L’objectif général de ce travail était d’étudier la relation entre exposition professionnelle maternelle aux solvants organiques et malformations congénitales.Ce projet s’est appuyé sur les données de la cohorte PELAGIE. Il s’agit d’une cohorte mère enfant avec inclusion de 3 421 femmes en début de grossesse en population générale en Bretagne. L’exposition aux solvants était définie par différentes méthodes (expositions déclarées, matrices emplois-expositions, dosages urinaires de métabolites de solvants chlorés et d’éthers de glycol).Nous avons mis en évidence une relation entre l’exposition aux solvants mesurée par des méthodes indirectes et les malformations congénitales. Puis, pour un échantillon aléatoire de451 femmes, nous avons étudié les déterminants de la détection urinaire des métabolites de solvants. Enfin, dans le cadre d’une étude cas-témoins dans la cohorte, la relation entre métabolites urinaires de solvants et malformations congénitales a été étudiée. / The aim of this project was to study the relation between maternal occupational exposure to solvents and congenital malformations.This project used data from the PELAGIE study. This is a mother child cohort which had included 3 421 women from the general population at the beginning of their pregnancy in Britany. Occupational exposure to solvents was assessed by different methods (self-report, job exposure matrix, and urinary determination of glycol ethers and chlorinated solvents metabolites).We have shown an association between solvent exposure using indirect method of assessment and congenital malformations. Using a randomized sample of 451 women, we have studied the occupational and non occupational determinants of urinary detection of glycol ethers and chlorinated solvents metabolites. Finally, we have studied in a nested case-control study, the relation between urinary solvent metabolites and congenital malformations.

Contexte : Il est établi que les traitements hormonaux de la ménopause à base d’estroprogestatifs augmentent le risque de cancer du sein, mais ce risque pourrait varier selon les types de progestatifs utilisés. Par ailleurs, le rôle des traitements à base de progestatifs seuls dans le cancer du sein a été peu étudié. Du fait des particularités françaises dans la prescription de ces traitements, nous avons analysé le risque de cancer du sein en fonction des types de traitement hormonaux prescrits chez les femmes en France.Le surpoids et l’obésité sont associés à une diminution du risque de cancer du sein en préménopause, mais augmentent le risque en période post-ménopausique. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas complètement élucidés et des questions restent en suspens quant au rôle du gain de poids à différentes périodes de la vie. Méthodes : Ce travail porte sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale en France, incluant 1232 cas et 1317 témoins recrutés chez les femmes des deux départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or, entre 2005 et 2007. Des informations détaillées sur l'utilisation des traitements hormonaux, sur le poids à différentes périodes de la vie et sur diverses caractéristiques reproductives et médicales ont été obtenues au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et intervalles de confiance à 95% après ajustement sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été calculés à l’aide de modèles de régression logistique. Des analyses de trajectoires d’indice de masse corporelle entre l’âge de 20 ans et l’âge au moment du diagnostic ont été pratiquées.Résultats : Le risque de cancer du sein était augmenté chez les utilisatrices de progestatifs de synthèse combinés ou non avec un estrogène. Ce risque était restreint à la prise récente du traitement hormonal et augmentait avec la durée d’utilisation. A l’inverse, les traitements à base de progestérone naturelle n’étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein. Chez les femmes non ménopausées, un IMC élevé et un gain de poids antérieur étaient associés à une diminution du risque de cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, seul un gain de poids dans la période précédant la ménopause (entre 40 et 50 ans) était associé à une augmentation du risque de cancer du sein. Cette association était plus marquée chez les femmes maigres à 20 ans (IMC≤ 18,5 kg/m²), ou chez les femmes plus âgées. Conclusion : Ce travail confirme d’une part les effets cancérogènes des traitements