El cáncer de páncreas es una enfermedad con un pronostico infausto en el momento actual. Durante los últimos años se ha realizado un esfuerzo para intentar mejorar el tratamiento oncológico de este tumor, no obstante, la supervivencia de los pacientes con un cáncer de páncreas avanzado no llega a los doce meses de vida como media. Las previsions para la próxima década son que el cáncer de páncreas será la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. El motivo de este pronóstico es la falta de estrategias para diagnosticar la enfermedad en estadios iniciales, y por lo tanto potencialment curables, y el fracaso del tratamiento oncológico. El major conocimiento de la biologia del cáncer de páncreas ha permitido definir a este tumor como heterogeneo, así como identificar las mutacions más frecuentes en la mayoría de los tumores de páncreas. Por desgracia, hasta el momento actual estas alteracions biológicas no se ha conseguido que sean dianas terapéutica. En los últimos años somos testigos de la identificación de alteracions moleculares presentes en un porcentaje pequeño, pero potencialment son dianes terapéuticas. En esta tesis se ha realizado un esfuerzo durante cuatro años de recoger la información clínica y biológica de los pacientes con un cáncer de páncreas que han participado en el programa de pre-screening molecular del Hospital Universitari Vall d´Hebrón de Barcelona. El objetivo de esta tesis es profunditzar en el conocimiento de la biologia molecular del cáncer de páncreas, y seguir buscando nuevas alteracions moleculares potenciales dianes terapéuticas. Con ello conseguiríamos augmentar las armes terapéuticas para luchar contra esta enfermedad. La mutación mas frecuente en el cáncer de páncreas es la de KRAS. Por este motivo, una parte importante del análisis de la tesis se ha centrado en profunditzar en el conocimiento de esta alteración en el cáncer de páncreas. Durante años han mejorado las técnicas que permiten diagnosticar mutaciones presentes en este tumor, aumentando la sensibilidad de las mismas, y permitiendo así una mayor aproximación a la biologia del tumor. Al mismo tiempo, y en la misma línia, se ha investigado el beneficio de la participación de los pacientes afectos de un cáncer de páncreas que han progresado al tratamiento considerado estandar, en un estudio fase I dentro de la Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. Esta tesis es un principio para continuar trabajando en la misma dirección, aprendiendo de las dificultades que han ido apareciendo a lo largo del desarrollo de la misma. / Pancreatic cancer presented a dismal prognosis. During the last years an efford has been done in order to improve the results of the chemotherapy in this tumor, however, the overall survival in these patients is less than twelve months. A recent publication suggested that in the next decade pancreatic cancer will be the second leading cause of cancer related dead. The reason is that we don´t have a protocol for diagnosed the tumor in an early stage, when it is potencially curable, and also the lack of effective treatments. The improvement in the knowledge of the biology of the pancreatic neoplasm had allowed to define this tumor as heterogeneous disease, and also define the most common mutations in the pancreatic tumor. Unfortunatelly these mutations are not therapeutic targets. In the last years we identify a mutations, with low frequency, that are target therapies. This tesis is an efford durting four years to collect clincal and biological information of the patients who have participated in the molecular pre-screening of the Vall d´Hebrón University hospital in Barcelona. The objective of this work is to deep in understanding the biology of pancreatic cancer, and also identify potential target therapies. With it we can increase the weapons to treat pancreatic cancer. The most freqüent mutation in pancreatic cancer is KRAS, for this reason, in this tesis we focused on deeping the understanding of this alteration. During years we have improved the sensitivity of the techniques that allow the diagnosis of these molecular alterations, thus allowing a better understanding of pancreatic cancer biology. We also investigate the benefit of the participation of the patients with an advanced pancreatic cancer that progressed to standard therapy to participated in a phase I trial in the Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. This work is a principle to continue working in the same direction

Antecedents: Les complicacions cardiovasculars majors (CCVM) són la principal causa de morbimortalitat en els pacients intervinguts de cirurgia no cardíaca. La complicació més freqüent és la lesió miocàrdia després de la cirurgia no cardíaca (LMCN), definida com qualsevol pic del valor de troponina T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml atribuït a isquèmia i que ocorre durant els 30 primers dies de la cirurgia no cardíaca. Objectius: Determinar al nostre entorn la incidència actual de CCVM, comparar la freqüència de complicacions observada amb l'esperada d'acord amb l'índex de risc cardíac revisat (IRCR), determinar els factors predictors independents de LMCN i de mort als 30 dies de la cirurgia i identificar els pacients que presenten un major risc de patir una LMCN. Metodologia: Anàlisi de la informació derivada de la cohort prospectiva multicèntrica internacional VISION (Vascular Events in Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation), de la qual s'han seleccionat les dades dels dos hospitals espanyols participants. Es van incloure pacients de 45 anys o majors intervinguts de cirurgia no cardíaca programada o urgent i que requerien al menys una nit d’ingrés. Es van fer determinacions de TnT entre les 6 i les 12 hores de la cirurgia i en el primer, segon i tercer dies postoperatoris. L'esdeveniment principal va ser la proporció de CCVM (LMCN , insuficiència cardíaca, ictus, fibril·lació auricular de nova aparició i mort) als 30 dies de la cirurgia. Resultats: Dels 3.629 pacients inclosos, el 7% va presentar al menys una de les CCVM. La mortalitat a 30 dies de la cirurgia en els pacients que van patir alguna CCVM va ser del 12,3%. La freqüència de CCVM va ser més de 6 vegades superior a l'esperada d'acord amb l’IRCR (6,3; IC99%, 5,3-7,5). La lesió miocàrdia va ser la CCVM més freqüent (5%). L’anàlisi de regressió va identificar vuit factors predictors independents de LMCN: la insuficiència renal, el valor d'hemoglobina preoperatori, l'índex de risc cardíac revisat, el tipus de cirurgia (ortopèdica o vascular),la història prèvia de trombosi, la fibril·lació auricular, la malaltia pulmonar obstructiva crònica, i la diabetis. El poder discriminatiu del model mesurat amb la corba ROC va ser bo (Àrea sota la corba=0,832 IC 95% 0,798-0,865). La LMCN va ser el principal factor de risc independent de mort a 30 dies de la cirurgia (OR 4,4; IC 95%, 2,1-9,2). Mitjançant un anàlisi de partició recursiva s’identificaren com a pacients amb major risc de patir una LMCN aquells amb un filtrat glomerular inferior a 44ml/min/1,73m2 i un IRCR superior a II. Conclusions: En pacients adults intervinguts de cirurgia no cardíaca les CCVM són freqüents i s'associen a una substancial mortalitat a 30 dies de la cirurgia. La LMCN és la complicació més freqüent i és un potent predictor independent de mortalitat. Entre els factors de risc de LMCN, el valor d'hemoglobina preoperatori és l'únic modificable. El filtrat glomerular juntament amb l’IRCR identifiquen als pacients amb major risc de patir una LMCN, en aquests pacients s’haurien d'extremar les mesures de vigilància i cura peroperatòries. / Antecedentes: Las complicaciones cardiovasculares mayores (CCVM) son la principal causa de morbimortalidad en los pacientes intervenidos de cirugía no cardiaca. La complicación más frecuente es la lesión miocárdica tras la cirugía no cardiaca (LMCN), definida como cualquier pico del valor de troponina T (TnT) ≥ 0,03ng/mL, atribuido a isquemia y que ocurre durante los 30 primeros días tras una cirugía no cardiaca. Objetivos: Determinar en nuestro entorno la incidencia actual de CCVM, comparar la frecuencia de complicaciones observada con la esperada de acuerdo con el índice de riesgo cardiaco revisado (IRCR), determinar los factores predictores independientes de LMCN y de muerte a los 30 días de la cirugía e identificar a los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer una LMCN. Metodología: Análisis de la información derivada de la cohorte prospectiva multicéntrica internacional VISION (Vascular Events in Noncardiac Surgery Patients cohort Evaluation), de la que se han seleccionado los datos de los dos hospitales españoles participantes. Se incluyeron pacientes de 45 años o mayores intervenidos de cirugía no cardíaca programada o urgente y que requerían al menos una noche de ingreso. Se hicieron determinaciones de TnT entre las 6 y las 12 horas de la cirugía y el primer, segundo y tercer días posoperatorios. El desenlace principal fue la proporción de CCVM (LMCN, insuficiencia cardiaca, ictus, fibrilación auricular de nueva aparición y muerte) a los 30 días de la cirugía. Resultados: De los 3.629 pacientes incluidos, el 7% presentó al menos una de las CCVM. La mortalidad a los 30 días de la cirugía en los pacientes que sufrieron alguna CCVM fue del 12,3%. La frecuencia de CCVM fue más de 6 veces superior a la esperada de acuerdo con el IRCR (6,3; IC 99% 5,3-7,5). La LMCN fue la CCVM más frecuente (5%). El análisis de regresión identificó ocho factores predictores independientes de LMCN: la insuficiencia renal, el valor de hemoglobina preoperatorio, el índice de riesgo cardiaco revisado, el tipo de cirugía (ortopédica o vascular),la historia previa de trombosis, la fibrilación auricular, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y la diabetes. El poder discriminativo del modelo medido con la curva de ROC fue bueno (Área bajo la curva=0,832 IC 95% 0,798-0,865). La LMCN fue el principal factor de riesgo independiente de muerte a los 30 días de la cirugía (OR 4,4; IC 95%, 2,1-9,2). Mediante un análisis de partición recursiva se identificron como pacientes con mayor riesgo de padecer una LMCN aquellos con un filtrado glomerular inferior a 44ml/min/1,73m2 y un IRCR superior a II. Conclusiones: En pacientes adultos intervenidos de cirugía no cardiaca las CCVM son frecuentes y se asocian a una sustancial mortalidad a los 30 días de la cirugía. La LMCN es la complicación más frecuente y es un potente predictor independiente de mortalidad. De entre los factores de riesgo de LMCN, el valor de hemoglobina preoperatorio es el único modificable. El filtrado glomerular junto con el IRCR identifican a los pacientes con mayor riesgo de padecer una LMCN, en estos pacientes se deberían extremar las medidas de vigilancia y cuidado peroperatorias. / Background: Major adverse cardiovascular events (MACE) are the leading cause of serious morbidity and mortality in patients undergoing noncardiac surgery. The most common complication is myocardial injury after non cardiac surgery (MINS), defined as a peak troponin T level (TnT) of 0.03 ng/ml or greater judged due to myocardial ischemia, that occurs during or within 30 days after noncardiac surgery. Objectives: To determine in our environment the current incidence of MACE, to compare the observed event rates to the expected event rates according to the revised cardiac risk index (RCRI), to identify risk factors for MINS and death at 30 days after surgery and to identify patients at increased risk for MINS. Methodology: Analysis of the information derived from the international multicentre prospective cohort evaluation VISION (The Vascular events In noncardiac Surgery patIents cOhort evaluatioN) Data from the two participating Spanish hospitals were selected. Eligible patients were aged 45 yr. or older underwent elective or urgent/emergency noncardiac surgery. Patients were excluded who did not require an overnight hospital admission after surgery. Patients’ TnT levels were measured 6 to 12 hours after surgery and on days 1, 2, and 3 after surgery. The main outcome was the proportion of MACE (MINS, heart failure, stroke, new onset atrial fibrillation and death) from admittance to 30 days after surgery. Results: Of the 3.629 patients included, 7% had at least one MACE. The 30-day mortality in patients who suffered at least one MACE was 12.3%. Observed event rates were 6 fold higher (6,3; IC99%, 5,3-7,5) than the expected event rates according to the RCRI. Myocardial injury was the most frequent MACE (5%). The regression model identified eight independent predictors of MINS: Renal insufficiency, preoperative haemoglobin value, the revised cardiac risk index, type of surgery (orthopaedic or vascular), previous history of thrombosis, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, and diabetes. The discriminative power of the model measured by ROC curve was good (area under the curve = 0.832 95% CI 0.798 to 0.865). MINS was a strong independent predictor of 30-day mortality (OR 4,4; 95% CI, 2,1 to 9,2). A Recursive Partitioning Analysis (RPA) identified those patients with the highest risk for MINS as patients with a glomerular filtration rate below 44ml / min / 1.73m2 and a RCRI greater than II. Conclusion: In adult patients undergoing noncardiac surgery MACE are frequent and associated with substantial mortality at 30 days after surgery. MINS is the most common complication and it is a strong independent predictor of mortality. Among risk factors for MINS, preoperative haemoglobin level is the only modifiable. Glomerular filtration along with RCRI identify patients at increased risk for MINS. Surveillance measures and perioperative care should be tightened in these patients.

