Les résultats présentés dans ce mémoire sont dédiés à l'étude théorique et numérique de modèles en chimiotaxie-fluide motivés par un large éventail de phénomènes biologiques comme la chimiotaxie de populations cellulaires dans un fluide. Les deux premiers chapitres de cette thèse portent sur la chimiotaxie dans un fluide au repos. Au début, on généralise un schéma de volumes finis au cas de modèles isotropes de Keller-Segel avec des coefficients diffusifs scalaires généraux sur des maillages admissibles. Ensuite, on propose et on étudie un schéma monotone combinant les méthodes de volumes finis et d'éléments finis non conformes et permettant une discrétisation efficace et robuste de modèles de Keller-Segel avec des tenseurs diffusifs anisotropes hétérogènes sans imposer des conditions restrictives sur le maillage du domaine en espace. Les deux derniers chapitres sont dédiés à l'étude théorique (existence globale, unicité) et l'étude numérique (extension de la méthode combinée) du système chimiotactisme-fluide complet constitué d'équations chimiotaxiques anisotropes couplées aux équations de Navier-Stokes modélisant un fluide incompressible. Ce couplage s'effectue à travers les termes décrivant d'un part le transport des cellules vivantes et du chimio-attractant par le fluide et d'autre part la force gravitationnelle exercée par ces organismes vivants sur le fluide. Les travaux de cette thèse ont donné lieu à l'écriture d'un code de calcul très développé en Fortran 95 afin de valider nos résultats par des simulations numériques.

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Cette thèse concerne l'étude des propriétés de migration et de détachement de lignées cancéreuses du cancer du sein de type mésenchyme, très métastatique et invasif (MDA-MB-231), ou au contraire de type épithélial et peu invasif (MCF-7). Des techniques de vidéomicroscopie et d'analyse d'images automatisées ont été utilisées afin de tirer des informations sur la dynamique cellulaire sur de grandes populations. Nos expériences sur la migration aléatoire des cellules MDA-MB-231 montrent que les propriétés de déplacement de celles-ci sont liées à la fois à la composition de leur milieu environnant, mais aussi à la nature et la quantité de protéines d'adhésion. Nous avons notamment mis en évidence un comportement biphasique de la distance migrée au cours du temps en fonction de la densité de protéines adsorbées sur des surfaces pour deux types de protéines d'adhésion (collagène type IV et fibronectine). Selon le type de protéines d'adhésion, nous avons également mis en évidence un phénotype cellulaire très différent en termes de forme, d'adhésion et de mode de déplacement. Nous avons ensuite utilisé ces résultats pour mettre en place un protocole de migration dirigée de cellules cancéreuses dans un gradient chimiotactique généré par un système microfluidique. Ainsi, en faisant varier les paramètres du système (protéines de surface, concentration maximale en chimioattractants, …), nous avons pu caractériser les bonnes conditions d'obtention de la migration dirigée. Pour finir, nous avons montré la faisabilité d'un tri cellulaire entre cellules de type mésenchyme et épithéliales en utilisant la chimiotaxie à partir de ces systèmes / This thesis investigates migration and detachement properties of different types of breast cancer cell lines : metastatic, invasive MDA-MB-231 and epithelial, low-invasive MCF-7 celles. Videomicroscopy and image analysis techniques were used to obtain dynamic information for large cell populations. Random migration assays performed on MDA-MB-231 cells reveal that their migration properties are related to both medium and surface (substrate adhesion protein type and quantity) conditions. A biphasic behavior for the migrated distance through time was observed to be dependent on the density of adsorbed protein (collagen type IV or fibronectin) on the substrate. Cell shape, detachement and moving properties were also computed as a function of the surface protein characteristics. These results were then used to perform directed migration assays in a chemotactic gradient generated in a microfluidic chamber. Optimal conditions for directed migration of cells were determined by varying the parameters of the system such as gradient maximum concentration, substrate adhesion protein… Lastly, it was experimentally proved that it is possible to separate cancer epithelial cell lines from mesenchymal ones by using chemotactic microfluidic chambers