hormonaux à base de progestatifs de synthèse, et d’autre part l’absence d’effet délétère de la progestérone naturelle sur le risque de cancer du sein. L’utilisation de progestérone naturelle doit toutefois être évaluée au regard des bénéfices et des risques qu’elle peut entraîner. Nous avons également pu préciser les relations existant entre le gain de poids et le risque de cancer du sein, et suggéré qu’un gain de poids pendant la période précédant la ménopause pouvait être plus favorable à la survenue de cancer du sein en post-ménopause. / Background: There is evidence that menopausal combined estrogen-progestagen therapy increases the risk of breast cancer, but the risk may vary depending on the types of progestagen used. Moreover, the role of progestagen-only therapy in breast cancer has been little studied. Because of French specificities in prescribing these treatments, we analyzed the risk of breast cancer based on these different types of hormone treatment prescribed among women in France.Overweight and obesity are associated with a reduced risk of premenopausal breast cancer, but increase the risk in postmenopausal period. The underlying mechanisms are not fully understood, and questions remain about the role of weight gain in different periods of life.Methods: This work relates on data from a case-control study in the general population in France, including 1232 cases and 1317 controls recruited among women in two departments of Ille-et-Vilaine and Côte d'Or, between 2005 and 2007. Detailed information on hormonal treatments use, on weight at different periods of life and various reproductive and medical characteristics were obtained during a face-to-face interview. Odds ratios and 95% confidence intervals after adjustment for breast cancer risk factors were calculated using logistic regression models. Analyzes of BMI trajectories between the age of 20 and the age at diagnosis were performed.Results: The risk of breast cancer was increased in users of synthetic progestagen combined or not combined with an estrogen. This risk was restricted to the recent use of the hormone treatment and increased with the duration of use. Conversely, the natural progesterone based treatment was not associated with an increased risk of breast cancer.In premenopausal women, higher BMI and a previous weight gain were associated with a decreased risk of breast cancer. In postmenopausal women, only weight gain in the period preceding the menopause (40 to 50 years) was associated with an increased risk of breast cancer. This association was stronger among women who were lean women at the age of 20 (IMC≤ 18.5 kg / m²), or in older women.Conclusion: This study confirms the carcinogenic effects of hormonal treatments with synthetic progestagen, and the absence of deleterious effects of natural progesterone on breast cancer risk. However, the use of natural progesterone must be evaluated according to the benefits and risks that may result. We could also clarify the relationship between weight gain and the risk of breast cancer, and suggested that weight gain during the period before menopause could be more favorable to the occurrence of breast cancer in post-menopausal .

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Problématique. L’étiologie du cancer pancréatique est encore peu caractérisée, notamment quant au rôle des expositions environnementales modifiables. L’objectif de cette étude est d’examiner si les expositions chimiques dans les milieux de travail sont des facteurs de risques pour ce cancer le plus souvent mortel. Méthodes. Une étude cas-témoin populationnelle à Montréal incluant 19 types de cancer a été réalisée entre 1979 et 1985. Pour chaque participant, un historique de travail détaillé a été obtenu ainsi que des données sur des variables sociodémographiques et des habitudes de vie. Les antécédents de travail ont été examinés par des chimistes et hygiénistes de travail afin de déterminer le statut d’exposition de chaque participant pour environ 300 substances d’intérêt. Pour ce rapport, les 116 cas participants de cancer pancréatique ont été comparés avec les autres cas de cancers et des témoins populationnelles. Des analyses préliminaires ont été effectuées pour repérer les substances qui démontraient des indices d’association avec le cancer du pancréas. Celles-ci, en plus des substances qui sont réputées être associées avec le cancer du pancréas dans la littérature, ont été retenues pour des analyses