Esta investigación se focaliza en el estudio de la identidad profesional del profesor en la educación secundaria y en el análisis a las condiciones contextuales que inciden en las decisiones que toma el profesor en la docencia. Definimos la identidad profesional del profesor como un conjunto de representaciones que pueden ser relativamente estables en el tiempo, con un contenido definido por roles, teorías prácticas profesionales y sentimientos vinculados al ejercicio de la profesión. Consideramos que a la par con una identidad narrada, se establece una identidad situada, en razón a que frente al posicionamiento personal, existe también un correlato actuado, en el sentido que la identidad se ubica de diferentes maneras en situaciones concretas de enseñanza. A partir de este enfoque teórico, los objetivos son: caracterizar la identidad profesional de los profesores en la educación secundaria, identificar las condiciones contextuales que inciden en la actividad profesional del profesor, caracterizar la identidad de los profesores vinculada a situaciones específicas de enseñanza, identificar las condiciones contextuales que se tienen en cuenta en desarrollo de situaciones concretas de enseñanza y comparar lo que piensan los profesores con lo que hacen en la docencia. Metodológicamente se lleva la investigación atendiendo a un proceso cualitativo, mediante un enfoque fenomenográfico. La recolección de información se realiza a través de entrevistas semiestructuradas y observación de clase, la población participante se conforma de treinta profesores de dos campos de formación: quince profesores de Ciencias Sociales y quince profesores de matemáticas de la educación secundaria. Los resultados principales nos muestran seis roles docentes: educar, guiar el proceso de formación de los estudiantes, diseñar la actividad formativa, coordinar los procesos formativos, supervisar y valorar las actividades educativas y orientar a los padres de familia. Cuatro tipos de teorías prácticas del profesor: transmitir y adquirir conceptos, orientar el aprendizaje auténtico, desarrollar las habilidades de los estudiantes y orientar el aprendizaje y desarrollo de actitudes. Diez tipos de sentimientos sobre la docencia, cinco de satisfacción o positivos, y cinco de insatisfacción o negativos y once tipos de factores distribuidos en tres categorías: factores instruccionales, institucionales y de las autoridades educativas. En conclusión, la investigación nos muestra un panorama completo sobre las representaciones del profesor acerca de la docencia y de los factores del contexto que pueden influir en la práctica. Además, gracias al enfoque que se adoptó, basado en diferenciar la identidad narrada de la situada, hemos podido presentar datos empíricos sobre cómo el profesor proyecta y desarrolla la acción docente y qué aspectos pueden influir en la toma de decisiones, no sólo para el grupo total de profesores sino también para las áreas disciplinares comparadas en el estudio. / This research focuses on the study of professional identity of teachers in secondary education and analysis to contextual conditions affecting the decisions taken by the teacher in teaching. We define the professional identity of the teacher as a conjunct of representations that can be relatively stable over time, containing defined by roles, professional practice theories and feelings related to the exercise of the profession. We believe that along with a narrated identity, it is establishing an identity situated, due to positioning in front of the staff, there is also established a correlation function in the sense that identity is located differently in specific teaching situations. From this theoretical approach, the objectives are: to characterize the professional identity of teachers in secondary education, identify the contextual conditions affecting the professional activity of teacher, characterize the identity of teachers linked to specific teaching situations, identify contextual conditions are taken into account in developing specific teaching situations and compare what teachers think about what they do in teaching. Methodologically the research is attending a qualitative process, through a phenomenographic approach. Data collection was performed through structured interviews and classroom observation, the participant population is made up of thirty two teacher two training camps: fifteen teachers of social sciences and fifteen mathematics teachers of secondary education. The main results show us six teacher roles: educate, guide the training process of students, designing training activities, coordinate training processes, monitor and evaluate educational activities and guide the parents. Four types of practical theories of teacher: transmitting and acquiring concepts, authentic learning guide, develop the skills of students and guide learning and development of attitudes. Ten types of feelings about teaching, five of satisfaction or positive and five of dissatisfaction or negative and eleven types of factors divided into three categories: instructional, institutional and education authorities factors. In conclusion, research shows us a complete picture of the representations of the teacher about teaching and contextual factors that can influence in practice. And thanks to the approach adopted, based on differentiating the identity narrated of the set, we were able to present empirical date on how the teacher projects and develops teaching activities and what aspects can influence decision-making, not only for the whole group of teachers but also subject areas compared in the study.

Antecedentes Las guías de práctica clínica (GPC) son herramientas útiles en la toma de decisiones clínicas de los usuarios, de los profesionales y de los gestores sanitarios si se mantienen actualizadas y se garantiza la vigencia de sus recomendaciones. Objetivos Los objetivos principales de esta tesis son: 1) identificar y describir los métodos utilizados para actualizar las GPC y 2) diseñar y evaluar nuevos métodos para actualizar las GPC. Métodos Se han realizado cinco estudios con diferentes metodologías: 1) una encuesta internacional sobre el proceso de actualización de GPC, 2) una revisión sistemática de los métodos de actualización de GPC, 3) un análisis de supervivencia para estimar el tiempo de vigencia de las recomendaciones, 4) una evaluación de las recomendaciones actualizadas y 5) una evaluación de dos estrategias pragmáticas de búsqueda de la literatura para identificar señales de actualización. Resultados En la encuesta internacional hemos observado que el 92 % (36/39) de las instituciones que elaboran GPC las actualizan. El 52,8 % (19/36) de las instituciones siguen un procedimiento formal para decidir cuándo están desactualizadas. Un 86,1 % (31/36) de las instituciones siguen un procedimiento formal para actualizarlas, pero solo un 25 % (9/36) lo ha evaluado. En la revisión sistemática hemos identificado ocho estudios: cuatro evalúan si las GPC están vigentes, tres actualizan puntualmente las GPC y uno las actualiza de forma continua. La etapa más explícita en los diferentes estudios está relacionada con la identificación de nueva evidencia. Un estudio comparó una búsqueda limitada de la literatura frente a otra exhaustiva y sugirió que la limitada era suficiente para identificar señales de actualización. Otro estudio evaluó el tiempo de vigencia de las GPC y sugirió que se deberían revisar cada tres años. En el análisis de supervivencia (muestra de 113 recomendaciones incluidas en cuatro guías del Programa de GPC en el Sistema Nacional de Salud) hemos observado que el 92,0 % de las recomendaciones están vigentes un año después de su elaboración (intervalo de confianza del 95 %: 86,9 a 97,0). Esta probabilidad se reduce gradualmente (85,7 %; 81,3 %; 77,8 % a los dos, tres y cuatro años, respectivamente). En la evaluación de recomendaciones actualizadas (muestra de 1306 recomendaciones incluidas en las guías del National Institute for Health and Care Excellence) hemos observado una gran heterogeneidad en la presentación de los cambios y una falta de justificación de los mismos. La muestra de recomendaciones no fue suficiente para identificar factores asociados a la actualización. Finalmente, en la evaluación sobre estrategias pragmáticas de búsqueda de la literatura hemos observado que la búsqueda restrictiva recuperó un 68,1 % menos de referencias que la búsqueda exhaustiva (12486 frente a 39136) e identificó el 89,9 % (62/69) de las referencias clave. La búsqueda en la base de datos McMaster PLUS recuperó un 88,5 % menos de referencias que la búsqueda exhaustiva (4486 frente a 39136), aunque solo identificó el 26,1 % (18/69) de las referencias clave. Conclusiones Las instituciones que elaboran GPC no tienen un proceso estandarizado para actualizar sus GPC. Esto es debido, quizá en parte, a la escasa investigación metodológica sobre la actualización de las GPC. Las recomendaciones de las GPC se desactualizan rápidamente. Utilizar una estrategia de búsqueda restrictiva y continua de la literatura, priorizando las preguntas clínicas con mayor ritmo de producción científica, podría ser una estrategia eficiente y factible para identificar las señales de actualización de GPC. Es necesario continuar la investigación metodológica para optimizar y estandarizar el proceso de actualización de GPC, así como implementar y evaluar los resultados de dicha investigación en los programas de GPC. / Background Clinical practice guidelines (CPG) are useful tools to help patients, health professionals, and policymakers to make evidence-based decisions about health care; consequently, they need to be updated in order to guarantee the validity of recommendations. Objectives The main objectives of this thesis are: 1) to identify and describe the methods used to update CPGs and 2) to design and evaluate new methods for updating CPGs. Methodology We conducted five studies with different methodologies: 1) an international survey on CPG updating process; 2) a systematic review of CPG updating methods; 3) a survival analysis to estimate the length of time before recommendations become outdated; 4) an assessment of updated recommendations, and 5) an evaluation of two pragmatic search strategies to identify the need to update recommendations. Results In the international survey, 92.0% of the institutions (36/39) report the update of their guidelines. The 52.8% (19/36) have a formal procedure for deciding when a guideline becomes out of date. The 86.1% (31/36) have a formal procedure for updating their guidelines; nevertheless, only 25% (9/36) piloted such process. In the systematic review, we included a total of eight studies: four studies evaluated whether CPGs were out of date; three studies were actually CPG updates; and in one study CPGs were continuously monitored and updated. The most detailed reported phase of the process was the identification of new evidence. One study compared a restricted versus an exhaustive search, suggesting that a restricted search is sufficient to assess the validity of recommendations. Another study analysed the survival time of CPGs and suggested that these should be reassessed every three years. In the recommendations survival analysis (113 recommendations included in four guidelines from the Spanish National Health System´s CPG Programme), 92.0% of the recommendations were valid one year after their development (95% confidence interval: 86.9 to 97.0). This probability gradually decreased (85.7%, 81.3%, 77.8% at two, three and four years, respectively). In the updated recommendations assessment (1306 recommendations produced by the National Institute for Health and Care Excellence), presentation formats used to indicate the changes in recommendations varied widely across CPGs. The majority of these changes were not explained. We did not perform an analysis to identify potential predictive factors for updating, given the small sample of recommendations retrieved. In the assessment of pragmatic search strategies, the restrictive search retrieved 68.1% fewer references than those retrieved by the exhaustive search (12,486 versus 39,136), and identified 89.9% (62/69) of key references. The use of McMaster PLUS database retrieved 88.5% fewer references than those retrieved by the exhaustive search (4,486 versus 39,136), but identified substantially fewer key references (18/69, 26.1%). Conclusions Institutions involved in developing CPGs do not have a standardised CPG updating process. Furthermore, there is very limited methodological research into the CPG updating process, with available research focusing mainly on evidence search strategy. Recommendations swiftly become outdated. A restrictive and continuous search strategy, prioritizing clinical questions with a higher rate of scientific production, could be an efficient and feasible method to identify studies that signal for updating CPGs. Methodological research must be continued in order to improve and standardise the CPGs updating process, and to implement and assess the results of this research in CPG programmes.