Tous les êtres vivants présentent un arsenal de défenses contre les pathogènes, et la réponse inflammatoire constitue le processus initial de cette défense, qui s’achève par la réparation des tissus lésés. Paradoxalement, un processus inflammatoire prolongé est également associé à de nombreuses pathologies comme l’athérosclérose, l’asthme, les maladies auto-immunes mais aussi certains cancers. Le recrutement excessif de leucocytes au site de l’inflammation est un processus commun à ces pathologies. Dès lors, la compréhension et la maîtrise du phénomène complexe et finement orchestré de la migration sélective des populations leucocytaires, appelée chimiotactisme, sont des enjeux majeurs de la recherche médicale contemporaine. <p>Les récepteurs aux peptides formylés bactériens et mitochondriaux (FPRs) forment la première famille de récepteurs chimiotactiques identifiée. Elle comprend trois membres, FPR1, 2 et 3, présentant un haut niveau de similitude et partageant certains de leurs multiples ligands. Le troisième membre de ce groupe, FPR3, reste actuellement le moins bien connu. Récemment, un agoniste de FPR3, affin et spécifique, a été identifié dans le laboratoire. Il s’agit du peptide F2L, qui correspond aux 21 premiers acides aminés de la protéine intracellulaire HEBP1.<p><p>Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes attelé à la caractérisation approfondie du récepteur FPR3 et son ligand peptidique F2L. <p>Dans un premier temps, et à l’aide d’anticorps validés dans le cadre de ce travail, nous avons montré que le peptide F2L induit le chimiotactisme d’un ensemble de populations leucocytaires qui expriment FPR3, dont les sous-populations de macrophages des poumons, du colon et de la peau, les éosinophiles et les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Cette distribution suggère, pour FPR3, une fonction dans la réponse inflammatoire. <p>Nous avons pu montrer ensuite que F2L peut être généré par la protéolyse de son précurseur, HEBP1, sous l’action de la cathepsine D des macrophages. La cathepsine D est une aspartique protéase lysosomiale impliquée dans l’homéostasie cellulaire, les processus apoptotiques et inflammatoires physiologiques et pathologiques, et dans le développement tumoral. Il s’agit désormais d’identifier dans quel compartiment et sous quelles conditions F2L est produit et sécrété. <p>Enfin, parallèlement à ces travaux, nous avons démontré que la cathepsine G, une sérine protéase contenue dans les granules azurophiles des neutrophiles, active également le récepteur FPR3. Des résultats préliminaires suggèrent un mode d’activation alternatif du récepteur, impliquant la protéolyse d’un troisième partenaire et la génération d’un agoniste actuellement non identifié. <p><p>Le couple FPR3-F2L semble dès lors impliqué dans l’induction ou la résolution de la réponse inflammatoire en recrutant les éosinophiles, monocytes, macrophages et cellules dendritiques au site de la lésion. / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La thèse concerne l'étude des déformations cellulaires à travers 2 approches complémentaires, expérimentale et théorique. motivées par la mise en évidence lors de travaux antérieurs, de l'existence d'une certaine auto-organisation des schémas des déformations membranaires pour des cellules arrondies. Nous avons choisi de nous intéresser ici au cas de fibroblastes L929 qui présentent une organisation plus complexe du cytosquelette. La caractérisation expérimentale a été réalisée à partir de séquences d'images vidéomicroscopiques. Les données morphodynamiques des cellules ont été extraites des séquences par 2 méthodes : (i) une segmentation des contours et (ii) une méthode de flot optique. Les résultats montrent que les cellules présentent le plus souvent des morphologies symétriques caractérisées dynamiquement par un mouvement pulsant synchronisé et périodique. Sur le plan théorique, nous nous sommes intéressés à un modèle cytomécanique des déformations décrivant la dynamique de poly/dépolymérisation de l'actine en relation avec les interactions mécaniques entre la membrane et le cytosquelette. Les simulations montrent la capacité du modèle à générer qualitativement des états pulsants tels qu'observés. Deux extensions du modèle ont alors été proposées pour prendre en compte : (i) l'interaction cellule-cellule caractérisée par l'inhibition de l'activité protrusive et (ii) la migration cellulaire par chimiotaxie, en agissant dans les 2 cas sur les propriétés mécaniques de la membrane et du cortex. Des comportements cellulaires réalistes ont ainsi pu être simulés. Finalement, une nouvelle formulation du modèle initial a été proposée pour modéliser les longs prolongements membranaires des fibroblastes. Le travail réalisé permet en particulier de proposer la possibilité d'utiliser les paramètres morphodynamiques comme critères d'identification des phénotypes cellulaires.