statistiques plus approfondies. Pour chaque substance, deux catégories d’exposition ont été établies : « exposé » et « substantiellement exposé ». Les ratios de cotes entre le cancer pancréatique et chaque substance ont été estimés par régression logistique tout en contrôlant pour des facteurs de confusion possibles. Des analyses semblables ont été réalisées pour des catégories industrielles et occupationnelles. Résultats. Parmi toutes les expositions étudiées, la majorité d’entre eux n’ont pas démontré une association avec le cancer du pancréas. Cependant, des associations positives ont été repérées pour quelques substances, notamment pour les produits de combustion du charbon (RC 2,6, IC 95 % [1,3- 5,3]), la suie (RC 3,4, IC 95 % [1,3-8,6]), les cires et agents de polissage (RC 2,7, 95 % [1,1-4,1]), les produits de nettoyage (RC 1,9, IC 95 % [1,1-3,2]) et pour la catégorie des concierges et nettoyeurs (RC 2,8, IC 95 % [1,5-5,1]). Conclusion. Malgré que plusieurs des associations observées dans cette étude ne sont pas suffisamment appuyées directement par la littérature existante, nos résultats représentent une ressource utile pour diriger les futurs projets de recherche et notamment pour les éventuelles méta- analyses. / Background. Pancreatic cancer is a fatal disease in most cases. Unfortunately, little is known about the etiology of pancreatic cancer and whether modifiable environmental chemical exposures may play an important role. The purpose of this study is to explore whether chemical exposures in the workplace may be risk factors for pancreatic cancer. Methods. A population-based case-control study including 19 types of cancer was conducted in Montreal between 1979 and 1985. Detailed occupational histories were obtained from all subjects as well as information on several socio-demographic and lifestyle variables. Occupational histories were assessed by industrial hygienists and chemists to determine whether exposure had occurred to any of nearly 300 substances from a checklist. For this report, the participating 116 pancreatic cancer cases were compared with other cancer controls and population controls. Preliminary analyses were conducted to identify agents from the checklist showing evidence of an association with pancreatic cancer. These were selected for more in-depth statistical analyses together with agents reported in the literature as being potentially associated with pancreatic cancer. For each agent, “any” and “substantial” exposure metrics were defined. Unconditional logistic regression methods were used to estimate odds ratios between pancreatic cancer and each of the selected exposures while controlling for potential confounders. Similar analyses were conducted for occupation and industry groups. Results. Of all the exposures assessed, the majority did not reveal an association with pancreatic cancer. However, suggestive positive associations were found for several agents including coal combustion products (OR 2.6, 95% CI [1.3-5.3]), soot (OR 3.4, 95% [1.3-8.6]), waxes and polishes (OR 2.7, 95% [1.1-4.1]), cleaning agents (OR 1.9, 95% [1.1-3.2]) and for the occupational category “janitors and cleaners” (OR 2.8, 95% CI [1.5-5.1]). Conclusion. For most of the agents revealing an association with pancreatic cancer in our study, there is a paucity of direct evidence published by other authors to corroborate our findings. However, parallels can be made with previously observed excesses in occupational groups making our findings useful for guiding future research efforts, notably for meta-analyses, to uncover the specific chemical exposures that may account for these excesses.

Contexte : Les inégalités sociales de santé représentent un problème de santé publique considérable. Dans le cadre du cancer du sein, la précarité est associée au pronostic. En effet, une relation entre précarité géographique et stade au diagnostic a été établie dans la littérature. