Les produits naturels (PNs) englobent une énorme diversité chimique qui a conduit à la découverte de médicaments révolutionnaires contre le cancer, contre les maladies infectieuses et contre d'autres maladies. La majorité des médicaments actuellement approuvés sont des dérivés de PNs, où nombre d’entre eux engagent des cibles considérées comme non thérapeutiques. Malgré ces avantages, les PNs posent des problèmes au niveau de l’isolement, de la déréplication, du réapprovisionnement et de la traçabilité chimique. Compte tenu du besoin urgent de découvrir de nouvelles molécules bioactives contre de nouvelles cibles pour tous les types de maladies, des stratégies innovantes sont nécessaires pour revigorer la découverte de médicaments à partir des PNs. Nous avons développé une plateforme utilisant Saccharomyces cerevisiae pour la production hétérologue de molécules similaire aux PNs, appelée « produits naturels synthétiques » (PNSs). Nous avons synthétisé une vaste bibliothèque de gènes impliqués dans la biosynthèse de PNs (GBSs) provenant de plantes, de champignons et de bactéries, pour lesquels leur contenu en GC et leurs codons ont été optimisés pour l’expression dans S. cerevisiae. Ces gènes sont assemblés en chromosomes artificiels de levure pour générer de vastes bibliothèques combinatoires de BSG pour la production de molécules similaires aux PNs. Les bibliothèques de PNSs peuvent être directement criblées contre des microorganismes ou des cibles spécifiques dans des essais à haut débit. J'ai effectué le criblage de bibliothèques de PNSs contre une variété de cibles bactériennes et humaines. L'un de ces criblages a conduit à la découverte de PNSs ayant une activité antimicrobienne contre un groupe de pathogènes cliniquement pertinents. Récemment, certaines équipes scientifiques, dont la nôtre, ont découvert que l'hyperactivation de la protéase mitochondriale humaine CLPP par les composés anticancéreux ONC201 et ONC212, qui sont présentement en phase préclinique, provoque la mort cellulaire par protéolyse mitochondriale incontrôlée. Cependant, j'ai trouvé que ONC201/212 activent également la version bactérienne de ClpP et ils pourraient donc perturber le microbiome. J'ai donc développé des essais génétiques de substitution dans la levure pour les protéases ClpP afin de cribler pour des activateurs plus spécifiques. Ensuite, j'ai adapté mon approche dans la levure pour le criblage d’inhibiteurs de la protéase principale (Mpro) et de l'endoribonucléase (NendoU) de SRAS-CoV-2, afin de répondre au besoin pour des thérapies antivirales efficaces afin de traiter les personnes atteintes de la forme grave de la COVID-19. Enfin, une autre variante de mon approche dans la levure a également été développée pour le criblage de stabilisateurs de l'interaction entre FKBP12 et calcineurine dans le but d'identifier de nouveaux immunosuppresseurs qui présentent moins d'effets secondaires. Le criblage de ces différents essais m’a permis d’identifier des candidats potentiels pour chaque cible. Bien que les tests faits dans la levure soient utilisés dans le contexte de criblages traditionnels, l’utilisation de la plateforme PNS permet d’explorer un espace chimique inaccessible auparavant afin de favoriser la découverte de médicaments, le tout de manières économique, modulable et durable. / Natural products (NPs) encompass enormous chemical diversity, leading to revolutionary medicines in cancer, infectious disease, and other indications. The majority of currently approved drugs are derived from NPs, with many of them engage targets otherwise viewed as undruggable. Despite these advantages, NPs pose problems in isolation, dereplication, resupply and chemical tractability. Given the pressing need to discover bioactive chemical matter against new targets in all disease areas, innovative strategies are required to reinvigorate NP-based drug discovery. We have developed a Saccharomyces cerevisiae platform for heterologous production of NP-like chemical matter, termed Synthetic Natural Products (SynNPs). We synthesized an extensive library of codon- and GC-content optimized NP biosynthetic genes (BSGs) from plants, fungi and bacteria. These genes are then assembled into programmable yeast artificial chromosomes (YAC) to generate vast combinatorial BSG libraries that produce NP-like molecules. SynNP libraries can be directly screened in high-throughput in either cell- or target-based assays. I constructed and screened SynNP libraries in yeast-based surrogate genetic assays against a variety of bacterial and human targets. One of these screens led to the discovery of SynNPs with antimicrobial activity against a panel of clinically relevant pathogens. Recently, we and others discovered that hyperactivation of the human mitochondrial caseinolytic protease proteolytic subunit (CLPP) by the preclinical anti-cancer compounds ONC201 and ONC212 causes cell death by rampant mitochondrial proteolysis. However, I found that ONC201/212 also activates bacterial ClpP and could therefore disrupt the microbiome. I thus developed yeast-based surrogate genetic assays for ClpP proteases to screen for more specific activators. Then, I adapted my yeast-based approach to screen for inhibitors of SARS-CoV-2 main protease (Mpro) and endoribonuclease (NendoU) to address the need for efficacious antiviral therapies to mitigate the COVID-19 pandemic. Finally, I developed another variant of my yeast-based approach to screen for stabilizers of the interaction between FKBP12 and calcineurin to identify novel candidate immunosuppressants. Screens with these various assay formats allowed me to identify candidate hits for each target. In summary, the SynNP platform allows the exploration of new-to-nature NP-like chemical space for drug discovery in a cost-effective, scalable and sustainable manner, and yeast-based surrogate genetic assays can be used to screen both existing chemical libraries and SynNP libraries.