Les chimiokines, petites protéines sécrétées par de nombreux types cellulaires, régulent le trafic et la fonction des populations leucocytaires en interagissant avec leurs récepteurs spécifiques, qui appartiennent à la superfamille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Dans le contexte tumoral, les chimiokines jouent des rôles ambivalents, en régulant le recrutement des leucocytes, ainsi que la croissance et l’angiogenèse des tumeurs. Aussi, les chimiokines semblent également contribuer à déterminer les sites métastatiques des tumeurs malignes.<p>Notre travail porte sur l’étude du rôle de chimiokines et récepteurs, fréquemment exprimés au sein de tumeurs, dans un modèle tumoral chez la souris, la lignée cellulaire LLC (Lewis Lung Carcinoma). Chaque gène d’intérêt (CCR3, CCR6, CCR7, CXCR4, CXCR5, CCL19, CCL20, CCL21, CXCL13) a été exprimé dans la lignée LLC, ces différentes lignées ont été greffées à des souris syngéniques, et les caractéristiques phénotypiques des tumeurs ont été analysées, notamment la croissance tumorale, la fréquence et la distribution des métastases, et l’importance des réactions immunitaires de l’hôte.<p>Nous avons montré que la croissance tumorale n’est pas affectée par l’expression des différents récepteurs étudiés, ni par celle des chimiokines CCL19 et CCL21, alors que l’expression de CXCL13 et de CCL20 par les cellules LLC réduit leur croissance in vivo. La quantification des métastases pulmonaires a montré que l’expression de CCR3, CXCR5, CCR7, CCL19 ou CCL21 par les cellules tumorales n’affecte pas significativement le potentiel métastatique des cellules LLC. Par contre, l’expression de CXCR4 entraîne une augmentation, et CCR6 une diminution, du nombre de métastases pulmonaires. La diminution du potentiel métastatique des tumeurs LLC/CCR6 implique notamment l’augmentation des propriétés d’adhésion de ces cellules. Les cellules LLC produisent naturellement de petites quantités du ligand CCL20. Nous postulons que la stimulation autocrine de CCR6 par CCL20 dans ces cellules in vivo augmente leurs propriétés d’adhésion et diminue leur potentiel métastatique. Dans le contexte de l’implication des chimiokines et récepteurs dans la détermination des sites métastatiques, nous proposons dès lors un modèle plus général :les récepteurs aux chimiokines dirigent les cellules tumorales vers les sites métastatiques où est produit le ligand correspondant ;cependant, si le ligand est produit au niveau de la tumeur, il favorise le maintien des cellules tumorales au niveau du site primaire.<p>L’effet anti-tumoral de CCL20 ne dépend apparemment pas d’un recrutement plus important de cellules dendritiques, de lymphocytes T et de cellules NK exprimant le récepteur CCR6. Nos observations suggèrent plutôt un effet de CCL20 sur l’angiogenèse tumorale. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) représentent une famille génique parmi les plus nombreuses du génome humain avec plus de 1000 représentants identifiés. Ils ont été classés en sous-familles en fonction de leurs homologies de séquence, la structure de leurs ligands et leur rôle physiologique. Ils régulent un très grand nombre de fonctions physiologiques comme la tension artérielle, le métabolisme, la plupart des actions hormonales et de très nombreuses fonctions cérébrales, et constituent de ce fait des cibles privilégiées pour les agents thérapeutiques. <p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'objet de cette thèse est d’étudier l'existence de solution pour une classe de systèmes d'évolution fortement couplés, ainsi que la limite singulière d'une équation aux dérivées partielles d'advection-réaction-diffusion.Au chapitre 1, nous d écrivons brièvement la dérivation d'un modèle d'intrusion saline pour des aquifères confinés et non confinés. Dans ce but nous nous appuyons sur la loi de Darcy et la loi de conservation de masse en négligeant l'effet de la dimension verticale.Au chapitre 2, nous considérons un système qui généralise le modèle d'intrusion saline dans des aquifères non confinés. C'est un système non linéaire parabolique dégénéré fortement couplé. Après avoir discrétisé en temps, gelé et tronqué des coefficients et finalement régularisé les équations, nous appliquons le théorème de Lax-Milgram pour prouver l'existence et l'unicité de la solution d'un problème linéaire associé. Nous appliquons ensuite un théorème du point fixe pour démontrer l'existence d'une solution du problème non linéaire approché. Nous obtenons de plus une estimation d'entropie, qui permet en particulier de démontrer la positivité de la solution. Finalement, nous passons à la limite dans le système et dans l'entropie pour prouver l'existence de solution pour le problème initial.Au chapitre 3, nous montrons l'existence de solution pour un système qui contient en particulier le modèle d'intrusion saline