Le but de ce travail a été d’étudier le couplage entre la cinématique du mouvement et l’activité neuromagnétique du cerveau humain, de comprendre les mécanismes neuronaux à la base de ce couplage, et d’essayer de répondre, notamment grâce à l’utilisation de la cohérence cortico-cinématique, à un certain nombre de questions posées par le traitement de la cinématique d’un mouvement des doigts (exécuté ou observé) par le cerveau.Ce travail de thèse de doctorat démontre en 5 études originales que(i) la fréquence de mouvement n’a pas d’impact sur le niveau de couplage ni sur la localisation de la source principale de ce couplage pendant des mouvements volontaires des doigts (étude I), (ii) la cinématique de mouvements (dirigés vers un but) observés de la main d’autrui est couplée à l’activité du cerveau de l’observateur dans la partie postérieure du gyrus temporal supérieur droit, les lobules supra temporaux et cortex SM1 bilatéraux de la même manière que durant l’exécution d’un mouvement similaire (étude II),(iii) l’amplitude de la bande β des cortex SM1 bilatéraux est modulée par la cinématique de mouvements répétitifs de la main dirigés vers un but, et ce, de la même manière lors de l’exécution où de l’observation de cette action. Cette modulation ne semble pas être liée au phénomène de CKC (étude III), (iv) Ce couplage est réduit de manière significative chez les patients souffrant d’ataxie de Friedreich et ce, tant pour des mouvements actifs que passifs, ce qui apporte de nouvelles évidences en faveur du rôle prépondérant des afférences proprioceptives dans le phénomène CKC. De plus, la CKC corrèle de manière significative avec l’expansion de triplet GAA1 et pas avec les scores cliniques SARA plaidant ainsi pour une altération génétiquement déterminée et stable des afférences proprioceptives dans la maladie de Friedreich (étude IV),(v) l’activité magnétique du lobe postérieur du cervelet ipsilatéral au mouvement est couplée avec la cinématique de ce mouvement sans influence de la fréquence du mouvement (étude V). / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction : Les enfants ayant un trouble de l‘acquisition de la coordination (TAC) éprouvent de la difficulté à apprendre des gestes moteurs, particulièrement ceux demandant de la coordination motrice. Des nombreuses études en neuroimagerie ont mis en évidence une diminution de l‘activité neuronale au niveau du cervelet, ce qui pourrait être à l‘origine des difficultés d‘apprentissage moteur chez les enfants ayant un TAC. Augmenter l‘activité neuronale au niveau du cervelet afin d‘améliorer l‘apprentissage et la coordination motrice pourrait être une avenue prometteuse. La stimulation à courant direct (SCD) anodale permet d‘augmenter l‘activité neuronale de la région stimulée. L‘application de la SCD anodale au niveau du cervelet a montré une amélioration de l‘apprentissage moteur chez des populations en santé ou ayant des troubles neurologiques. À notre connaissance, aucune étude n‘a évalué l‘efficacité de l‘application de la SCD sur l‘apprentissage moteur des enfants ayant un TAC. Objectif : Ce projet vise à évaluer l‘efficacité de la SCD anodale appliquée au niveau du cervelet sur l‘apprentissage moteur et la coordination motrice du membre supérieur des enfants ayant un TAC. Méthodologie : Une étude expérimentale à devis avant-après avec un groupe témoin équivalent a été réalisée. Dix-neuf enfants âgés entre 10 et 17 ans ont été randomisés dans un des deux groupes (stimulation active ou stimulation placebo). Durant trois sessions, les participants ont reçu un courant anodal (de 2mA ou placebo) au niveau du cervelet. La stimulation a été effectuée durant 20 minutes pendant que les enfants réalisaient simultanément une tâche de pianotage sur le clavier d‘un ordinateur. Cette tâche, appelée « Serial Reaction Time Task (SRTT) », permet de mesurer la vitesse de réponse et le taux d‘erreur, lesquels ont été utilisés pour évaluer l‘apprentissage moteur. La coordination motrice du membre supérieur a été évaluée par le test doigt-nez (TDN) avant et après chaque application de la SCD. Résultats : L‘application de la SCD n‘a pas eu effet statistiquement significatif sur l‘apprentissage moteur, bien qu‘une tendance ait été observé quant à la réduction du taux d‘erreur pour le groupe actif par rapport au groupe placebo (p=0.072). Aucune différence statistiquement significative n‘a été observée pour la vitesse de réponse et la coordination motrice entre les 2 groupes. Conclusion : La SCD anodale pourrait potentiellement améliorer l‘apprentissage moteur chez les enfants ayant un TAC, particulièrement en regard de la diminution du taux d‘erreur. Cependant, plus de recherches sont nécessaires afin d‘explorer si la SCD pourrait être un outil ayant un potentiel thérapeutique intéressant pour bonifier l‘efficacité des interventions visant l‘apprentissage moteur des enfants ayant un TAC. / Abstract : Introduction: Children with developmental coordination disorder (DCD) have difficulties learning motor tasks, especially for the ones requiring