Tesis por compendio / [ES] El brote de Coronavirus SARS-CoV-2 representó un reto para la economía, la vida social y los servicios sanitarios. Justo cuando más se necesitaba la información para la planificación económica, los servicios de vigilancia y notificación no fueron capaces de ofrecer, a pesar de esfuerzos extraordinarios, datos consistentes, como así reconocieron los propios orga-nismos gubernamentales. Esta tesis incluye tres artículos publicados durante los brotes de COVID-19 y una investi-gación adicional fuera del conjunto de publicaciones. La investigación tiene como objetivo general proporcionar información a través de estimaciones alternativas. Para ello se han utilizado varias metodologías, entre ellas los modelos matemáticos de predicción epidemio-lógica, el Mejor Ajuste de Valores Relacionados (BARV), los análisis de diferentes encues-tas y la metodología bibliométrica, aprovechando u ofreciendo alternativas a los métodos bayesianos más complejos, las simulaciones de Monte Carlo o las cadenas de Markov, aun-que algunos datos obtenidos se apoyan parcialmente en estas metodologías. Cada artículo aborda un tema esencial relacionado con la pandemia COVID-19. La primera publicación se centra en los datos epidemiológicos básicos. Se refiere al primer brote de COVID-19, estimando su duración, incidencia, prevalencia, tasa de fallecimientos sobre infectados (IFR) y tasa de fallecimientos sobre casos (confirmados) (CFR). Como dato destacado de este trabajo, se previó que la seroprevalencia era demasiado baja para que la inmunidad de rebaño desempeñara algún papel. Aunque el valor obtenido fue aproxima-damente un 2% inferior al que demostró posteriormente un estudio poblacional (Instituto Carlos III), la conclusión sobre la inmunidad de rebaño no cambió, y los resultados confir-maron la idoneidad del enfoque. La segunda publicación se centró en las cuestiones legales y las noticias falsas, analizando la reticencia de la población a vacunarse, el impacto de las falsas noticas en estos comporta-mientos, las posibilidades legales de hacer obligatoria la vacuna y las posibles acciones contra los profesionales de la salud que publican noticias falsas. La principal conclusión fue que, aunque se podría encontrar una vía legal para la obligatoriedad de la vacunación, y para la persecución gubernamental de las noticias falsas, la opinión ciudadana parece prefe-rir que la administración no tome la iniciativa, por lo que se recomienda promover y fomen-tar la concienciación ciudadana. La tercera publicación presentó un modelo matemático simplificado para la estimación del coste-efectividad de la vacuna contra la COVID-19. Se actualizan los datos de dos fechas para la estimación de los costes directos para el sistema sanitario debidos a la COVID-19, computando el coste por ciudadano y por Producto Interior Bruto (PIB), así como el coste-efectividad de la vacuna. La estimó razón de coste-efectividad incremental (RCEI) para dos dosis por persona a un coste de 30 euros cada dosis (incluida la administración). Asumien-do al 70% de efectividad y con el 70% de la población vacunada resultó ser de 5.132 euros (4.926 - 5.276) por año de vida ajustado a calidad (AVAC) ganado (a 17 de febrero de 2021). Una cifra que desciende cada día de pandemia activa. Se incluyó una investigación adicional, no incorporada en el conjunto de artículos, centrada en los recursos humanos y la educación. Se analizaron los temas preocupan al personal de primera línea, es decir, a la enfermería, y cómo la pandemia ha afectado a sus publicaciones científicas, como índice de los cambios en el clima laboral que sufre este colectivo. Median-te un estudio bibliométrico comparativo entre las publicaciones de 2019 y 2020, se analizó el cambio de temas y ámbitos como reflejo del impacto del COVID-19 en el personal de enfermería. Así se comprobó que, en los ámbitos de enfermería de atención especializada, y sobre todo e / [CA] El brot de Coronavirus SARS-CoV-2 va representar un repte per a l'economia, la vida soci-al i els serveis sanitaris. Quan més es necessitava la informació per a la planificació econò-mica, malgrat esforços extraordinaris, els serveis de vigilància i notificació no van ser capa-ços d'oferir dades consistents, com així van reconèixer els mateixos organismes governa-mentals. Aquesta tesi inclou tres articles publicats durant els brots de COVID-19 i una investigació addicional fora del conjunt de publicacions. La investigació té com a objectiu general pro-porcionar informació a través d'estimacions alternatives. Per a això s'han utilitzat diverses metodologies, entre elles els models matemàtics de predicció