dans des aquifères confinés. Ce système est semblable au système du chapitre 2, mais la pression intervient comme inconnue supplémentaire. Il se rajoute la contrainte que la somme des hauteurs inconnues est une fonction donnée et la pression est en fait un multiplicateur de Lagrange associé à cette contrainte. Nous obtenons de nouveau une inégalité d'entropie et nous effectuons également une estimation sur le gradient de la pression.Au chapitre 4, nous nous intéressons à la description d'interfaces abruptes qui se déplacent selon un mouvement donné, par exemple le mouvement par courbure moyenne. Des singularités peuvent apparaître en temps fini ce qui explique la nécessité de définir une nouvelle notion de surface. Dans ce chapitre, on introduit la notion de "varifolds", ou surfaces généralisées, qui étendent la notion de "manifolds". A ces varifolds on associe une courbure moyenne généralisée ainsi qu'une vitesse normale généralisée.Au chapitre 5, nous considérons une équation d'advection-réaction-diffusion qui intervient dans un système de chimiotaxie-croissance proposé par Mimura et Tsujikawa. L'inconnue est la densité de population qui est soumise aux effets de diffusion et de croissance et qui a tendance à migrer vers des forts gradients de la substance chimiotactique. Quand un petit paramètre tend vers zéro, la solution converge vers une fonction étagée ; l'interface diffuse associée converge vers une interface abrupte qui se déplace selon un mouvement par courbure moyenne perturbé. Nous représentons ces interfaces par des varifolds définis à partir de la fonctionnelle de Lyapunov du problème d'Allen-Cahn. Nous établissons une formule de monotonie et nous montrons une propriété d'équipartition de l'énergie. Nous prouvons de plus que le varifold est rectifiable et que la fonction de multiplicité associée est presque partout entière. / The aim of this thesis is to study the existence of a solution for a class of evolution systems which are strongly coupled, as well as the singular limit of an advection-reaction-diffusion equation.In chapter 1, we describe briefly the derivation of a seawater intrusion model in confined and unconfined aquifers. For this purpose we combine Darcy's law with a mass conservation law and we neglect the effect of the vertical dimension.In chapter 2, we consider a system that generalizes the seawater intrusion model in unconfined aquifers. It is a strongly coupled nonlinear degenerate parabolic system. After discretizing in time, freezing and truncating the coefficients and finally regularizing the equations we apply Lax-Milgram theorem to prove the existence of a unique solution for the elliptic linear associated system. Then we apply a fixed point theorem to prove the existence of a solution for the nonlinear approximated problem. We obtain in addition an entropy estimate, which allows us in particular to prove the positivity of the solution. Finally, we pass to the limit in the system and the entropy in order to prove the existence of a solution for the initial problem.In chapter 3, we prove the existence of a solution for a system that contains in particular the seawater intrusion model in confined aquifers. This system is very similar to that introduced in chapter 2, only the pressure is a new unknown and we have the constraint that the sum of the unknown heights is a given function. The pressure is the Lagrange multiplier associated to the constraint. We obtain again an entropy estimate and we establish an estimate on the gradient of the pressure.In chapter 4, we are interested in the study of sharp interfaces that moves by a certain flow, by mean curvature flow for example. Singularities may occur in finite time which explains the necessity of having a differnet notion of surfaces. In this chapter, we introduce the notion of "varifolds" or generalized surfaces that extend the notion of manifolds. To these varifolds we associate a generalized mean curvature and a generalized normal velocity.In chapter 5, we consider an advection-reaction-diffusion equation arising from a chemotaxis-growth system proposed by Mimura and Tsujikawa. The unknown is the population density which is subjected to the effects of diffusion, of growth and to the tendency of migrating toward higher gradients of the chemotactic substance. When a small parameter tends to zero, the solution converges to a step function; the associated diffuse interface converges to a sharp interface which moves by perturbed mean curvature. We represent these interfaces by varifolds defined by the Lyapunov functional of the Allen-Cahn problem. We establish a monotonicity formula and we prove a property of equipartition of energy. We prove also the rectability of the varifold and that the multiplicity function is almost everywhere integer.

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