anticompulsiva, entre outras. No entanto, o CBD apresenta baixa biodisponibilidade, o que pode comprometer seu uso clínico. Além disso, os múltiplos efeitos farmacológicos do CBD ocorrem por diferentes mecanismos. Nesse sentido, o desenvolvimento de compostos com efeitos semelhantes ao CBD, porém mais potentes e/ou com melhor perfil farmacocinético, seria importante. Assim, no presente estudo, nós avaliamos os efeitos induzidos por um derivado fluorado do CBD, o HU-474, comparando-os com aqueles induzidos pelo CBD. Para isso, camundongos suíços machos foram submetidos a modelos animais sensíveis a drogas anticompulsivas (teste de enterrar esferas) e antinociceptivas (teste da placa quente, contorção abdominal e hiperalgesia inflamatória). Para o estudo dos mecanismos envolvidos nos efeitos destes compostos, foram utilizados os antagonistas dos receptores canabinóides CB1, AM251, e CB2, AM630. Adicionalmente, nós avaliamos se o HU-474 induziria os efeitos clássicos (tétrade canabinóide) observados após a administração de agonistas dos receptores CB1 como hipolocomoção, hipotermia, catalepsia e antinocicepção. Os possíveis efeitos antinociceptivos e da tétrade canabinóide induzidos pelo CBD e HU-474 foram comparados com os efeitos induzidos pelo WIN55,212-2, uma agonista dos receptores CB1/2. Foi observado que o CBD (30 e 60mg/kg) e o HU-474 (10mg/kg) induziram uma diminuição no número de esferas enterradas, efeito comparado ao da fluoxetina e atenuado pelos antagonistas AM251 e AM630. Como esperado, o WIN55,212-2 induziu a tétrade canabinóide, um efeito não observado com o CBD e HU-474. No teste da placa quente o HU-474 (30 mg/kg) e WIN55,212-2 (5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo. O pré- tratamento com AM251 e AM630 atenuaram os efeitos do HU-474 e WIN55,212-2. No teste de contorção abdominal induzida pelo ácido acético, o CBD (30 e 90 mg/kg), HU-474 (30mg/kg) e WIN55,212-2 (3 e 5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo caracterizado pela redução no número de contorções abdominais. O pré-tratamento com AM251 atenuou o efeito apenas do WIN55,212-2, mas não dos outros compostos. Já o antagonista AM630 não foi capaz de atenuar o efeito de nenhum dos compostos testados. No modelo de hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina, o CBD (30 e 90mg/kg), HU-474 (3, 10 e 30mg/kg) e WIN55,212-2 (1mg/kg) foram capazes de diminuir a intensidade de hiperalgesia mecânica, avaliada pelo método de von Frey. Sendo que os efeitos do WIN55,212-2, CBD e HU-474 foram atenuados pelo pré-tratamento com AM251 e AM630. Estes resultados indicam que o HU-474 induz efeitos anticompulsivos semelhantes ao CBD, mas em doses mais baixas, através de mecanismo dependente da ativação dos receptores CB1 e CB2. Além disso, o HU-474 apresentou propriedades antinociceptivas em todos os testes utilizados, em doses semelhantes ou menores que o CBD. Os efeitos antinociceptivos dos três compostos testados foram dependentes da ativação de receptores CB1 e CB2, com exceção do teste de contorção abdominal, onde os efeitos do CBD e HU-474 não foram bloqueados por nenhum dos dois antagonistas testados. Diferente do WIN55,212-2, o CBD e HU-474 não induziram tétrade canabinóide. Esses resultados evidenciaram efeitos mais significativos do HU-474, indicando que a adição de um átomo de flúor a molécula de CBD foi capaz de melhorar o seu perfil farmacológico. Além disso, os resultados com o pré-tratamento com os antagonistas AM251 e AM630 nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento dos receptores CB1 e CB2. Desse modo, esse novo composto poderia ser uma alternativa terapêutica para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, bem como dores agudas em doses menores que o CBD / Cannabidiol (CBD) has several therapeutic properties such as antiinflammatory, analgesic, anticonvulsivant and anticompulsive. These multiple pharmacological effects occur by different mechanisms. However, CBD exhibits low bioavailability, which may compromise its clinical use. Thus, the development of CBD analogues, more powerful and/or better pharmacokinetic profile would be interest. Here, we evaluated the effects of a fluorinated derivative of CBD, HU-474, comparing its effects with those induced by CBD. Male Swiss mice were submitted to animal models predictive to anti-compulsive (marble burying test) and antinociceptive drugs (hot plate, abdominal writhing and inflammatory hyperalgesia test). To study the mechanisms involved in their effects were used antagonist of the cannabinoid receptor CB1(AM251) and CB2 (AM630). We also evaluated whether HU-474 would induce the classic effects (cannabinoid tetrad) observed after the administration of CB1 receptors agonists. The cannabinoid tetrad is characterized by hypolocomotion, hypothermia, catalepsy, and antinociception. The possible antinociceptive effects and cannabinoid tetrad induced by CBD and HU-474 were compared with those induced by WIN55,212-2, a CB1/2 receptor agonist. CBD (30 and 60mg/kg), and HU-474 (10mg/kg) decreased the number of buried marble, an effect compared with fluoxetine an attenuated by AM251 and AM630. As expected, WIN55,212-2 induced the cannabinoid tetrad, an effect that was not observed after CBD or HU-474 administration. In the hot plate test, HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (5mg/kg) induced antinociceptive effect. Pretreatment with AM251 and AM640 attenuated the effects induced by HU-474 and WIN55,212-2. In the abdominal writhing test induced by acetic acid, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (3 