epidemiològica, el Millor Ajust de Valors Relacionats (BARV), les anàlisis de diferents enquestes i la metodologia bibliomètrica, aprofitant o oferint opcions alternatives als mètodes bayesians més comple-xos, les simulacions de Montecarlo o les cadenes de Markov, tot i que algunes dades obtin-gudes es recolzen parcialment en aquestes metodologies. Cada article aborda un tema essen-cial relacionat amb la pandèmia COVID-19. La primera publicació se centra en les dades epidemiològiques bàsiques. Es refereix al pri-mer brot de COVID-19, calculant la seua durada, incidència, prevalença, taxa de defuncions sobre infectats (IFR) i taxa de defuncions sobre casos (confirmats) (CFR). Com a dada des-tacada d'aquest treball, es va preveure que la seroprevalença era massa baixa perquè la im-munitat de ramat exercirà algun paper. Tot i que el valor obtingut va ser aproximadament un 2% inferior al demostrat posteriorment en un estudi poblacional (Institut Carles III), la conclusió sobre la immunitat de ramat no va canviar, i els resultats van confirmar la idoneï-tat de l'enfocament. La segona publicació es va centrar en les qüestions legals i les notícies falses, analitzant la reticència de la població a vacunar-se, l'impacte de les falses notícies en aquests comporta-ments, les possibilitats legals de fer obligatòria la vacuna i les possibles accions contra els professionals de la salut que publiquen notícies falses. La principal conclusió va ser que, tot i que es podria trobar una via legal per l'obligatorietat de la vacunació, i per la persecució governamental de les notícies falses, l'opinió ciutadana sembla preferir que l'administració no prenga la iniciativa, per la qual cosa es recomana promoure i fomentar la conscienciació ciutadana. La tercera publicació va presentar un model matemàtic simplificat per a l'estimació del cost-efectivitat de la vacuna contra la COVID-19. S'actualitzen les dades de dues dates per a l'estimació dels costos directes per al sistema sanitari deguts a la COVID-19, computant el cost per ciutadà i per Producte Interior Brut (PIB), així com el cost-efectivitat de la vacuna. La va estimar raó de cost-efectivitat incremental (RCEI) per dues dosis per persona a un cost de 30 euros cada dosi (inclosa l'administració). Assumint al 70% d'efectivitat i amb el 70% de la població vacunada va resultar ser de 5.132 euros (4.926 - 5.276) per any de vida ajustat a qualitat (AVAQ) (a 17 de febrer de 2021). Una xifra que descendeix cada dia de pandèmia activa. Es va afegir una investigació addicional, no inclosa en el conjunt d'articles, centrada en els recursos humans i l'educació. Es van analitzar els temes que preocupen al personal de pri-mera línia, és a dir, a la infermeria, i com la pandèmia ha afectat les seues publicacions cien-tífiques, com a índex dels canvis en el clima laboral que pateix aquest col·lectiu. Mitjançant un estudi bibliomètric comparatiu entre les publicacions de 2019 i 2020, es va analitzar el canvi de temes i camps com a reflex de l'impacte del COVID-19 en el personal d'infermeria. Així es va comprovar que en els àmbits d'infermeria d'atenció especialitzada, i sobretot en atenció primària, els principals problemes detectat / [EN] The SARS-CoV-2 Coronavirus outbreak has posed a challenge to the economy, social life, and health services. Just when information was most needed for economic planning, moni-toring, and reporting services were unable, despite extraordinary efforts to provide con-sistent data, as government agencies themselves acknowledged. This thesis includes three articles published during the COVID-19 outbreaks and additional research outside the publication set. The overall aim of the research is to provide infor-mation through alternative estimates. Several methodologies have been used, including mathematical models for epidemiological prediction, Best Adjustment of Related Values (BARV), analyses of different surveys and bibliometric methodology, taking advantage of or offering an alternative to, more complex options such as Bayesian methods, Monte Carlo simulations or Markov chains, although some data obtained are partially supported by these methodologies. Each article addresses a key issue related to the COVID-19 pandemic. The first publication focuses on basic epidemiological data. It refers to the first outbreak of COVID-19, estimating its duration, incidence, prevalence, Infection Fatality Rate (IFR) and Case Fatality Rate (CFR). As a highlight of this work, the seroprevalence was anticipated to be too low for herd immunity to play a role. Although the value obtained was approximate-ly 2% lower than that subsequently demonstrated by a