motor coordination. Numerous neuroimaging studies demonstrated a decrease in neuronal activity in the cerebellum, what might be responsible for motor learning difficulties in children with DCD. Increasing neuronal activity in the cerebellum might be an interesting avenue to improve learning and motor coordination. Anodal transcranial direct current stimulation (a-tDCS) has been shown to increase neuronal activity of the stimulated region, and to improve motor learning in healthy adults or patients with neurological disorders. To our knowledge, no study has assessed the tDCS effectiveness on motor learning for children with DCD. Objective: The present study evaluates the effect of cerebellar a-tDCS application on the motor learning and upper limb coordination of children with DCD. Methods: A pre-post experimental study with an equivalent control group was performed. Nineteen children aged 10-17 years were randomized in one of the two groups (active or placebo stimulation). During three sessions, participants received an anodal stimulation (2mA or placebo) on the cerebellum. The stimulation was carried out for 20 minutes while children simultaneously performed the Serial Reaction Time Task (SRTT), used to document motor learning through response speed and error rate. The motor coordination of the upper limb was evaluated by the finger-nose test (FNT) before and after each tDCS session. Results: The cerebellar a-tDCS could not significantly improve motor learning but a clinical reduction on error rate for the active group versus placebo group (p=0.072). The tDCS application did not show significantly improvement on speed and motor coordination between two groups. Conclusion: The a-tDCS could potentially improve motor learning by decreasing the error rate of children with DCD. However, more researches are needed to explore if the tDCS could be an interesting therapeutic tool to improve the effectiveness of motor learning interventions for children with DCD.

L'objectif général de cette thèse est d'explorer l'impact des lésions du cervelet sur les séquelles motrices et cognitives des enfants traités pour tumeur du cervelet maligne ou bénigne. En nous basant sur trois études cliniques, nos objectifs généraux ont été (1) d'examiner si ces enfant présentaient des déficits dans l'établissement d'automatismes moteurs et cognitifs, (2) de préciser les facteurs associés aux difficultés d'automatisation et (3) d'examiner l'impact de ces difficultés sur la scolarité et le devenir à long terme de ces enfants. La première étude avait pour objectif spécifique d'examiner le devenir à long terme de 46 adultes et de 18 adolescents traités dans l'enfance chirurgicalement pour un astrocytome pilocytique du cervelet. Elle a mis en évidence un devenir à long terme satisfaisant dans l'ensemble, bien que des difficultés cognitives et motrices aient été rapportées, en particulier par les sujets qui ont le plus réussi leurs parcours scolaires. La perte d'autonomie était associée à des complications postopératoires telles que le mutisme cérébelleux et l'invasion du tronc cérébral. La deuxième étude a porté sur une cohorte de 17 enfants et adolescents traités pour un astrocytome pilocytique cérébelleux. Elle a exploré l'automatisation de la lecture et discuté la théorie cérébelleuse de la dyslexie. Les résultats ont mis en évidence une difficulté de suppression des mouvements articulatoires chez la plupart des sujets qui était associée à un faible indice de Mémoire de Travail Verbale. La troisième étude a porté sur 16 enfants traités pour un astrocytome pilocytique du cervelet et 16 enfants traités pour un médulloblastome. Elle avait pour objectifs (1) d'étudier l'apprentissage moteur et différents automatismes cognitifs intervenant notamment dans la lecture et le calcul mental et (2) de préciser les relations entre les différentes mesures de la difficulté d'automatisation motrice et cognitive. Les résultats ont confirmé la difficulté de suppression des mouvements articulatoires et ont montré que les enfants traités pour tumeur du cervelet se différenciaient des enfants sains de âge par un apprentissage moteur moindre, en particulier avec la main non dominante et par une lenteur en lecture, en calcul mental, en dénomination rapide et en double tâche. Par ailleurs, l'atteinte des noyaux dentelés était liée à une baisse de l'efficience intellectuelle, en particulier chez les enfants traités pour un médulloblastome, à un apprentissage moteur moindre avec la main dominante, à une difficulté de suppression des mouvements articulatoires, et à une lenteur de calcul mental. Ce travail de thèse offre des résultats pionniers dans la compréhension de l'impact des lésions cérébelleuses sur les apprentissages chez l'enfant. / The general aim this doctoral dissertation is to explore the impact of cerebellar lesions on motor and cognitive sequelae in children treated for malignant or benign tumor of the cerebellum. In three clinical studies, we in (1) examine whether these children exhibited deficits in motor and cognitive