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a encore analysé l'association de ce dernier à la précarité individuelle.Objectifs : Les objectifs de ce travail de recherche sont (1) d'estimer le risque de cancer du sein de stade avancé associé à la précarité individuelle, (2) d'étudier l'impact des facteurs pouvant modifier ce risque, (3) d'évaluer la robustesse de l'association face au choix de la mesure de précarité.Population et méthode : Les données sont issues d'une étude cas-témoins. Les Cas et les Témoins de l'étude ont été recrutés parmi les patientes de l'Hérault atteintes de cancers du sein invasifs diagnostiqués entre 2011 et 2012. Les Cas correspondent aux patientes présentant un cancer du sein de mauvais pronostic (taille de tumeur supérieure à 5cm, ou atteinte ganglionnaire ou atteinte métastatique) et les Témoins aux patientes présentant des cancers de bon pronostic (taille de tumeur inférieure à 5cm et aucune atteinte ganglionnaire et aucune atteinte métastatique). Au total 604 patientes ont été incluses : 173 Cas et 431 Témoins. L'exposition à la précarité a été recueillie par un questionnaire standardisé.Résultats : Les patientes précaires ont, toutes variables égales par ailleurs, 2 fois plus de risque d'avoir un cancer de stade avancé comparée aux patientes non précaires. La précarité n'est associée à aucun autre facteur biologique (grade SBR, types histologique et moléculaire). Chez les patientes asymptomatiques (diagnostiquées suite à un dépistage) les patientes précaires ont plus de risque d'avoir des cancers de stade avancé. Chez les femmes avec un antécédent familial de cancer du sein tout comme chez les femmes vivant dans une zone géographique favorisée, les patientes précaires et non-précaires ont le même risque de cancer de stade avancé. Comparé aux autres mesures de l'environnement socio-économique (classe sociale, précarité géographique…), le score EPICES semble la méthode de mesure la plus adaptée pour étudier l'association entre précarité et stade au diagnostic.Conclusion : Nos résultats suggèrent que les écarts observés entre les patientes précaires et les patientes non-précaire semblent être plutôt liés à retard au diagnostic plutôt qu'à des différences biologiques entre les tumeurs. Ce retard au diagnostic semble dépendre de composantes individuelles mais aussi collectives. De plus, une meilleure connaissance du cancer du sein pourrait permettre de réduire les barrières supplémentaires vécues par les précaires. / Context: Socio-economic inequalities in health represent a significant public health problem. In the breast cancer context, socio-economic deprivation is associated with prognosis. Indeed, a relationship between area-based deprivation and diagnostic stages was already described in the international literature. However, the association between individual deprivation and diagnostic stages was not study so far.Objectives: Our aim was to (1) estimate the risk of advanced breast cancer associated with individual socio-economic deprivation, (2) study the impact of modifying factors, (3) evaluate the strength of this association according to the method used to measure deprivation.Population and methods: Data were collected from a Case-Control study. Cases and Controls were recruited among invasive breast cancer patients diagnosed between 2011 and 2012 in the Hérault. Cases were defined as patients with poor prognosis breast cancer (with tumor size over 5cm, or with lymph node involvement, or with metastasis). Controls were defined as patients with good prognosis breast cancer (with tumor size under 5cm, and without lymph node involvement, and without metastasis). A total number of 604 patients were included: 173 Cases and 431 Controls. The exposition to deprivation was measured by a standardized questionnaire.Results: Deprived patients, with all other variables remaining constant, have a two-fold risk of having advanced breast cancer compared to non-deprived patients. Deprivation was not associated with the other biological factors (SBR grade, histologic and molecular type). Among asymptomatic patients (diagnosed after a mammographic screening), deprived patients have a higher risk of advanced breast cancer. Among women with family history of breast cancer so as women living in affluent geographic areas, deprived and non-deprived patients have the same risk of advanced breast cancer. Compared to other measures of socio-economic environment (social class, area-based deprivation…), EPICES score seems to be the most adapted method to study the association between deprivation and breast cancer diagnostic stages.Conclusion: Our results suggest that the gap observed between deprived and non-deprived patients seem to be associated with delayed diagnosis more than biological differences between tumors. This delayed diagnosis seems depend on individual and geographic components. Moreover, a better knowledge of breast cancer could allow a reduction of the barrier experienced by deprived women.