population-based study (Instituto Carlos III), the conclusion on herd immunity remained unchanged, and the results con-firmed the appropriateness of the approach. The second publication focuses on legal issues and fake news, analysing reluctance to be vaccinated in the population, the impact of fake news on these behaviours, the legal possi-bilities of making vaccination mandatory, and possible actions against health professionals who publish fake news. The main conclusion was that, although a legal avenue could be found for mandatory vaccination and for governmental prosecution of fake news, public opinion seems to prefer that the authorities do not take the initiative, therefore it recom-mends promoting and encouraging public awareness. The third publication presented a simplified mathematical model for estimating the cost-effectiveness of the COVID-19 vaccine. Data from two dates were obtained for the estimation of the direct costs to the health system due to COVID-19, computing the cost per citizen and per Gross Domestic Product (GDP), as well as the cost-effectiveness of the vaccine. The estimated incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was calculated for two doses per person at a cost of 30 euros per dose (including administration). Assuming 70% effectiveness and with 70% of the population vaccinated, it was found to be 5,132 euros (4,926 - 5,276) per quality-adjusted life year (QALY) gained (as of 17 February 2021). The figure decreases with each day of the active pandemic. Additional research not included in the set of articles focuses on human resources and education. It analyses the concerns of frontline staff, i.e., nurses, and how the pandemic has affected their scientific publications, as an index of the changes in the work climate experienced by this group. Through a comparative bibliometric study of publications in 2019 and 2020, the change in topics and fields was analysed, as a reflection of the impact of COVID-19 on nursing staff. It was found that in the fields of specialised care nursing and above all in primary care, the main problems detected are those related to protective measures and psychological factors, while the publications of nursing staff in nursing homes showed an increase in topics related to management and organisation. Finally, some aspects of the implementation of telecommuting and distance learning have been reviewed. Some of the boosts in this field resulting from the pandemic could be very useful and remain in the future, such as the incorporation of telewo / Marco Franco, JE. (2021). What have we learned from the economic impact of the Covid-19 outbreak? Critical analysis of economic factors and recommendations for the future [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/174883 / Compendio

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Si la sueur fraîchement émise par le corps humain est inodore, la dégradation de celle-ci par la flore bactérienne cutanée produit des composés volatils malodorants, responsables des odeurs de transpiration. Les odeurs de transpiration apparaissent également sur les vêtements au cours de leur utilisation, particulièrement sur les textiles réalisés en fibres synthétiques. Ce travail a pour but d’améliorer la compréhension du phénomène d’émanation d’odeurs en étudiant l’effet du sujet testé, l’effet de la flore bactérienne et l’effet du textile sur les émissions de composés volatils malodorants.L’intérêt de ce travail réside dans l’approche globale de la problématique des odeurs de transpiration et dans la diversité des méthodes de mesure mises en place, tant dans l’étude de la flore microbiologique que dans les méthodes de mesures des composés odorants émis.Dans un premier temps, le dénombrement simultané de la flore bactérienne sur la peau et sur le vêtement a été réalisé sur un échantillon de 15 sujets à l’issue d’un exercice physique. Cette expérimentation a permis d’évaluer le taux de transfert bactérien moyen lors d’une activité sportive et d’étudier son rôle dans l’émission d’odeurs. Ensuite, afin d’affiner ces résultats, une méthode basée sur la biologie moléculaire a été mise en place pour réaliser le suivi qualitatif de la stabilité de la flore commensale axillaire d’un sujet pendant 3 mois. Le transfert bactérien spécifique entre la peau du testeur et le vêtement a été étudié pour 4 matières textiles sélectionnées (dont le coton et le PET). Ceci a permis de déterminer le rôle du transfert bactérien spécifique dans l’émission des odeurs à partir de textile.Enfin, le dernier chapitre est consacré à l’étude de l’émission de composés volatils et odorants à l’aide de mesures olfactives