automation, (2) identify factors associated with difficulties in automation and (3) examine the impact of these difficulties on schooling and long-term outcome. The first study examines the long-term outcome of 46 adults and 18 adolescents treated surgically in childhood for cerebellar pilocytic astrocytoma. Most subjects showed a positive long-term outcome, despite report of cognitive and motor difficulties, especially by subjects with successful school careers. The loss of autonomy was associated with postoperative complications, post cerebellar mutism, or invasion of the brain stem. The second study in 17 children and adolescents treated for pilocytic cerebellar astrocytoma aimed to examine the automation of reading and to discuss the cerebellar theory of dyslexia. The results highlighted a difficulty of suppressing articulatory movements in most subjects, associated with low index of Verbal Working Memory. The third study concerned 16 children treated for pilocytic astrocytoma of the cerebellum and 16 children treated for medulloblastoma. Its objectives were to (1) investigate motor learning and different cognitive automations involved in particularly in reading and mental calculation (2) clarify the relationship between different measures of motor and cognitive automation. The results confirmed the difficulty to suppress articulatory movements and showed lower motor learning effect, especially with the non-dominant hand, slowness in reading, mental calculation, rapid naming and dual task. Furthermore, dentate nuclei damage was linked to lower intellectual efficiency (IQ), particularly in children treated for medulloblastoma; to a lesser motor learning for the dominant hand, a difficulty to suppress articulatory movements, and slowness in mental calculation. This work offers pioneer results in understanding the impact of cerebellar lesions in children learning.

Le médulloblastome (MB) représente la tumeur maligne la plus fréquente du système nerveux chez l'enfant. Dans le laboratoire nous nous intéressons au sous-groupe avec une activation de la voie Sonic Hedgehog (SHH). Dans ce sous-groupe, l’induction de la dégradation du facteur de transcription Atoh1 par le protéasome empêche la prolifération des cellules de médulloblastome in vivo, ce qui fait d’Atoh1 une cible thérapeutique potentielle dans le cadre du MB SHH. Dans ce contexte, en utilisant une approche de purification d’Atoh1 suivie d’analyse des complexes protéiques par MudPit (Multidimensional Protein identification technology), nous avons découvert un nouveau partenaire d’Atoh1, une enzyme faisant partie du système ubiquitine-protéasome (UPS). Il s’agit d’une déubiquitinylase capable de cliver les chaines d’ubiquitine attachées sur ses substrats et ainsi d’inhiber la dégradation induite via le protéasome. Au cours de ma thèse j’ai tout d’abord confirmé l’interaction physique et fonctionnelle entre Atoh1 et l’enzyme identifié par MudPit. De plus, dans le but d’approfondir le rôle de cet enzyme dans la maintenance tumorale, nous avons validé que son inactivation in vivo permet (i) d’induire la dégradation d’Atoh1 et (ii) de bloquer la croissance des tumeurs. Parallèlement, nos résultats montrent que son inhibition pharmacologique déclenche la dégradation d’Atoh1, suivie d’un arrêt de la prolifération des cellules cancéreuses in vitro, et la regression tumorale in vivo.En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis d’identifier un nouveau mécanisme moléculaire qui pourrait permettre de manipuler l’expression d’Atoh1 dans un but thérapeutique dans le cadre du MB SHH. / Medulloblastoma (MB) is the most common malignant tumor of the nervous system in children. Among the four molecular subgroups of MB, we focus on the one characterized by the activation of the Sonic Hedgehog pathway (SHH). In this subgroup, the degradation of the transcription factor Atoh1 through the proteasome prevents proliferation of medulloblastoma cells in vivo, which makes Atoh1 a potential therapeutic target in the SHH MB subgroup. In this context, using an Atoh1 purification approach followed by Mudpit (Multidimensional Protein Identification Technology) analysis, we discovered a new Atoh1 partner belonging to the ubiquitin-proteasome system (UPS). This protein is a deubiquitinating enzyme (DUB) that cleaves the polyubiquitin chains from its substrates and thus inhibits their degradation via the proteasome.During my PhD, I first confirmed the physical and functional interaction between Atoh1 and the DUB enzyme. In addition, in order to investigate its role in SHH MB, we validated that its knockdown induces Atoh1 degradation and tumor growth arrest in vivo. In parallel, our results show that its pharmacological inhibition triggers Atoh1 degradation in vitro, followed by an inhibition of MB proliferation, and regulates negatively tumor progression in vivo.Altogether, this present work allowed the identification of a new molecular mechanism that defines the transcription factor Atoh1 as new therapeutic strategy to treat SHH MB patients.