La Malaltia Inflamatòria Intestinal (IBD) engloba un grup de malalties (com la CD i la UC) que es caracteritzen per una inflamació crònica del tub digestiu. La IBD requereix un tractament mèdic i farmacològic a mida, i tot i que actualment existeixen diferents teràpies que permeten millorar la qualitat de vida dels pacients, cap d’aquestes aconsegueix eliminar totalment la malaltia. La teràpia gènica és una de les disciplines de la biomedicina amb més futur pel tractament de malalties d’origen genètic, però també en malalties en que la patologia no està determinada per un sol gen sinó que hi ha una alteració de la homeòstasis del sistema, com en càncer, malalties cardiovasculars o malalties neurològiques. Per tant la teràpia gènica sembla una alternativa prometedora per administrar localment a l’intestí una teràpia per a la IBD. Dintre de la família dels adenovirus, els vectors més utilitzats en teràpia gènica, hi ha el subgrup F (Ad40 i Ad41) amb tropisme intestinal. Aquests adenovirus es caracteritzen per la presència de dos fibers de diferent mida i pel seu pobre creixement in vitro. Mitjançant el pseudotipatge, es pot substituir els gens que codifiquen la proteïna fiber de l’Ad5, un dels vectors més utilitzats en teràpia gènica, per gens que codifiquen per la proteïna fiber curta de l’Ad40. D’aquesta manera, a més de canviar el tropisme natural de l’Ad5 pel tropisme del nou fiber, es millora la seva producció i es facilita la clonació de gens terapèutics. Així doncs, ens vam proposar caracteritzar i analitzar el potencial terapèutic d’adenovirus quimèrics 5/40 de tropisme específic intestinal per a la futura aplicació com vectors de teràpia gènica per a la Malaltia Inflamatòria Intestinal. En la primera part d’aquest treball ens vam centrar en caracteritzar els vectors quimèrics per tal de determinar les possibilitats reals per convertir-se en vectors de teràpia gènica. En primer lloc es va optimitzar el protocol de producció dels vectors, augmentant l’eficiència de 2-4 a 20 i 25 vegades per cada cicle, i es va estudiar quines noves característiques conferia el fiber curt de l’Ad40 a les partícules de l’Ad5. En la segona part es va avaluar la capacitat dels vectors quimèrics com a vectors de teràpia gènica a l’intestí. Es va comprovar que la presència del fiber augmentava la resistència a pH àcid dels vectors (tot i que no a proteases) i es va estudiar la biodistribució i bioseguretat d’aquests vectors en ratolins per tres vies diferents: oral, rectal i intravenosa mitjançant la quantificació de l’expressió de β-gal per luminometria i l’anàlisi histològic i immunohistoquímic de la transfecció adenoviral. Els resultats van mostrar que els adenovirus quimèrics administrats per la via rectal eren més eficients que l’Ad5, transfectant cèl·lules epitelials en vellositats i criptes intestinals, cèl·lules enteroendocrines i macròfags locals de la mucosa intestinal. Un cop avaluada la capacitat dels adenovirus quimèrics d’infectar l’intestí de ratolins sans, es va procedir a avaluar si mantenia la seva infectivitat en un model murí de MMI, escollint el model de colitis induïda per DSS. En la tercera part d’aquest treball es van generar nous vectors quimèrics que permetessin la clonació fàcil i ràpida de qualsevol gen terapèutic. En resum, en aquest treball demostrem que amb el pseudotipatge del fiber curt de l’Ad40 es transfereixen moltes de les característiques singulars dels Adenovirus entèrics, i es proposa un protocol optimitzat per a la seva producció a nivells equivalents als de l’Ad5. Els nostres resultats també suggereixen que l’adenovirus quimèric F/40S es un excel·lent candidat com a vector estratègia de teràpia gènica per a l’administració de gens terapèutics a l’intestí de manera local. / Inflammatory Bowel Disease (IBD) comprises a group of diseases (such as CD and UC) characterized by a chronic inflammation of the digestive tract. The IBD requires a personalized medical and pharmacological approach, and although currently there are different therapies to improve the quality of life of patients, none of these has healed the disease. Gene therapy is one of the most promising biomedical disciplines for the treatment of genetic diseases, but also for other diseases in which the pathology is not determined by a single gene, but there is an alteration of the homeostasis of the system, such as cancer, cardiovascular disease and neurological diseases. Therefore, gene therapy seems a promising alternative to administer local therapy in the intestine for IBD. Within the family of adenovirus vectors, the most used vectors in gene therapy, there is subgroup F adenovirus (Ad40 and Ad41) with intestinal tropism. These adenoviruses are characterized by the presence of two different size fibers and its poor growth in vitro. By pseudotyping technique, you can replace the genes encoding the Ad5 fiber protein, one of the most used adenoviral vector, for the genes encoding the protein of Ad40 short fiber. Thus, besides changing the natural tropism of Ad5 tropism by the new fiber, it improves production and simplify the cloning of therapeutic genes. Therefore, we decided to analyse and characterize the therapeutic potential of chimeric adenovirus 5/40 specific intestinal tropism for future use as gene therapy vectors for Inflammatory Bowel Disease. In the first part of this work, we focused on characterizing the chimeric vector to determine the real possibilities to become gene therapy vectors. Firstly, we optimize the protocol for the vectors production, increasing the efficiency from 2-4 times to 20 and 25 times per cycle, and we studied what new features the Ad40 short fiber transferred to Ad5 particles. In the second part, we evaluate the ability of chimeric vectors as gene therapy vectors in the intestine. We found that the presence of fiber increased vectors resistance to acidic pH (but not to proteases) and we studied the biodistribution and biosafety of these vectors in mice by three different routes: oral, rectal and intravenous by quantifying the expression of β-gal luminometry and by histology and immunohistochemistry analysis of adenoviral transfection. The results showed that the chimeric adenovirus administered by rectal route were more efficient than Ad5, transfecting intestinal epithelial cells in villi and crypts, and enteroendocrine cells and local macrophages in intestinal mucosa. After evaluating the ability of chimeric adenovirus to infect the intestines of healthy mice, we proceeded to assess their infectivity capacity in a MMI animal model of MMI, choosing the model of DSS-induced colitis mice. In the third part of this work, we generate new chimeric vectors that allow easy and fast cloning of any therapeutic gene. In summary, this work shows that the short fiber of the Ad40 pseudotipying transferred many of the unique characteristics of enteric adenovirus, and it proposes an optimized protocol for production levels equivalent to the Ad5. Our results also suggest that the chimeric adenovirus F/40S is an excellent candidate as a gene therapy vector for for the local administration of therapeutic genes in the gut