et d’un nez électronique au cours du temps par 8 composants textiles sélectionnés. Après traitement statistique par analyse en composante principale et étude détaillée des mesures, 9 composés chimiques ont été identifiés comme indicateurs d’un comportement textile malodorant. Ces derniers pourraient être utilisés dans la mise en place d’une méthode ciblée de mesure physico-chimique des mauvaises odeurs.Ce travail a permis de déterminer l’impact de chacun des facteurs sujet, flore bactérienne et textile dans l’émission d’odeurs. En outre, ce travail ouvre des perspectives sur l’étude des contaminations bactériennes par contact, mais également dans l’étude des odeurs, sur les phénomènes de désorption de molécules volatiles à partir de différentes matrices textiles et sur les solutions pouvant être envisagées pour limiter les émissions odorantes à partir de textiles. / Fresh human sweat is odorless. Odoriferous volatile compounds are produced by the metabolism of bacteria living on the skin, generating strong malodor. Sweaty body odors do also appear on clothes during use, and especially on synthetic fabrics. The aim of this document is to improve understanding of odor emission by investigating subject effect, microbiota effect and fabric effect on the emission of odoriferous volatile compounds.Odors of perspiration are hereby globally approached with a wide use of methods and experimental devices, for microbial flora study as well as for odoriferous volatile compounds emission study.First, microflora enumeration has been simultaneously processed on the skin and on the fabric after exercise for 15 subjects. This experiment allowed an evaluation of the average bacterial transfer yield during physical activity and the beginning of the investigation of its effect on odor emission.A molecular biology methodology has then been developed in order to refine these results. Monitoring of qualitative composition of the microbiota has been performed to study the stability of the armpit’s ecosystem on a subject during 3 months. Specific microbial transfer from subject’s skin to clothe has been performed for 4 textile fabrics (including cotton and PET). This leaded to characterize the effect of specific bacterial transfer on odor emission from fabric.The last chapter is dedicated to the study of the emission of odoriferous volatile compounds over time using olfactory measurements and electronic nose for 8 selected fabrics. Principal component analysis targeted 9 chemical compounds that have been selected as malodorous behavior indicators for a given fabric. Those 9 compounds could be used for setting up a fitted physicochemical method of malodor.To conclude, this study helped to understand the effect of 3 factors in odor perception from a fabric after sport : subject, microbial flora and fabric. Perspectives have been charted on contact microbial contamination, but also on odor, and especially on desorption of odoriferous volatile molecules from a textile or knitted matrix. The solutions that could be used to limit malodorous emission from fabrics have also been discussed.

The present study examined the relationships between COVID-related stress, mental health and professional burnout in the infant and early child mental health (IECMH) workforce and examined reflective supervision and consultation (RSC) as a potential protective factor in the context of COVID-related stress. Participants included 123 adults (n = 121 female, modal age range 30-39 years) in the TN IECMH workforce (mean years of experience = 13.6 years) surveyed in June/July 2020. Sector representation was quite varied (home visiting, childcare, child welfare, early intervention). Results indicated the majority (63%) of the sample was caring for someone else (e.g., child or elderly person) while working at home, 46% of the sample had depression symptoms (18% in the moderate-severe range), and 75% of the sample had anxiety symptoms (33% in the moderate-severe range). Higher COVID stress was associated with higher internalizing symptoms and burnout levels and this relationship was mediated by self-care behaviors such that the more COVID stress one reported, the fewer self-care behaviors they engaged in, and the higher the risk for internalizing and burnout. Finally, the pathway from COVID stress to self-care behaviors was moderated by RSC. IECMH professionals who received less than 1 year (or no experience) of RSC showed a significant decrease in self-care behaviors during times of low, average and high levels of COVID stress compared to those who received 1 year or more of RSC. Implications for both policy and practice will be discussed.