Le contrôle postural fait intervenir l’intégration cérébelleuse de différentes entrées sensorielles (le vestibule, la vision, la somesthésie). Nous avons évalué le contrôle postural à l’aide de différents dispositifs : la plateforme Techno Concept®, le Multitest Framiral® et les mouvements oculaires avec l’oculomètre : le Mobile e(ye)BRAIN T2® chez des participants contrôles et des enfants présentant des déficits neuro-développementaux, troubles appartenant au spectre autistique et dyslexie. Au cours de nos travaux, nous avons décrit un aspect développemental physiologique des indices posturaux et oculomoteurs et également un déficit de ces indicateurs auprès d’enfants avec retards d’apprentissage. En effet, chez ces enfants, la stabilité posturale est déficitaire et les stratégies d’exploration sont différentes par rapport aux contrôles. Nous avons basé nos hypothèses sur le fait que ce déficit serait du à un défaut d’utilisation des informations sensorielles ainsi qu’à une mauvaise intégration cérébelleuse. Les résultats de nos études nous permettent de mieux préciser les caractéristiques neuropsychologiques impliquant les fonctions cérébelleuses chez ces enfants afin de pouvoir suggérer des prises en charge thérapeutiques multimodales capables d’entrainer simultanément plusieurs fonctions. Notre objectif final est de pouvoir identifier une médiation thérapeutique spécifique pour ces enfants. / Postural control involves cerebellar integration of several sensory inputs (vestibular, visual and somesthesic). We evaluated postural control with force plateform: Techno Concept®, Multitest Framiral® and the eye movements with the Mobile e(ye)BRAIN T2® in healthy children population as well as in children with developmental disorders (autistic spectrum desorders and dyslexia). The results of our studies showed a developmental aspect of postural and oculomotor factors in healthy children and a deficit of both postural and oculomotor control in children with autistic spectrum desorders and with dyslexia. Indeed, in these children postural stability is poor and visual strategy is different with respect to healthy children. Our hypothesis is that these deficits could be due to a lack in using appropriately sensory inputs and of their integration via cerebellar activity. The importance of these studies is to better understand the involvement of cerebellar function in such developmental disorders. Our final goal is to suggest new training tecniques to use sensory inputs more efficiently in these children with developmental disorders.