El visón europeo Mustela lutreola es uno de los mamíferos más amenazados del Mundo. El visón americano Neovison vison se considera actualmente su principal amenaza. Sin embargo, la introducción del visón americano y la concurrencia ecológica posterior de las dos especies no puede explicar, por si sola, la disminución o desaparición del visón europeo en diferentes épocas y lugares. El parvovirus de la enfermedad aleutiana del visón (AMDV) es el principal problema sanitario mundial en las granjas de visón americano, causante de diferentes síndromes clínicos dependiendo de la cepa vírica y de las características del animal. Se realizaron serologías frente el AMDV en muestras de 492 visones europeos y en 1.735 visones americanos durante un periodo de 16 años. Se realizó una determinación de las edades en tres especies de mustélidos. Caninos procedentes de 1.766 cadáveres de 1.661 visones americanos, 54 visones europeos y 51 turones europeos Mustela putorius se seccionaron y se utilizó el recuento de los anillos en el cemento dental para estimar la edad de los ejemplares. Las muestras de visones americanos procedían principalmente de las campañas de control de esta especie exótica invasora, mientras que los atropellos fueron la causa principal de muerte en las dos especie autóctonas. De forma paralela se realizó un análisis de las estructuras demográficas de tres poblaciones de visón americano sometidas a diferente intensidad de control con el objetivo de detectar posibles variaciones en estas estructuras causadas por la captura. La seroprevalencia del AMDV en el visón europeo fue del 32%. No se detectaron diferencias significativas en la seroprevalencia entre sexos o entre años o pesos. La incidencia de seroconversión (negativo a positivo) en visones europeos recapturados fue de 0,46 casos por animal-año de riesgo. Para los animales positivos, la incidencia de seroconversión de un resultado positivo a uno de negativo fue de 0,18 casos por animal- año de riesgo. En 1.735 visones americanos, la prevalencia global fue del 32,4% y ésta varía entre las seis poblaciones silvestres estudiadas y se incrementa con la edad de los animales. Los resultados indican que la infección es endémica, distribuida por todas las poblaciones y no se observaron efectos sobre la dinámica poblacional de ambas especies. ADN del AMDV se detectó mediante PCR y se secuenció y los resultados sugieren que al menos dos tipos de secuencias de AMDV circulan en España y que los AMDV presentes difieren de otros aislados en Norte América y Europa. En relación a las estructuras demográficas, los individuos con edad anterior a su primera temporada de cría representaron aproximadamente la mitad de todos los animales, sin diferencias significativas entre especies o causa de muerte. Se observaron diferencias en los porcentajes de sub-adultos entre los períodos pre- y post-reproductor, con una alta mortalidad durante el período de dispersión-invierno en las tres especies. Las frecuencias de mortalidad de los animales sub-adultos fueron de 0,46, 0,50 y 0,55 para el visón americano, el visón europeo y el turón europeo. Las tasas de supervivencia del visón americano fueron más altas que para las especies nativas. No se observaron diferencias en la edad media de los animales encontrados muertos en atropellos entre las tres especies ni entre visones americanos atropellados y capturados. No se detectaron evidencias de cambios en la estructura de edades en ninguna de las poblaciones. La proporción de individuos de cada sexo y clase de edad se mantuvieron constantes, lo que sugiere que a pesar de los trabajos de control del visón americano, la estructura de edades se mantuvo estable durante el período de estudio. / The European mink (Mustela lutreola) is one of the most endangered mammals in the world. The invasive American mink (Neovison vison) is considered the main factor for this decline. However, the American mink’s introduction and the subsequent ecological concurrence of the two species cannot solely explain the decline or disappearance of the European mink in different times and places. Aleutian mink disease parvovirus (AMDV) is the main health problem in fur farming worldwide, causing varied clinical syndromes that depend on the viral strain and host factors. Infection with AMDV has been speculated to contribute to the decline of the European mink, but a detailed study has not been performed. To assess the potential effects of AMDV infection on the conservation of the European mink, we surveyed AMDV antibody in samples from 492 native European mink and 1,735 feral American mink collected over 16 yr. In order to investigate a possible AMDV impact on demographic structures, age estimation of three mustelid species was performed. Canine samples of 1,766 carcasses from 1,661 American mink, 54 European mink and 51 European polecats (Mustela putorius) were sectioned, and cementum annuli counts in tooth sections were used for age estimation. American mink samples consisted primarily of trap-captured animals, whereas road casualties were the principal origin of European mink and European polecat carcasses. Simultaneously, the demographic structures of three mink populations subjected to different culling intensities were studied with the aims to detect possible variations in these structures caused by trapping, and identify simple and efficient indicators of successful trapping efforts. The antibody prevalence in European mink was 32%. There were no statistically significant differences in antibody prevalence between sexes, or among years or weight classes. For recaptured European mink, incidence of seroconversion (negative to positive) was 0.46 cases per animal-year at risk. For positive animals, the incidence of conversion from positive to negative was 0.18 cases per animal-year at risk. In 1,735 feral American minks, the overall prevalence was 32.4% and varied among the six wild populations studied. The prevalence increased with age. Infection with AMDV appears to be endemic, distributed across the entire ranges of both species, and no effects on the population dynamics of either species were observed. AMDV DNA was detected PCR and sequenced and the results suggested that two sequence types of AMDV were circulating in Spain, and that the Spanish AMDVs differed from other described isolates from North America and Europe. In demographic structures, individuals prior to their first breeding season (class 0+) represented approximately half of all animals, with no significant differences between species or causes of death. Differences in sub-adult percentages were observed between the pre- and post-reproductive period, with a high mortality during the dispersal-winter period in all three species. Frequencies of mortality of the sub-adult age class were 0.46, 0.50 and 0.55 for American mink, European mink and European polecat, respectively. Survival rates of the American mink were higher than those of the native species. No differences were observed in mean age of animals found dead as road casualties in all three species or between captured American mink and road casualties. In relation with the culling effect over the studied populations, no evidence of age structure changes was detected in any population. The proportion of individuals in each sex and age class remained constant over time, suggesting that despite the control efforts, the age structure remained stable over the study period.