and 5mg/kg) induced antinociceptive effects characterized by a reduction in the number of writhing. Pretreatment with AM251 only attenuated the effect of WIN55,212-2, but not of the other compounds, while AM630 didn\"t attenuated the effect of any of the tested compounds. In an inflammatory hyperalgesia model induced by carrageenan, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (3, 10 and 30mg/kg) and WIN55,212-2 (1mg/kg) decreased the intensity of mechanical hyperalgesia measured by electronic von Frey method. The effects of all compounds were attenuated by the pretreatment with AM251 and AM630. These results indicate that HU-474 exhibits anti-compulsive effects similar to CBD, but at lower doses, through a mechanism dependent of the activation of CB1 and CB2 receptors. Furthermore, HU-474 showed antinociceptive properties in all tests at similar or lower doses than CBD. The antinociceptive effects of the three compounds tested were dependent on the activation of CB1 and CB2 receptors, excepted to the writhing test, where the effects of CBD and HU-474 were not attenuated by any of the two antagonists tested. Moreover, unlike WIN55,212-2, CBD and HU- 474 didn\'t induce cannabinoid tetrad. These results showed more significant effects of HU-474, indicating that the addition of fluoride improved the pharmacological profile of CBD. Furthermore, the results with pretreatment with the antagonist AM251 and AM630 allow us to suggest that these effects involve the activation of CB1 and CB2 receptors. Thus, this new compound could be a therapeutical alternative for the treatment of obsessive-compulsive disorder and acute pain in lower doses than CBD

Antidepressivos clássicos apresentam uma série de limitações na prática clínica, sendo uma das mais relevantes a latência de 4 a 8 semanas para indução de uma melhora significativa dos sintomas. Existem evidências que canabinóides, como o fitocanabinóide canabidiol (CBD) e o inibidor de degradação da anandamida URB597 (URB) geram efeitos comportamentais semelhantes aos antidepressivos. Canabinóides e antidepressivos podem, inclusive, apresentar mecanismos moleculares em comum. O presente estudo investigou os efeitos comportamentais e neuroplásticos de uma semana de tratamento com a combinação de uma dose do antidepressivo escitalopram (ESC) que gera efeitos comportamentais após 3 semanas de tratamento com doses sub-efetivas de canabinóides em camundongos estressados. Para isso, camundongos C57Bl6 machos foram submetidos ao protocolo de estresse crônico imprevisível (CUS) ou ao protocolo de estresse de derrota social (SDS) por 10 dias. Os animais foram divididos em 7 grupos experimentais (n=8-13; Controle (Não estressado); Veículo (Veí/Veí); ESC 10mg/kg (Esc/Veí); CBD 7,5 mg/kg (Veí/CBD); URB 0,1 mg/kg (Veí/CBD); ESC/CBD; ESC/URB) e foram tratados durante os 7 últimos dias do protocolo de estresse (via i.p.). O tratamento com a combinação de escitalopram e CBD gerou respostas preditivas de um efeito do tipo-antidepressivo no teste de suspensão pela cauda e de um efeito do tipo-ansiolítico no novelty suppressed feeding tanto no modelo de estresse homotípico (SDS) quanto no modelo de estresse heterotípico (CUS). Paralelamente às alterações comportamentais, foi observado que o grupo ESC/CBD apresentou uma maior expressão relativa de sinaptofisina no córtex pré-frontal, evidenciando um possível efeito pró-sinaptogênico da combinação. Esse mesmo tratamento promoveu aumento na expressão de sinaptotagmina e ?-actina no hipocampo. Os resultados encontrados no presente estudo evidenciam que a combinação com CBD pode otimizar a ação do antidepressivo escitalopram. / Despite their widespread use, antidepressant drugs show some limitations in the clinical practice, including a delayed onset of action. Cannabinoid drugs, such as canabidiol (CBD) and the anandamide degradation inhibitor URB597 (URB), have shown behavioral effects that are similar to those induced by antidepressants in preclinical studies. Antidepressants and cannabinoids might even share common mechanisms. This study aimed to evaluate the behavioral and neuroplastic effects of one week of treatment of stressed animals with the combination of sub-effective doses of cannabinoids with 10mg/Kg of escitalopram (ESC)- dose that prevented- stressinduced behavioural changes only after 3 weeks of treatment. Male C57Bl6 mice were subjected to a 10-day protocol of either social defeat stress (SDS) or chronic unpredictable stress (CUS). Animals were divided in 7 experimental groups (n=8-13; Control (Non-stressed); Vehicle (Veh/Veh); ESC 10mg/kg (Esc/Veh); CBD 7,5mg/kg (Veh/CBD); URB 0,1mg/kg (Veh/CBD); ESC/CBD; ESC/URB) and the treatment was conducted during the 7 last days of the stress protocol (via i.p.). The treatment with the combination of ESC and CBD produced responses that are considered predictive of antidepressant-like effects in the tail suspension test and of anxiolytic-like effects in the novelty suppressed feeding in both the homotypic stress (SDS) and the heterotypic stress (CUS) models. In paralel with the bevavioral outcomes, molecular analysis revealed that the ESC/CBD group showed a higher relative expression of synaptophysin in the PFC, suggesting a pro-synaptogenic effect of the combination. Increased relative expression of synaptotagmin and ?-actin in the hippocampus following ESC/CBD treatment were also reported. The results presented in this study provide evidence that the combination with CBD can optimize the action of the antidepressant escitalopram.