La présente étude s’inscrit dans une lignée de travaux de recherche en traductologie réalisés dans un cadre de sémantique cognitive et visant à dégager les modes de conceptualisation métaphorique dans les domaines de spécialité, et plus précisément dans les sciences biomédicales. Notre étude se concentre sur les modes de conceptualisation métaphorique utilisés en neuroanatomie en français, en anglais et en allemand, dans une perspective d’application à la traduction. Nous nous penchons plus spécifiquement sur la description anatomique de deux structures du système nerveux central : la moelle spinale et le cervelet. Notre objectif est de repérer et de caractériser les indices de conceptualisation métaphorique (ICM). Notre méthode s'appuie sur un corpus trilingue de textes de référence traitant de ces structures et fait appel à une annotation sémantique en langage XML, ce qui autorise une interrogation des corpus annotés au moyen du langage XQuery. Nous mettons en évidence que les ICM jouent un rôle prédominant dans la phraséologie et les dénominations propres à la description anatomique du système nerveux, comme c'est le cas en biologie cellulaire et en anatomie des muscles, des nerfs périphériques et des vaisseaux sanguins. Sous l’angle lexical, il faut distinguer les ICM prédicatifs, les ICM non prédicatifs ainsi que les ICM quasi prédicatifs. La plupart des modes de conceptualisation métaphorique préalablement repérés en biologie cellulaire et en anatomie sont également présents dans le domaine plus spécifique de la neuroanatomie. Certains ICM et modes de conceptualisation sont toutefois spécifiques à des éléments des régions étudiées. Par ailleurs, les modes de conceptualisation métaphorique en français, en anglais et en allemand sont semblables, mais sont exprimés par des réseaux lexicaux d'ICM dont la richesse varie. De plus, la composition nominale étant une des caractéristiques de l'allemand, la forme linguistique des ICM présente des caractéristiques spécifiques. Nos résultats mettent en évidence la richesse métaphorique de la neuroanatomie. Cohérents avec les résultats des études antérieures, ils enrichissent cependant la typologie des ICM et soulignent la complexité, sur les plans lexical et cognitif, de la métaphore conceptuelle. / The present study falls within a line of research projects in Translation Studies, which draws upon cognitive semantics and whose aim is to determine the modes of metaphorical conceptualisation in specialized fields, namely in the biomedical sciences. Our study focuses on the modes of metaphorical conceptualization used in neuroanatomy in French, English and German from a translation perspective. Specifically, we concentrate on the anatomical description of two structures of the central nervous system: the spinal cord and the cerebellum. Our objective is to identify and characterize the Metaphorical Conceptualization Indices (MCI). The method relies on a trilingual corpus composed of reference texts dealing with these structures and on a semantic annotation of MCIs using the XML language, which allows a downstream interrogation of the corpus with the XQuery language. We demonstrate that MCIs play a central role in shaping the phraseology and denominations typical to the anatomical description of the central nervous system. Previous works had shown that it was also the case in cellular biology and anatomy of muscles, peripheral nerves, and blood vessels. From a lexical perspective, MCIs can fall into one of three categories, namely predicates, non-predicates or quasi predicates. Among the modes of metaphorical conceptualization previously identified in cellular biology and anatomy, the majority are also found in the narrower field of neuroanatomy. However, some MCIs and modes of metaphorical conceptualisation are specific to certain elements of the anatomical regions under investigation. Moreover, the modes of metaphorical conceptualization found in French, English, and German are similar, but they are expressed by lexical networks of varying richness. Furthermore, as nominal composition is characteristic of German, the linguistic form of German MCIs presents certain features that must be taken into account. Our results, which are coherent with those of previous studies, highlight the metaphorical richness of neuroanatomy. Yet, they also enrich the MCI typology, and underline the complexity, at the lexical and cognitive levels, of conceptual metaphors.