Contexte : Les cancers cutanés sont les cancers les plus fréquents dans les populations de peau blanche. Si l’exposition aux rayonnements ultraviolets est le facteur de risque le plus connu, peu d’études ont permis une comparaison directe des profils d’exposition solaire associés à ces tumeurs dans une même population, et les déterminants des comportements d’exposition solaire restent peu connus à ce jour. Par ailleurs, bien que les antioxydants, ayant la capacité de neutraliser les radicaux libres, représentent des candidats potentiels pour la chimioprévention des cancers cutanés, l’état actuel des connaissances ne permet pas d’émettre de conclusion claire en ce qui concerne leur rôle vis-à-vis du risque de cancers cutanés.Objectif : L’objectif de cette thèse est de préciser le lien existant entre l’exposition solaire et le risque de cancers cutanés, d’explorer les profils associés à certains comportements d’exposition solaire et d’étudier les associations potentielles entre compléments alimentaires en antioxydants et risque de cancers cutanés dans l’étude française E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale).Résultats : Nos résultats suggèrent que les trois types de cancers cutanés sont associés à différents profils d'exposition solaire et que l’utilisation de crème solaire, de lampes UV et de compléments solaires sont associés à plusieurs habitudes favorables et défavorables pour la santé. De plus, nos résultats suggèrent que les consommations de compléments solaires et de compléments en vitamine E sont associées à un risque accru de carcinomes cutanés.Conclusion : Ce travail souligne l’importance de la prévention pour réduire la prévalence des cancers cutanés ainsi que la nécessité de mieux comprendre les profils associés à différents comportements d’exposition solaire et leur impact potentiel sur les associations avec le risque de cancers cutanés. Par ailleurs, nos résultats ne soutiennent pas l’hypothèse d’un effet protecteur de la consommation de compléments alimentaires en antioxydants vis-à-vis du risque de cancers cutanés et appellent à davantage de recherches afin de mieux comprendre leurs effets à long terme sur la santé. / Background: Skin cancers are the most common cancers in white-skinned populations. While exposure to solar radiation is the best known risk factor, few studies have allowed a direct comparison of exposure profiles associated with these tumours within a single population, and little is known about the determinants of sun exposure behaviors. Moreover, although antioxidants, which have the ability of scavenging free radicals, are potential candidates for the chemoprevention of skin cancers, the current state of the literature does not allow to make clear conclusions with regards to their role on skin cancer risk.Objectives: The objective of this thesis is to examine the associations between UV exposures and skin cancer risk, to describe the profiles associated with several sun exposure behaviors, and to explore the potential associations between antioxidant dietary supplements and the risk of skin cancer in the French E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale) study.Results: Our results suggest that the three types of skin cancers are associated with different sun exposure profiles and that sunscreen use, sunbed use, and solar supplement use are associated with both healthy and risky behaviors. In addition, our findings suggest that the use of solar supplements and vitamin E supplements is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancers.Conclusions: This work emphasizes the importance of prevention to reduce the prevalence of skin cancers as well as the need to better understand the profiles associated with sun exposure behaviors and their potential impact on the associations with the risk of skin cancer. Furthermore, our results do not support the hypothesis of a protective effect of the consumption of antioxidant dietary supplements on the risk of skin cancer and call for more research in order to better understand their long-term effects on health.

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA. / Abstract: Anti-infective drugs are among the most used medications during pregnancy. Gestational infections are related to some adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth and infants born small for their gestational age (SGA), which increases the risk of mortality and long-term morbidity. Given its health impacts, prompt management and treatment of these infections are warranted. However, there is some controversy on the use of anti-infective drugs to prevent adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth. Furthermore, there is growing concern regarding its independent effects on these outcomes, when treatment of maternal infections is instituted. Therefore, we conducted 4 large population-based studies aimed to investigate the gestational use of anti-infective drugs during pregnancy and the risk of preterm birth and SGA. In addition, we systematically reviewed the available evidence on the use of metronidazole during gestation. We used data from the Quebec Pregnancy Registry, a longitudinal population-based cohort established with the linkage of three administrative databases from the province of Quebec (RAMQ, Med-Echo and ISQ). Data are available on prescriptions, pharmaceutical and healthcare services, acute care hospitalization and patient demographics. For study 1 and 2, we conducted a drug utilisation review within a cohort of 97 680 pregnant women. Study 3 and 4 were two independent case-control studies. Cases of preterm birth were defined as those with a delivery occurring before the 37th week of gestation (study 3). Cases of SGA were defined as a pregnancy resulting in a baby’s weigh adjusted for gestational age and gender <10th percentile, according to the Canadian gender-specific reference curves (Study 4). Oral use of anti-infective drugs during the last two trimesters of pregnancy was the exposure definition for both studies. Independent analyses were done to assess the risk for different classes of anti-infectives and individual agents. Our results indicate that the use of anti-infective drugs during pregnancy is prevalent (25%). Use of well-known agents increased once pregnancy was diagnosed, and the most frequent indications for use were respiratory and urinary infections. Predictors associated with use were having more that 2 different prescribers (adj. OR= 3.83, 95% CI: 3.3-4.3), having a diagnosis of urinary tract infections (adj. OR= 1.50, 95% CI: 1.3-1.8) and respiratory tract infection (adj. OR= 1.40, 95% CI: 1.2-1.6). The use of macrolides was associated with a decreased risk of preterm birth (adj. OR=0.65, 95% CI: 0.50-0.85), whereas metronidazole increased the risk (adj. OR=1.81, 95% CI: 1.30-2.54). Azithromycin had a protective effect in women with premature rupture of membranes (adj. OR=0.31, 95% CI: 0.10-0.93). Use of sulfamethoxazole/trimethoprim was associated with an increased risk of SGA (adj. OR= 1.61, 95%CI: 1.16-2.23), whereas the use of urinary anti-infectives decreased the risk (adj. OR= 0.80, 95%CI: 0.65-0.97).The results of this thesis suggest that the use of macrolides and penicillins decrease the risk of preterm birth and SGA. Health care professionals should consider other therapeutic alternatives to metronidazole and sulfonamides, such as azithromycin.