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The epidemiology of cancer shows the importance of advancement in research in the area, from strategies of early diagnosis to containment of the damages associated with its occurrence and therapies used. Currently, the main treatment modalities include surgery, radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT). CT is widely used in the treatment of solid and hematological malignancies, where its aim is to destroy the tumor cells. However, it is not selective and also affects healthy cells of rapid renewal, such as those of the oral mucosa. As a consequence of damage to normal cells, this therapy accounts for substantial deleterious effects, such as oral mucositis (OM). This condition is characterized by the presence of painful ulcerations that can progress to such severe conditions, where the course of cancer treatment is compromised. Associated with the etiology of OM is oxidative stress (OS) generated by CT, which can induce the production of reactive oxygen species (ROS), responsible for cell damage and the initiation tissue lesions. Cannabidiol (CBD) is the main non-psychotropic component of Cannabis sativa and has potent antiinflammatory, antioxidant and analgesic effects. This thesis consists of 2 scientific papers. The first is a literature review, whose objective was to evaluate the different mechanisms of action of CBD, which may be involved in the prevention and management of OM, suggesting the promising property of this drug. The second one deals with an experimental study conducted in an animal model, with the objective of evaluating the clinical, histological, hematological and oxidative stress effects of the intraperitoneal administration of CBD, at doses of 3, 10 and 30 mg/kg for 4 and 7 days, in the repair of chemo-induced OM on the tongue ventrum of 90 CF-1 mice. CBD treatment decreased the OM clinic scores at both experimental times (p<0.005) and reduced the intensity of the inflammatory response, but not statistically significant. With regard to erythrocyte, leukocyte and platelet counts and antioxidant enzyme activity, CAT and GSH, the groups treated with CBD showed better results. Thus, we concluded that CBD is able to regulate the inflammatory process of OM, and may represent a promising alternative in the management of this condition. / As neoplasias malignas representam um problema de sa?de p?blica mundial. As estimativas mostram que, em 2012, ocorreram 14,1 milh?es de casos novos de c?ncer e 8,2 milh?es de ?bitos. A epidemiologia do c?ncer denota a import?ncia do avan?o em pesquisas na ?rea, desde estrat?gias de diagn?stico precoce ? conten??o dos danos associados a sua ocorr?ncia e terap?utica empregada. Atualmente, as principais modalidades de tratamento contemplam a cirurgia, a radioterapia (RT) e a quimioterapia (QT). A QT ? amplamente empregada no tratamento de neoplasias malignas s?lidas e hematol?gicas, uma vez que age destruindo as c?lulas tumorais. No entanto, n?o ? seletiva, atingindo tamb?m c?lulas saud?veis de r?pida renova??o como as da mucosa oral. Em consequ?ncia ao dano ?s c?lulas normais, esta terapia gera efeitos delet?rios importantes como, por exemplo, a mucosite oral (MO). Esta condi??o caracteriza-se pela presen?a de ulcera??es dolorosas que podem evoluir para quadros t?o graves que comprometam o curso do tratamento oncol?gico. Associada a etiologia da MO est? o estresse oxidativo (EO) gerado pela QT, que seria capaz de induzir a produ??o de esp?cies reativas de oxig?nio (ROS) respons?veis pelo dano celular e inicia??o das les?es. O canabidiol (CBD) ? o principal componente n?o-psicotr?pico da Cannabis sativa e desempenha potentes efeitos antiinflamat?rios, antioxidantes e analg?sicos. A presente tese est? estruturada na forma de 2 artigos cient?ficos. O primeiro consiste em uma revis?o de literatura, cujo objetivo foi avaliar os diferentes mecanismos de a??o do CBD que possam estar envolvidos na preven??o e manejo da MO, sugerindo o car?ter promissor desta droga. O segundo trata de um estudo experimental desenvolvido em modelo animal, com objetivo de avaliar a resposta cl?nica, histol?gica, hematol?gica e estresse oxidativo da administra??o intraperitoneal do CBD, nas doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg por 4 e 7 dias, no reparo da MO quimioinduzida no ventre lingual de 90 camundongos CF-1. O tratamento com CBD foi capaz de diminuir os escores cl?nicos da MO em ambos os tempos experimentais (p < 0,005) e reduziu a intensidade da resposta inflamat?ria, por?m sem signific?ncia estat?stica. Na contagem de eritr?citos, leuc?citos, plaquetas e atividade das enzimas antioxidantes CAT e GSH, observou-se melhores resultados nos grupos tratados com CBD. Dessa forma, concluiu-se que o CBD ? capaz de regular o processo inflamat?rio da MO, podendo representar uma alternativa promissora no manejo dessa condi??o.