Les études des effets de l’activité physique sur la cognition humaine et animale ne permettent pas de clarifier si ces effets sont spécifiques au type d’exercice pratiqué et si les gains cognitifs pour un cerveau en développement sont globaux ou exclusifs à certaines fonctions cognitives. Considérant le circuit nerveux entre le cervelet et le cortex préfrontal dorsolatéral, nous croyons qu’un entraînement neuromoteur stimulant les fonctions motrices du cervelet améliorera les fonctions exécutives associées au cortex préfrontal. Comme l’entraînement aérobie a affecté positivement différentes fonctions cognitives dans des études précédentes, nous croyons que ce type d’exercice améliorera les fonctions exécutives et la mémoire à long-terme. Trois classes de sixième année (âge moyen = 11,4 ans) ont été aléatoirement assignées aux groupes neuromoteur (n=22), aérobie (n=19) et contrôle (n=15). Nous nous sommes assurés que l’entraînement neuromoteur ne stimulait aucunement la capacité aérobie et que l’entraînement aérobie n’améliorait aucune habileté motrice. Les entraînements pour les deux groupes expérimentaux consistaient en 30 minutes d’activités par jour d’école pendant les heures de classe, pour 10 semaines ; le groupe contrôle suivait le programme scolaire régulier. Des tests moteurs et cognitifs ont été administrés avant et après l’intervention. Une série d’ANOVAs a révélé que l’entraînement neuromoteur avait amélioré la fluence verbale avec un effet marginal sur la génération de verbe, deux fonctions exécutives associées au circuit fronto-cérébelleux, et que l’entraînement aérobie avait mené à une amélioration distincte de la fluence verbale. Ainsi, nos résultats démontrent que les améliorations des fonctions exécutives sont spécifiques à chaque entraînement pratiqué. / Studies investigating effects of exercise on cognition in animals and human do not permit to clarify if these effects are specific to the type of exercise and if the cognitive gains for a developing brain are global or exclusive to certain cognitive functions. Considering the neuronal circuit between the cerebellum and the dorsolateral prefrontal cortex, we hypothesized that neuromotor training will improve executive functions associated with prefrontal cortex. Since aerobic training positively affected different cognitive functions in previous studies, we hypothesize that this type of exercise will improve executive functions and long-term memory. Three sixth grade classes (mean age = 11.4 years) were randomly assigned to neuromotor (n=20), aerobic (n=19), and control (n=15) conditions. We ensured that the motor training did not stimulate aerobic capacity and that the aerobic intervention was devoid of a motor training component. The exercise sessions for the two training groups consisted in 30 minutes per school day, took place during class time, and lasted for 10 weeks; the control group followed the regular school program. Motor and cognitive tests were administered before and after the intervention. A series of ANOVA’s revealed that neuromotor training enhanced verbal fluency with a marginal effect on verb generation, executive functions related to the fronto-cerebellar circuit, and that aerobic training led to a marginal improvement for verbal fluency. Therefore, our results showed differential improvements in executive functions induced by both neuromotor and aerobic training.

EphA7 est un membre de la famille des récepteurs à tyrosine kinase, Eph, qui assume plusieurs rôles durant le développement du système nerveux central. Par ailleurs, il continue d’être fortement exprimé dans le cerveau adulte, notamment dans les régions reconnues pour leur grande plasticité synaptique, telles que l’hippocampe et le cervelet. Par hybridation in situ, nous avons cartographié la distribution de l’ARNm d’EphA7 dans le cerveau de rats et souris adultes. Les couches pyramidales du CA1 et CA3 et granulaire du gyrus dentelé de la formation de l’hippocampe ont montré le plus fort marquage. Un niveau d’ARNm d’EphA7 plus modéré a été observé dans l’habenula, le striatum, l’amygdale, le cervelet et le cortex cingulaire, piriforme et entorhinal. Quant à la protéine détectée par immunohistochimie, elle était fortement exprimée dans le neuropile de l’hippocampe et la couche des cellules de Purkinje du cervelet. En microscopie électronique, dans toutes les couches de l’hippocampe et du cervelet examinées, des épines dendritiques, des dendrites, des axones non-myélinisés, des terminaisons axonales et quelquefois des prolongements astrocytaires constituaient les éléments immunopositifs. Comme on pouvait déjà le voir en microscopie photonique, les corps cellulaires des cellules pyramidales et granulaires de l’hippocampe ainsi que des cellules de Purkinje du cervelet montraient aussi du marquage, surtout intracellulaire. L’analyse quantitative a révélé la localisation préférentielle d’EphA7 dans des dendrites et épines dendritiques. La majorité des épines marquées formaient des synapses asymétriques (excitatrices) avec des terminaisons axonales non marquées. La double localisation préférentielle d’EphA7 dans les dendrites ainsi que les densités post-synaptiques des épines dendritiques est compatible avec l’hypothèse d’un rôle d’EphA7 dans le maintien ou la fonction de certaines synapses du SNC adulte. / EphA7 is a member of the Eph receptor tyrosine kinase family. It plays multiple roles during central nervous system development. In adult brain, EphA7 is still strongly expressed in certain regions, notably regions known to undergo active synaptic plasticity, such as the hippocampus and cerebellum. To examine the regional and cellular localization of EphA7 in adult brain, we used in situ hybridization as well as immunohistochemistry for light and electron microscopy. By in situ hybridization, the strongest signal was in hippocampus, notably the main cell layers of CA1, CA3 and dentate gyrus, and in cerebellar cortical Purkinje cells. However, moderate mRNA levels were found in habenula, striatum, amygdala, cingular, piriform and entorhinal cortex and in the cerebellar cortex. After immunoperoxydase labeling, EphA7 appeared enriched in the neuropil layers of CA1, CA3 and DG as well as in Purkinje cell somata of the cerebellar cortex. In all examined layers of hippocampus and cerebellum, dendritic spines, dendrites, unmyelinated axons, axon terminals and some astrocytic leaflets were immunopositive for EphA7. Neuronal cell bodies of pyramidal, granular and Purkinje cells also showed some immunoreactivity, which was mainly intracellular. EphA7-labeled dendritic spines and dendrites represented the most frequently labeled components. The vast majority of labeled dendritic spines established asymmetric synapses with unlabeled axon terminals and thus displayed features of excitatory synapses. The dual preferential localization of EphA7 in dendrites and in the post-synaptic densities of dendritic spines provides morphologic evidence in support of the hypothesis that EphA7 plays a key role in adult CNS synaptic maintenance or function.