La neumonía comunitaria es una enfermedad que representa un problema sanitario significativo que se asocia a elevada mortalidad y morbilidad. En el mundo occidental, pese a un aumento global de la supervivencia gracias al cambio de las políticas antibióticas, se ha documentado mayor mortalidad en pacientes mayores y en pacientes con comorbilidades y enfermedades crónicas. Por otro lado, se ha demostrado como la mortalidad por shock séptico y otras enfermedades graves ha disminuido. El impacto total de estos cambios demográficos y clínicos en la supervivencia en la neumonía comunitaria es de elevada importancia para los clínicos, pero no hay datos recientes publicados en la literatura. Nuestra hipótesis fue que la mejora de las políticas antibióticas contribuyó a disminuir la mortalidad en la neumonía comunitaria grave en pacientes admitidos en la UCI. Por esto, el objetivo primario fue comparar la mortalidad en UCI de pacientes ingresados en UCI, procedentes de dos periodos diferentes. El objetivo secundario fue buscar una asociación entre tratamiento antibiótico combinado y disminución de la mortalidad. Objetivo terciario fue buscar una asociación entre antibioticoterapia empírica precoz y disminución de la mortalidad. El estudio CAPUCI I es un estudio multicéntrico, prospectivo y observacional realizado en 33 hospitales de España desde 2000 hasta 2002. Todos los paciente fueron ingresados en la UCI con diagnostico de neumonía comunitaria grave. El estudio CAPUCI II es un estudio de seguimiento del CAPUCI I apoyado por la European Critical Care Research Network. El estudio se llevó a cabo en 29 UCIs de Europa, desde 2008 hasta 2014. En ambos estudios, los pacientes eran admitidos en UCI por necesidad de ventilación mecánica invasiva, presencia de shock séptico o por una situación de inestabilidad clínica. El trabajo se realizó mediante la publicación de dos artículos científicos. En el primer estudio caso-control, titulado: “Decrease in Mortality in Severe Community- Acquired Pneumococcal Pneumonia: Impact of Improving Antibiotic Strategies (2000-2013)”; ochenta pacientes diagnosticados de neumonía neumocócica severa comunitaria del estudio CAPUCI II fueron apareados con 80 del CAPUCI I a partir de las siguientes variables: shock, ventilación mecánica, COPD, inmunosupresión y edad. Entre los resultados, el tratamiento combinado aumento desde 66.2% en el estudio CAPUCI I hasta 87.5% en el CAPUCI II, y el percentil de pacientes que recibieron antibioticoterapia las primeras 3 horas de admisión pasó desde 27.5% hasta 70.0%. La mortalidad en UCI fue significativamente inferior en el grupo CAPUCI II. En el análisis multivariado, la mortalidad aumentó en pacientes que necesitaron ventilación mecánica y disminuyó en pacientes que recibieron tratamiento antibiótico combinado y antibioticoterapia precoz. El segundo articulo tiene como titulo: “Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired 
pneumonia: a matched case–control study“. Es un estudio caso-control que incluye 144 pacientes con neumonía grave no neumocócica: 72 pacientes del estudio CAPUCI I fueron apareados con 72 del CAPUCI II a través de las siguientes variables: microorganismo, shock, ventilación mecánica, COPD y edad. Se observó una reducción absoluta de la mortalidad en UCI entre los dos grupos. Además, el tratamiento combinado y antibioticoterapia precoz fueron significativamente mayores en el estudio CAPUCI II (76.4% frente a 90.3 % y 37.5% frente a 63.9 %). En el análisis multivariado la administración de tratamiento antibiótico combinado y antibioticoterapia precoz se asociaron a disminución de la mortalidad en UCI. En conclusión, el presente trabajo de tesis documenta una reducción de la mortalidad por neumonía comunitaria grave entre los dos periodos a estudio. Además, la administración de tratamiento combinado y precoz se asocia a disminución de mortalidad en UCI. / Community-acquired pneumonia is a major health problem associated with high morbidity and mortality. In Western countries, despite improved survival due to changes in antibiotic policies, poor prognosis is seen in older people with more comorbidities and chronic illness in whom life expectancy has been prolonged. On the other hand, it has been shown that septic shock mortality and mortality due to other severe diseases have decreased. The aggregate impact of these demographic and clinical trends on the community pneumonia survival rate is of great importance to clinicians, but no recent data are available in the literature, especially in critical patients with severe community-acquired pneumonia. Our hypothesis was that improvement in antibiotic policies contributed to reduce mortality due to severe community-acquired pneumonia in the ICU setting. For this reason, the primary objective of the present study was to compare ICU mortality due to severe community pneumonia in two different periods. Secondary objective was to identify an association between combination antibiotic therapy and decreased mortality. Tertiary objective was to identify an association between early antibiotic administration and decreased mortality. CAPUCI I was a multicenter, prospective, observational 
study carried out in 33 hospitals in Spain between 2000 
and 2002. All patients admitted to ICU with diagnosis of 
severe community pneumonia were included. CAPUCI II was a follow-up Project endorsed by the European Critical Care Research Network, carried out in 29 European ICUs from 2008 to 
2014. In both studies, patients were admitted to the ICU 
either to undergo IMV or because they were in an unstable clinical condition. All cases were followed until 
ICU discharge or death, and all clinical decisions were left 
to the discretion of the attending physician. The present manuscript was carried out after publication of two papers. The first one is a case control study titled: “Decrease in Mortality in Severe Community-Acquired Pneumococcal Pneumonia: Impact of Improving Antibiotic Strategies (2000-2013)”; eighty patients diagnosed with severe pneumococcal community pneumonia from the CAPUCI II study were matched with 80 patients from CAPUCI I based on the following: shock at admission, need of mechanical ventilation, COPD, immunosuppression, and age. As a result, combined antibiotic therapy increased from 66.2% in CAPUCI I to 87.5% in CAPUCI II, and the percentage of patients receiving the first dose of antibiotic within 3 h increased from 27.5% to 70.0%. ICU mortality was significantly lower in CAPUCI II group. In the multivariate analysis, ICU mortality increased in patients requiring mechanical ventilation and decreased in patients receiving early antibiotic treatment and combined therapy. The second article was titled: “Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired 
pneumonia: a matched case–control study“. This was a matched case–control study enrolling 144 patients with non-pneumococcal severe pneumonia: 72 patients from the CAPUCI I database were paired with 72 from the CAPUCI II matched by the following variables: microorganism, shock at admission, invasive mechanical ventilation, immunocompromise, chronic obstructive pulmonary disease, and age over 65 years. Again, we observed an absolute reduction of mortality between the two groups. Moreover, combined therapy and early antibiotic treatment were significantly higher in CAPUCI II (76.4 versus 90.3 % and 37.5 versus 63.9 %). In the multivariate analysis, combined antibiotic therapy and early antibiotic treatment were independently associated with decreased intensive care unit mortality. In conclusion, the present manuscript observed an absolute reduction of ICU mortality in patients with community-acquired pneumonia between the two study periods. Moreover, early combination antibiotic therapy was associated with decreased mortality.