Vários estudos indicam que o canabidiol (CBD) apresenta grande potencial terapêutico por possuir propriedades anti-inflamatória, analgésica, anticonvulsivante, anticompulsiva, entre outras. No entanto, o CBD apresenta baixa biodisponibilidade, o que pode comprometer seu uso clínico. Além disso, os múltiplos efeitos farmacológicos do CBD ocorrem por diferentes mecanismos. Nesse sentido, o desenvolvimento de compostos com efeitos semelhantes ao CBD, porém mais potentes e/ou com melhor perfil farmacocinético, seria importante. Assim, no presente estudo, nós avaliamos os efeitos induzidos por um derivado fluorado do CBD, o HU-474, comparando-os com aqueles induzidos pelo CBD. Para isso, camundongos suíços machos foram submetidos a modelos animais sensíveis a drogas anticompulsivas (teste de enterrar esferas) e antinociceptivas (teste da placa quente, contorção abdominal e hiperalgesia inflamatória). Para o estudo dos mecanismos envolvidos nos efeitos destes compostos, foram utilizados os antagonistas dos receptores canabinóides CB1, AM251, e CB2, AM630. Adicionalmente, nós avaliamos se o HU-474 induziria os efeitos clássicos (tétrade canabinóide) observados após a administração de agonistas dos receptores CB1 como hipolocomoção, hipotermia, catalepsia e antinocicepção. Os possíveis efeitos antinociceptivos e da tétrade canabinóide induzidos pelo CBD e HU-474 foram comparados com os efeitos induzidos pelo WIN55,212-2, uma agonista dos receptores CB1/2. Foi observado que o CBD (30 e 60mg/kg) e o HU-474 (10mg/kg) induziram uma diminuição no número de esferas enterradas, efeito comparado ao da fluoxetina e atenuado pelos antagonistas AM251 e AM630. Como esperado, o WIN55,212-2 induziu a tétrade canabinóide, um efeito não observado com o CBD e HU-474. No teste da placa quente o HU-474 (30 mg/kg) e WIN55,212-2 (5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo. O pré- tratamento com AM251 e AM630 atenuaram os efeitos do HU-474 e WIN55,212-2. No teste de contorção abdominal induzida pelo ácido acético, o CBD (30 e 90 mg/kg), HU-474 (30mg/kg) e WIN55,212-2 (3 e 5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo caracterizado pela redução no número de contorções abdominais. O pré-tratamento com AM251 atenuou o efeito apenas do WIN55,212-2, mas não dos outros compostos. Já o antagonista AM630 não foi capaz de atenuar o efeito de nenhum dos compostos testados. No modelo de hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina, o CBD (30 e 90mg/kg), HU-474 (3, 10 e 30mg/kg) e WIN55,212-2 (1mg/kg) foram capazes de diminuir a intensidade de hiperalgesia mecânica, avaliada pelo método de von Frey. Sendo que os efeitos do WIN55,212-2, CBD e HU-474 foram atenuados pelo pré-tratamento com AM251 e AM630. Estes resultados indicam que o HU-474 induz efeitos anticompulsivos semelhantes ao CBD, mas em doses mais baixas, através de mecanismo dependente da ativação dos receptores CB1 e CB2. Além disso, o HU-474 apresentou propriedades antinociceptivas em todos os testes utilizados, em doses semelhantes ou menores que o CBD. Os efeitos antinociceptivos dos três compostos testados foram dependentes da ativação de receptores CB1 e CB2, com exceção do teste de contorção abdominal, onde os efeitos do CBD e HU-474 não foram bloqueados por nenhum dos dois antagonistas testados. Diferente do WIN55,212-2, o CBD e HU-474 não induziram tétrade canabinóide. Esses resultados evidenciaram efeitos mais significativos do HU-474, indicando que a adição de um átomo de flúor a molécula de CBD foi capaz de melhorar o seu perfil farmacológico. Além disso, os resultados com o pré-tratamento com os antagonistas AM251 e AM630 nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento dos receptores CB1 e CB2. Desse modo, esse novo composto poderia ser uma alternativa terapêutica para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, bem como dores agudas em doses menores que o CBD / Cannabidiol (CBD) has several therapeutic properties such as antiinflammatory, analgesic, anticonvulsivant and anticompulsive. These multiple pharmacological effects occur by different mechanisms. However, CBD exhibits low bioavailability, which may compromise its clinical use. Thus, the development of CBD analogues, more powerful and/or better pharmacokinetic profile would be interest. Here, we evaluated the effects of a fluorinated derivative of CBD, HU-474, comparing its effects with those induced by CBD. Male Swiss mice were submitted to animal models predictive to anti-compulsive (marble burying test) and antinociceptive drugs (hot plate, abdominal