Les récepteurs métabotropiques au glutamate (mGluRs) jouent un rôle important dans la régulation de la neurotransmission excitatrice. Les mGluRs du groupe III (mGluR4, 7 et 8), sont connus pour agir en tant qu’autorécepteurs, diminuant la libération vésiculaire de glutamate. Ces récepteurs couplés aux protéines G ont une vaste distribution cérébrale, et sont ainsi souvent retrouvés au sein des mêmes structures, au niveau présynaptique, (excepté les mGluR6 uniquement présents au niveau postysnaptique dans la rétine). mGluR4 est très fortement exprimé dans le cortex cérébelleux, et plus précisément au sein des zones actives des terminaisons présynaptiques de l’une des deux afférences excitatrices, les fibres parallèles, où ils représentent les seuls mGluRs du groupe III fonctionnels, ce qui fait de cette structure un modèle idéal pour l’étude de ces récepteurs. Au cours de ce travail de thèse, à l’aide d’enregistrements électrophysiologiques (Patch-Clamp) et de mesures optiques des influx calciques présynaptiques (fluorométrie), nous nous sommes intéressé aux mécanismes d’action des mGluR4 aux synapses fibres parallèles – interneurones de la couche moléculaire, mais aussi fibres parallèles – cellule de Purkinje. Nous montrons que les mGluR4 inhibent les canaux calciques voltage-dépendants par une voie Gq/PLC/PKC-dépendante, et que ces récepteurs mettent également en jeu des mécanismes parallèles moins dépendants du calcium reposant sur des interactions plus directes avec des protéines impliquées dans les processus d’exocytose.En parallèle, nous avons également contribué à la caractérisation de deux nouveaux outils pharmacologiques (agonistes orthostériques) sélectifs pour mGluR4, dont le manque actuel constitue une limite majeure à l’étude de ces récepteurs dans nombre de structures cérébrales où ils sont exprimés. / Glutamate metabotropic receptors (mGluRs) play an important role in the regulation of excitatory neurotransmission. Group III mGluRs, namely mGluR4, 7 and 8, are known to act as autoreceptors, decreasing the vesicular release of glutamate. These G-Protein Coupled Receptors are widely distributed through the brain, and thus are often localised in the same structures, presynaptically, except for mGluR6 only present postsynaptically in the retina. However, mGluR4 are the most highly expressed in the cerebellar cortex, and more precisely in the active zones of the presynaptic terminals of one of the two excitatory afferent inputs, the parallel fibres, where they are the only group III mGluR functional, turning this structure into an ideal model to study these receptors. In this work, led through electrophysiological (Patch-Clamp) recordings and optical dynamic calcium (fluorometry) measurements, we investigated the mechanisms of action of mGluR4 at both parallel fibre – Purkinje cell synapses and parallel fibre – molecular layer interneuron synapses. We show that activation of mGluR4 inhibits voltage-gated calcium channels by way of a Gq/PLC/PKC-dependent pathway, and that activation of these receptors reduces glutamate release through a complementary mechanism, a more direct interaction with exocytosis proteins. In addition, we also contributed to the characterization of two new pharmacological tools (orthosteric agonists) selective for mGluR4, which lack constitutes a major limit to the study of these receptors throughout the brain.