El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) constituye aproximadamente el 85% de los tumores del páncreas. Es el tumor en el que menos avances clínicos se han producido en los últimos 50 años y sigue teniendo un pronóstico muy malo. Por ello, es necesaria la identificación de factores de riesgo y la caracterización del proceso de progresión tumoral, así como la identificación de nuevas dianas terapéuticas. En esta Tesis Doctoral estudiamos el estado de las vías de señalización celular en una serie de ADP convencionales, así como en ductos de pancreatitis crónicas (PC) y las lesiones precursoras asociadas (PanIN). El objetivo principal del presente trabajo es el estudio inmunohistoquímico y molecular de diversos factores implicados en las vías de señalización celular y de transición epitelio-mesénquima (PI-3K-AKT-mTOR, Ras-Raf-MAPK, Hippo, p53, N-cadherina y p16), con el objetivo de poder definir un modelo de progresión desde lesiones de PanIN en PC a ADP infiltrante , así como demostrar la relación de los niveles de expresión de dichos factores con una serie de parámetros clínico-patológicos con valor pronóstico, estado mutacional y supervivencias, en el ADP. Los resultados del estudio de nuestra serie validan, por una parte, los criterios establecidos como factores con valor pronóstico: tamaño tumoral, margen quirúrgico afecto (R1), invasión vascular, invasión linfática, invasión perineural, metástasi hepáticas y estadios avanzados. En relación al modelo de progresión PanIN-ADP, demostramos que existe un aumento en la expresión de la gran mayoría de proteínas estudiadas desde su expresión en ductos de PC y la expresión en ADP. Asimismo, porponemos un valor de Ki67 ≥ a 20% como biomarcador útil a la hora de discernir entre proliferación ductular reactiva o ADP bien diferenciado en las biopsias pequeñas o en los márgenes quirúrgicos de piezas de resección. En relación al estudio genético de RAS, confirmamos que ningún caso presenta mutación para NRAS, a diferencia del 89% de los ADP, que presentan mutaciones de KRAS, y que la presencia de dicha mutación implica peor pronóstico. En cuanto a los factores de señalización celular en ADP, se confirma que la expresión de algunas proteínas (p4E-BP1, eIF4E y YAP1) se asocia a factores de mal pronóstico y peor supervivencia. No evidenciamos en el estudio relación significativa entre la expresión de las proteínas estudiadas con parámetros clínico-patológicos relacionados con estroma peritumoral (p16, desmoplasia, inflamación). Nuestros resultados concluyen que el estudio de los factores de las vías de señalización celular complementan el estudio anatomopatológico de los ADP. La determinación de Ki67 con un valor superior a 20% permite discernir entre una proliferación ductular reactiva/metaplasia acinar ductal y ADP bien diferenciado y lo proponemos como marcador a la hora de valorar margen quirúrgico de piezas de resección y biopsias pequeñas. La sobreexpresión de YAP1 nuclear, eIF4E citoplasmático y p4E-BP1 nuclear definen un perfil molecular de ADP de peor pronóstico. Finalmente, resaltar la relevancia de caracterizar factores asociados al microambiente que rodea al ADP e influyan en el comportamiento biológico de los mismos. El grupo de tumores sin mutaciones de KRAS y NRAS es muy interesante de cara a identificar otras eventuales alteraciones moleculares, con incidencia en el desarrollo de los ADP. La intención en un futuro es ampliar la serie para conseguir resultados significativos que permitan obtener más conclusiones. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (ADP) constitutes approximately 85% of pancreatic tumors. It is the tumor in which fewer clinical developments have occurred in the last 50 years and continues to have a very poor prognosis. Therefore, the identification of risk factors and characterization of tumor progression, as well as the identification of new therapeutic targets is necessary. In this Thesis we studied the state of the cell signaling pathways in a number of conventional ADP as well as ducts of chronic pancreatitis (CP) and the associated precursor lesions (PanIN). The main objective of this paper is the study of various factors involved in cell signaling pathways and epitelio-mesenchymal transition (PI-3K-AKT-mTOR, Ras-Raf-MAPK, Hippo, p53, N-cadherin and p16) by immunohistochemical and molecular study, with the aim to define a model of progression from precursor lesions of PanIN in PC to infiltrating ADP; and to demonstrate the relationship of the expression levels of these factors with a series of pathological parameters with prognostic value, mutational state and survival in the ADP. The survey results of our series validate the established prognostic criteria factors: tumor size, surgical margin affection (R1), vascular invasion, lymphatic invasion, perineural invasion, progression to liver metastasis and advanced stages. Regarding the progression model PanIN-ADP show an increased expression of the vast majority of proteins studied since its expression in ducts of PC to ADP expression. Also, we propose a value of Ki67 ≥ 20% as useful biomarker to discern between a benign reactive ductular proliferation/acinar ductal metaplasia and a well differentiated ADP in small biopsies or in surgical margins of resected specimens. In relation to genetic study of RAS, we confirm that no event has mutation to NRAS, unlike the 89% of ADP showing KRAS mutations, and the presence of said mutation confers decreased survival. As for cell signaling factors in ADP, it is confirmed that the expression of some proteins (p4E-BP1, eIF4E and YAP1) factors associated with poor prognosis and shorter survival. No we show in the study significant relationship between the expression of the proteins with pathological parameters related to peritumoral stroma (p16, desmoplasia, inflammation). Our results conclude that the study of the factors of cellular signaling pathways complement the pathological report of the ADP. Ki67 determining a value greater than 20% can discern between a benign reactive ductular proliferation and a well differentiated ADP and propose it as a marker in assessing surgical resection margin and small biopsies. Overexpression of YAP1 nuclear, eIF4E cytoplasmic and p4E-BP1 nuclear define a molecular profile of ADP with worse prognosis. Finally, highlight the importance of characterizing factors associated with ADP microenvironment and their influence on biological behavior. The group of tumors without KRAS mutations and NRAS is very interesting in order to identify other molecular alterations, with impact on the development of ADP. The intention in the future is to expand the series to achieve significant results that allow more conclusions.