writhing and inflammatory hyperalgesia test). To study the mechanisms involved in their effects were used antagonist of the cannabinoid receptor CB1(AM251) and CB2 (AM630). We also evaluated whether HU-474 would induce the classic effects (cannabinoid tetrad) observed after the administration of CB1 receptors agonists. The cannabinoid tetrad is characterized by hypolocomotion, hypothermia, catalepsy, and antinociception. The possible antinociceptive effects and cannabinoid tetrad induced by CBD and HU-474 were compared with those induced by WIN55,212-2, a CB1/2 receptor agonist. CBD (30 and 60mg/kg), and HU-474 (10mg/kg) decreased the number of buried marble, an effect compared with fluoxetine an attenuated by AM251 and AM630. As expected, WIN55,212-2 induced the cannabinoid tetrad, an effect that was not observed after CBD or HU-474 administration. In the hot plate test, HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (5mg/kg) induced antinociceptive effect. Pretreatment with AM251 and AM640 attenuated the effects induced by HU-474 and WIN55,212-2. In the abdominal writhing test induced by acetic acid, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (3 and 5mg/kg) induced antinociceptive effects characterized by a reduction in the number of writhing. Pretreatment with AM251 only attenuated the effect of WIN55,212-2, but not of the other compounds, while AM630 didn\"t attenuated the effect of any of the tested compounds. In an inflammatory hyperalgesia model induced by carrageenan, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (3, 10 and 30mg/kg) and WIN55,212-2 (1mg/kg) decreased the intensity of mechanical hyperalgesia measured by electronic von Frey method. The effects of all compounds were attenuated by the pretreatment with AM251 and AM630. These results indicate that HU-474 exhibits anti-compulsive effects similar to CBD, but at lower doses, through a mechanism dependent of the activation of CB1 and CB2 receptors. Furthermore, HU-474 showed antinociceptive properties in all tests at similar or lower doses than CBD. The antinociceptive effects of the three compounds tested were dependent on the activation of CB1 and CB2 receptors, excepted to the writhing test, where the effects of CBD and HU-474 were not attenuated by any of the two antagonists tested. Moreover, unlike WIN55,212-2, CBD and HU- 474 didn\'t induce cannabinoid tetrad. These results showed more significant effects of HU-474, indicating that the addition of fluoride improved the pharmacological profile of CBD. Furthermore, the results with pretreatment with the antagonist AM251 and AM630 allow us to suggest that these effects involve the activation of CB1 and CB2 receptors. Thus, this new compound could be a therapeutical alternative for the treatment of obsessive-compulsive disorder and acute pain in lower doses than CBD

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000432146-Texto+Completo-0.pdf: 1043859 bytes, checksum: 1179861d46757576425c11737bcf1dc7 (MD5) Previous issue date: 2011 / Cannabidiol, the main non-psychotropic constituent of Cannabis sativa, has a large number of pharmacological effects including anticonvulsant, sedative, hypnotic, antipsychotic, antiinflammatory and neuroprotective, as demonstrated in both clinical and pre-clinical studies. Many neurodegenerative disorders involve cognitive deficits, and this has led to interest in whether cannabidiol could be useful in the treatment of memory impairment associated to these diseases. Here, we used an animal model of cognitive impairment, induced by iron overload in order to test the effects of cannabidiol in memory-impaired rats. Rats received vehicle or 10. 0 mg/kg Fe+2 orally at postnatal days 12-14. When animals reached the age of 2 months, they received an acute intraperitoneal injection of vehicle or cannabidiol (5. 0 or 10. 0 mg/kg) immediately after the training session of the novel object recognition task. In order to investigate the effects of chronic cannabidiol, neonatally iron-treated rats received daily intraperitoneal injections of cannabidiol (5. 0 or 10. 