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA. / Abstract: Anti-infective drugs are among the most used medications during pregnancy. Gestational infections are related to some adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth and infants born small for their gestational age (SGA), which increases the risk of mortality and long-term morbidity. Given its health impacts, prompt management and treatment of these infections are warranted. However, there is some controversy on the use of anti-infective drugs to prevent adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth. Furthermore, there is growing concern regarding its independent effects on these outcomes, when treatment of maternal infections is instituted. Therefore, we conducted 4 large population-based studies aimed to investigate the gestational use of anti-infective drugs during pregnancy and the risk of preterm birth and SGA. In addition, we systematically reviewed the available evidence on the use of metronidazole during gestation. We used data from the Quebec Pregnancy Registry, a longitudinal population-based cohort established with the linkage of three administrative databases from the province of Quebec (RAMQ, Med-Echo and ISQ). Data are available on prescriptions, pharmaceutical and healthcare services, acute care hospitalization and patient demographics. For study 1 and 2, we conducted a drug utilisation review within a cohort of 97 680 pregnant women. Study 3 and 4 were two independent case-control studies. Cases of preterm birth were defined as those with a delivery occurring before the 37th week of gestation (study 3). Cases of SGA were defined as a pregnancy resulting in a baby’s weigh adjusted for gestational age and gender <10th percentile, according to the Canadian gender-specific reference curves (Study 4). Oral use of anti-infective drugs during the last two trimesters of pregnancy was the exposure definition for both studies. Independent analyses were done to assess the risk for different classes of anti-infectives and individual agents. Our results indicate that the use of anti-infective drugs during pregnancy is prevalent (25%). Use of well-known agents increased once pregnancy was diagnosed, and the most frequent indications for use were respiratory and urinary infections. Predictors associated with use were having more that 2 different prescribers (adj. OR= 3.83, 95% CI: 3.3-4.3), having a diagnosis of urinary tract infections (adj. OR= 1.50, 95% CI: 1.3-1.8) and respiratory tract infection (adj. OR= 1.40, 95% CI: 1.2-1.6). The use of macrolides was associated with a decreased risk of preterm birth (adj. OR=0.65, 95% CI: 0.50-0.85), whereas metronidazole increased the risk (adj. OR=1.81, 95% CI: 1.30-2.54). Azithromycin had a protective effect in women with premature rupture of membranes (adj. OR=0.31, 95% CI: 0.10-0.93). Use of sulfamethoxazole/trimethoprim was associated with an increased risk of SGA (adj. OR= 1.61, 95%CI: 1.16-2.23), whereas the use of urinary anti-infectives decreased the risk (adj. OR= 0.80, 95%CI: 0.65-0.97).The results of this thesis suggest that the use of macrolides and penicillins decrease the risk of preterm birth and SGA. Health care professionals should consider other therapeutic alternatives to metronidazole and sulfonamides, such as azithromycin.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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