0 mg/kg) for 14 days. Twenty-four hours after the last injection, they were submitted to object recognition training. Retention test sessions were performed 24 hours after training. Results indicated that animals that received iron in the neonatal period show severe memory deficits. A single acute injection of cannabidiol at the highest dose was able to partially recover memory in iron-treated rats. Chronic cannabidiol improved recognition memory in iron-treated rats in a dose-dependent manner. Acute or chronic cannabidiol does not affect memory in control rats. The present findings provide evidence that suggest the potential use of cannabidiol for the treatment of cognitive decline associated to neurodegenerative disorders. Further studies, including clinical trials are warranted in order to determine the usefulness of cannabidiol in humans suffering from neurodegenerative disorders. / O canabidiol é o principal constituinte não-psicotrópico da Cannabis sativa e possui uma ampla variedade de efeitos farmacológicos, incluindo efeito anticonvulsivante, sedativo, hipnótico, antipsicótico, antiinflamatório e neuroprotetor como demonstrado em estudos clínicos e pré-clínicos. Muitas doenças neurodegenerativas envolvem déficits cognitivos e isto tem levado ao questionamento sobre a possibilidade de utilização do canabidiol no tratamento dos danos de memória associado a essas patologias. No presente trabalho utilizou-se um modelo animal de dano cognitivo induzido pela sobrecarga de ferro a fim de investigar os efeitos do canabidiol na disfunção de memória. Ratos Wistar machos receberam veículo ou 10. 0 mg/kg Fe⁺² por via oral nos dias 12-14 pós-natal. Quando os animais completaram 2 meses de idade (idade adulta), receberam uma injeção intraperitonial aguda de veículo ou canabidiol (5. 0 ou 10. 0 mg/kg) imediatamente após a sessão de treino da tarefa de reconhecimento do objeto. Para investigar os efeitos do uso crônico de canabidiol os ratos tratados com ferro no período neonatal receberam injeções diárias intraperitoniais de canabidiol (5. 0 ou 10. 0 mg/kg) durante 14 dias. Vinte e quatro horas após a última injeção eles foram submetidos ao treino de reconhecimento de objeto. As sessões de teste de retenção foram realizadas 24 horas após o treino. Os resultados indicaram que os animais que receberam ferro no período neonatal apresentaram déficits severos de memória. Uma única injeção aguda de canabidiol na sua dose mais alta foi capaz de recuperar parcialmente a memória dos ratos tratados com ferro. O uso crônico de canabidiol melhorou a memória de reconhecimento dos ratos tratados com ferro de forma dose dependente. O uso agudo ou crônico de canabidiol não afeta a memória dos ratos controles. Os resultados do presente trabalho fornecem evidências que apontam para o uso do canabidiol no tratamento de déficit cognitivo associados às doenças neurodegenerativas. Investigações futuras, envolvendo ensaios clínicos seriam necessárias para determinar a utilidade deste fármaco no tratamento de seres humanos acometidos por doenças neurodegenerativas.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / A asma representa um problema de saúde publica, e tradicionalmente é classificada como uma doença atópica, onde o contato ao alérgeno pode desencadear sinais clínicos como inflamação das vias aéreas, hiperresponsividade brônquica e obstrução reversível do fluxo aéreo. Após a instalação do processo inflamatório característico da asma, ocorre a migração de células inflamatórias para o pulmão e vias aéreas. Estudos demonstram a presença de Linfócitos T auxiliar no pulmão de pacientes com asma, estas células estão envolvidas na produção de citocinas que regulam a síntese de imunoglobulinas como a IgE. Sabendo que a interação de células do sistema imune e contato com antígenos representam um ponto crucial na fisiopatologia de doenças inflamatórias, o propósito do presente estudo foi avaliar o potencial antiasmático do Canabidiol (CBD) neste cenário, por já ter sido relatado o seu papel como antiinflamatório, imunomodulador e antioxidante. Para tal, utilizamos dois modelos animais, camundongos Balb/c e ratos Wistar, ambos expostos a ovalbumina. Os animais foram avaliados quando a mecânica respiratória, níveis de citocinas, expressão de CB1, CB2, MMP-2 e MMP-9, no pulmão, lavado broncoalveolar e sangue. Os animais avaliados tratados com o CBD apresentaram grande diminuição no perfil inflamatório pulmonar quando comparados com os animais expostos ao modelo de asma, com a diminuição de citocinas (IL-4,IL-5, IL-13, eotaxina), mostraram também melhora quanto a elasticidade do pulmão quando diminuíram a elastância estática pulmonar dos animais que receberam o tratamento, confirmando tal potencial com a diminuição de células polimorfonucleares e da hiperresponsividade das vias aéreas, reforçando estudos que também apresentam com esse papel anti-inflamatório. Contudo, faz-se necessária a realização de mais trabalhos para avaliar se essa terapia pode ser realmente estendida para a prática clínica.

Diante das evidências da existência de um sistema endocanabinóide em humanos, possivelmente disfuncional em transtornos de ansiedade e do crescente interesse terapêutico no uso do canabidiol (CBD), justifica-se um estudo da comparação entre as concentrações plasmáticas do CBD, administrados por via oral na forma de pó e dissolvido em óleo, para que se defina a forma de administração ideal do CBD e sua eficácia terapêutica na dose de 150mg, baseados em estudos cinéticos e dinâmicos (PK/PD). Neste contexto, o estudo investigou 39 voluntários sadios, alocados aleatoriamente em 3 grupos, que receberam 150 mg de CBD, em cápsulas na forma de pó (Grupo 1), dissolvido em óleo de milho (Grupo 2 ) e amido de milho (Grupo placebo). A concentração plasmática do CBD, por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas, foi determinada nos tempos: 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0 h, após a administração do fármaco. Os instrumentos de avaliação de medidas psicológicas foram: escala analógica de humor (VAMS) e a escala de identificação de ansiedade traço estado (IDATE) e nas medidas fisiológicas foram monitoradas a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC). O teste ansiogênico aplicado foi o Teste de Simulação de Falar em Público (TSFP). No reconhecimento de expressões faciais (REF) foi realizada a tarefa Touch, em indicar a emoção apresentada na expressão do indivíduo. Nos resultados das medidas subjetivas (VAMS e IDATE), não se constatou o efeito ansiolítico; houve elevação da PA sistólica e diastólica e da FC; a intensidade da resposta no REF foi de 93% no Grupo 1 (pó) e de 81% no Grupo 2 (óleo). O pico plasmático médio foi de 20,70±1,68 ng/mL em 2,5h (CBD pó) e CBD em óleo de 82,59±9,52 ng/mL em 2h. Desta forma, este estudo PK/PD demonstrou que a forma farmacêutica ideal para a administração do CBD foi a em óleo e no estudo de dose /resposta, 150mg não possui eficácia terapêutico em relação a ansiedade. / In the face of the existence of an endocannabinoid system in humans, possibly dysfunctional in anxiety disorders and the growing interest in the therapeutic use of cannabidiol (CBD), justified a study comparing plasma concentrations of CBD, administered orally in powder form and dissolved in oil, in ordre to define the optimal mode of administration of the CBD and their therapeutic efficacy at a dose of 150mg, based on dynamic and kinetic studies (PK/PD). In this contexto, the study researched 39 healthy volunteers, allocated randomly in 3 groups, receiving 150 mg of CBD, capsules in powder form (Group 1), dissolved in corn oil (Group 2) and corn starch (placebo group). The plasmatic concentration of CBD was determined by gas chromatography coupled to mass spectrometry at the times: 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0 h, after administration of the drug. Assessment instruments of psychological measures were: analogical scale mood (VAMS) and scale identification of trait anxiety state (IDATE) and physiological measures were monitored in arterial pressure (PA) and heart rate (HR). The anxiogenic test applied was Simulated Public Speaking (TSFP). In recognition of facial expressions (REF) was performed the task touch, that consists in indicate the emotion shown the facial expression of the individual. The results of subjective measures (VAMS and IDATE) was not found the anxiolytic effect; there was increase of systolic and diastolic pressure and heart frequency; the response intensity in the REF was 93% in group 1 (powder) and 81% in Group 2 (oil). The peak mean plasma was 20.70 ± 1.68 ng / mL (CBD powder) in 2.5 h and 82.59 ± 9.52 ng / mL (CBD in oil) in 2h. Thus, this study PK / PD demonstrated that the ideal pharmaceutical form for administration of the CBD has been in oil and study of dose / response, 150mg has no therapeutic efficacy in relation to anxiety.

As doenças neurodegenerativas (DN) estão entre as principais causas de mortalidade e morbidade nos países ocidentais. Não há ainda um tratamento definitivo para estas neuropatias, mas os estudos têm indicado mecanismos comuns de toxicidade que incluem disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e apoptose. Assim, as mitocôndrias constituem alvos importantes para futuras estratégias de neuroproteção a fim de tratar, prevenir ou até mesmo retardar a neurodegeneração. Neste contexto, o canabidiol (CBD), um constituinte não psicoativo da Cannabis sativa e cuja propriedade neuroprotetora tem sido sugerida por diferentes estudos, surge como uma alternativa bastante promissora. Diferentes mecanismos moleculares podem estar envolvidos na neuroproteção exercida pelo CBD. Embora o potencial efeito benéfico do canabidiol com relação às doenças neurodegenerativas já tenha sido sugerido, não há ainda estudos que abordem precisamente os mecanismos de proteção contra a toxicidade mitocondrial cerebral, evento chave no processo neurodegenerativo. O presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos do CBD em mitocôndrias cerebrais de rato, bem como possíveis mecanismos de neuroproteção. Foram avaliados os seguintes parâmetros: função mitocondrial, estresse oxidativo mitocondrial e transição de permeabilidade de membrana mitocondrial (TPMM). Os resultados obtidos sugerem que o canabidiol é capaz de proteger as mitocôndrias cerebrais contra o intumescimento osmótico induzido por cálcio/fosfato, contra a produção de H2O2 induzida por terc-butil hidroperóxido e contra a peroxidação lipídica induzida por Fe2+ e citrato. A captação mitocondrial de cálcio e a capacidade fosforilativa não foram afetadas. / Neurodegenerative diseases (ND) are among the leading causes of mortality and morbidity in Western countries. There is not a definitive treatment for these neuropathies, but studies have indicated mechanisms of toxicity which include mitochondrial dysfunction, oxidative stress and apoptosis. Therefore, mitochondria are important targets for future neuroprotective strategies to treat, prevent or even slow the neurodegeneration. In this context, cannabidiol (CBD), a constituent of non-psychoactive Cannabis sativa and whose neuroprotective property has been suggested by different studies, emerges as a promising alternative. Different molecular mechanisms may be involved in the neuroprotection exerted by CBD. Although the potential beneficial effects of cannabidiol in relation to neurodegenerative diseases has already been suggested, there are no studies addressing specifically the mechanisms of protection against mitochondrial toxicity brain, a key event in the neurodegenerative process. This study aimed to investigate the effects of CBD on rat brain mitochondria, as well as the mechanisms of neuroprotection. The following parameters were evaluated: mitochondrial function, mitochondrial oxidative stress and permeability transition of the mitochondrial membrane (MPT). The results suggest that cannabidiol can protect brain mitochondria against: the osmotic swelling induced by calcium/phosphate, the production of H2O2 induced by tert-butyl hydroperoxide and the lipid peroxidation induced by Fe2+ and citrate. The mitochondrial calcium uptake and phosphorylative capacity were not affected.

A administração sistêmica de canabidiol (CBD), o principal constituinte não psicomimético da Cannabis sativa, induz efeito antidepressivo em modelos préclínicos. O mecanismo de ação do canabidiol, no entanto, permanece pouco conhecido, podendo envolver a ativação de receptores serotoninérgicos do tipo 1A (5-HT1A). Ademais, as estruturas encefálicas envolvidas nesses efeitos permanecem desconhecidas. O córtex pré-frontal medial ventral (CPFmv), dividido em infra-límbico (IL) e pré-límbico (PL), recebe densa inervação serotoninérgica e desempenha importante papel na modulação da resposta emocional ao estresse e na neurobiologia da depressão. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a hipótese de que a administração de canabidiol no CPFmv, diferenciado em PL e IL, produz efeito tipo-antidepressivo por meio da ativação de receptores 5- HT1A. Para tanto, ratos Wistar canulados bilateralmente no CPFmv, receberam CBD (10, 30, 60 nmol/0,2?l) ou veículo intra-PL e CBD (30, 45 e 60nmol/0,2?l) ou veículo intra-IL e foram submetidos ao teste do nado forçado ou ao teste do campo aberto. Outro grupo de animais recebeu microinjeção (intra PL ou IL) do agonista de receptores 5-HT1A, 8-OH-DPAT (5, 10nmol/0,2?l) e foram submetidos aos mesmos testes. Um grupo adicional recebeu um antagonista 5-HT1A, WAY1006365 (10, 30nmol/0,2?l), seguido pela administração de 8-OH-DPAT (10nmol0,2?l) ou CBD (10 nmol0,2?l) intra-PL, ou 8-OH-DPAT (10nmol0,2?l) ou CBD (45 nmol0,2?l) intra-IL, e avaliados no teste do nado forçado. Os resultados demonstraram que a administração de CBD e de 8-OH-DPAT, intra-PL e intra-IL, reduziu significativamente o tempo de imobilidade no teste do nado forçado, um efeito tipoantidepressivo, sem alterar a atividade locomotora dos animais no teste do campo aberto. Além disso, a administração de WAY100635 intra-PL e intra-IL não alterou o tempo de imobilidade per se, mas foi capaz de bloquear os efeitos da administração do CBD e do 8-OH-DPAT. Esses resultados sugerem que a administração local do CBD no CPFmv induz efeito tipo-antidepressivo por meio da ativação de receptores 5-HT1A. Portanto, é possível que o CPFmv esteja envolvido no efeito tipoantidepressivo induzido pelo CBD. / Systemic administration of cannabidiol (CBD), the main non-psychotomimetic constituent of Cannabis sativa, induces antidepressant-like effects in pre-clinical models. The mechanism of action of Cannabidiol, which remains poorly understood, may involve serotonergic type 1A receptors activation (5-HT1A). Furthermore, the brain structures involved in these effects are still unknown. The ventral medial prefrontal cortex (vmPFC), divided in infra-limbic (IL) and pre-limbic (PL) subregions, receives dense serotonergic innervation and plays an important role in the modulation of emotional responses to stress and in the neurobiology of depression. Thus, the aim of this study was evaluate the hypothesis that the administration of cannabidiol into the vmPFC, differentiated into IL and PL, would induce antidepressant-like effect by activating 5-HT1A receptors. Therefore, male Wistar rats with cannulae bilaterally implanted into the Il and PL were given CBD (10, 30, 45, 60 nmol/0,2?l) or vehicle and were submitted to the forced swimming test or to the open field test. Another group of animals received microinjections (intra PL or IL) of the 5- HT1A agonist 8-OH-DPAT (5, 10nmol/0,2?l) and was submitted to the same tests. An additional group received an 5-HT1A antagonist, WAY100635 (10, 30 nmol/0,2?l.), followed by the administration of 8-OH-DPAT (10 nmol/0,2?l) or CBD (10 nmol0,2?l) intra-PL, or 8-OH-DPAT (10nmol0,2?l) or CBD (45 nmol0,2?l) intra- IL, and avaluated in the forced swimming test. The results showed that CBD and 8- OH-DPAT administration, intra-PL and intra-IL, significantly reduced the immobility time in the forced swimming test, an antidepressant-like effect, without changing the locomotor activity of the animals in the open field test. Moreover, the administration of WAY100635, intra-PL and intra-IL, did not change the immobility time per se, but blocked the CBD- and 8-OH-DPAT-induced effects. These results suggest that the local administration of CBD into the vmPFC induces antidepressant-like effects through the activation of 5-HT1A receptors. Therefore, it is possible that the vmPFC is involved in CBD-induced antidepressant-like effect.