Esta investigación se ha centrado en el estudio del apoyo social y la calidad de vida en situación de dolor crónico. En este contexto de cronicidad, el ambiente social ocupa un papel relevante por los recursos que contiene para hacer frente a las limitaciones provocadas por la enfermedad. Entre estos recursos cabe destacar la cantidad y calidad de las relaciones sociales de carácter informal, tanto por su papel en la evaluación de la dimensión social de la calidad de vida como por su capacidad de garantizar la prolongación de los cuidados fuera de las instituciones socio-sanitarias. Esta investigación ha optado por un enfoque de métodos mixtos, combinando información cualitativa obtenida a través de entrevistas semi-estructuradas y datos cuantitativos de la calidad de vida obtenidos a través del cuestionario SF-36. También se han obtenido datos cuantitativos de apoyo social aplicando la perspectiva teórica y metodológica del análisis de redes sociales (ARS). Esta perspectiva ha permitido identificar el papel que desempeña la estructura y la composición de la red personal en la provisión y satisfacción con el apoyo social recibido. Así, se han estudiado las redes personales y de apoyo de 30 personas con dolor crónico tratadas en la Unidad de Dolor de un hospital público español (20 relaciones de cada uno de ellos, 600 relaciones en total). Desde el punto de vista de los informantes, la experiencia dolorosa se ha caracterizado por el severo impacto en diferentes aspectos de la vida, especialmente en el estado físico por su limitación de la movilidad, las actividades de autocuidado, el mantenimiento del hogar, el cuidado de otros miembros de la familia, la afectación a las esferas psicológica y laboral, la reducción de la participación en actividades sociales y la consecuente limitación de la vida relacional. Los resultados de calidad de vida arrojan resultados por debajo de la media poblacional de referencia en todas sus dimensiones y componentes sumarios, de forma especial para las dimensiones de Rol Emocional y Funcionamiento Social relacionados con el Componente Sumario Mental y las dimensiones Rol Físico y Dolor Corporal para el Componente Sumario Físico. En la investigación hemos identificado, mediante un análisis de clúster una tipología de perfiles en función de la satisfacción con el apoyo social recibido a partir de las variables de estructura, composición y apoyo de las relaciones estudiadas. Las relaciones proveedoras de un apoyo más satisfactorio se caracterizan por ser recíprocas, mantener un vínculo fuerte con ego, estar ocupadas por mujeres, familiares cercanos, con una localización geográfica próxima a ego y ser proveedores de un apoyo social múltiple, presencial y frecuente que se mantiene o aumenta a lo largo del tiempo. En la comparación de medias, la satisfacción aumenta a medida que lo hace la densidad de la red y la centralidad de grado por un lado y la centralidad de intermediación por otro y disminuye a medida que aumenta el número de aislados y componentes. El estudio de la vida relacional de la persona en situación de dolor crónico, sus cambios, necesidades y recursos, permite la evaluación de la cara social del dolor y posibilita el diseño de estrategias de intervención con el objetivo de mejorar la calidad de vida en situación de enfermedad. / This research has focused on the study of social support and quality of life in situations of chronic pain. In this context of chronicity, social environment plays a relevant role due to the resources it offers for coping with the limitations caused by an illness. Of importance among these resources are the quantity and quality of informal social relationships, both because of their role in the evaluation of the social dimension of the quality of life and because of their capacity to guarantee the prolongation of care outside of healthcare institutions. This study opted for a mixed methodological focus that combines qualitative information obtained from semi-structured interviews with quantitative data on quality of life obtained by applying the SF-36 questionnaire. Quantitative data on social support was also obtained by applying the theoretical and methodological perspective of social network analysis (SNA), which made it possible to identify the role played by the structure and composition of the personal network in the provision of social support and satisfaction with the same. The personal and support networks of 30 people with chronic pain being treated in the Pain Unit at a Spanish public hospital were studied (20 relations for each of them, 600 relations in all). In the opinion of the informants, the experience of pain was characterised by severe impact on different aspects of life, especially in terms of physical shape due to limited mobility, self-care activities, household chores, caring for other members of the family, affectation of psychological and work-related spheres, reduced participation in social activities and the consequent limitations on relational life. The results for quality of life are below the average for the reference population in all summary components and dimensions, especially in the dimensions of Emotional Role and Social Functioning related with the Mental Component Summary score and the dimensions of Physical Role and Bodily Pain for the Physical Component Summary score. In this research, we have identified, by means of cluster analysis, a typology of profiles in accordance with satisfaction with the social support received on the basis of the structure, composition and support variables of the studied relations. Relations that provide the most satisfactory support are characterised as being reciprocal, maintaining a strong ties with the subject, being occupied by women, being close family members, being located geographically close to the subject and being providers of multiple, face-to-face and frequent social support that is maintained or increased over time. In the comparison of means, satisfaction increases along with the density of the network and the degree centrality, on the one hand, and the betweenness centrality on the other, and it decreases in line with an increase in the number of isolates and components. The study of the relational life of people in situations of chronic pain, their changes, needs and resources, enables evaluation of the social aspect of pain and the design of intervention strategies to improve the quality of life during situations of illness.

Introducción: La arteriopatía periférica es la manifestación de la arteriosclerosis en aquellos territorios que no sean en el coronario, intracraneal ni cerebral. Se trata de una enfermedad ampliamente estudiada que es considerada como un indicador de riesgo cardiovascular sobre todo para cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular. Suele ser asintomática y su primera manifestación es habitualmente la claudicación intermitente. Objetivos: En esta tesis se presentan dos trabajos donde se analiza la influencia de la anemia en el pronóstico de los pacientes estables con enfermedad arterial periférica así como si el tratamiento con cilostazol, fármaco que aumenta la distancia de claudicación, influye negativamente en la aparición de nuevos eventos cardiovasculares ya sea en forma de infarto agudo de miocardio, hemorragia o muerte. Pacientes y métodos: Para ello se han obtenido datos del FRENA, un registro prospectivo que incluye pacientes con arteriopatía periférica seguidos una media de 18 meses. Se recogen características clínicas de los pacientes, su tratamiento farmacológico y cada uno de los eventos cardiovasculares, hemorragia o muerte durante este periodo. Resultados: De 1663 pacientes con arteriopatía periférica, 208 (12.5%) tenían anemia, tras 18 meses aquellos con anemia presentaban una mayor tasa de infarto agudo de miocardio (RR 2.10; 95% intervalo de confianza (CI): 1.04-3.99), amputación (RR: 2.98; 95% CI: 1.70-5.05), mortalidad (RR: 3.58; 95% CI: 2.39-5.28), con tasas de isquemia cerebrovascular y hemorragia similares. En el análisis multivariante tener anemia se asoció a un incremento del riesgo de muerte. De los 1317 pacientes con arteriopatía periférica analizados en el segundo trabajo, aquellos que tomaban cilostazol (14.5%) no presentaron diferencias estadísticamente significativas de eventos cardiovasculares, hemorragia o muerte con respecto a los que no lo tomaban. Conclusiones: Podemos concluir que la anemia, en pacientes estables con arteriopatía periférica, se asocia a un incremento de la mortalidad. De los pacientes con claudicación intermitente, aquellos tratados con cilostazol no tanían mayor número de eventos cardiovasculares, hemorragias o muerte. / Introduction: Peripheral artery disease (PAD) is one of the symptoms of arteriosclerosis out of coronary or cerebral arteries. PAD has been widely studied and it is considered as an indicator of cardiovascular risk, especially for coronariopaty and cerebrovascular disease. It is usually asymptomatic and when symptomatic it is commonly in form of intermittent claudication. Objectives: In this work we present two articles where the influence of anemia in the prognosis on outpatients with symptomatic PAD and the influence of the treatment with cilostazol, pharmacological treatment of intermittent claudication, and its risk for subsequent ischemic events, myocardial infarction, bleeding or death. Patients and Methods: We have used data from the FRENA Registry, a prospective registry of patients with PAD with mean follow up of 18 months. We collect data from clinical characteristics, pharmacological treatment, cardiovascular events, bleeding or death during this period. Results: Of 1663 patients with PAD, 208 (12.5%) had anemia. Over 18 months, patients with anemia had a higher rate of myocardial infarction (RR 2.10; 95% Confidence interval (CI): 1.04-3.99), limb amputation (RR: 2.98; 95% CI: 1.70-5.05), mortality (RR: 3.58; 95% CI: 2.39-5.28), with similar results for ischemic stroke and major bleeding. On multivariate analysis, anemia was associated with an increased risk to die. Of 1317 patients with intermittent claudication those who received cilostazol (14.5%) had no significant differences in the rate of subsequent ischemic events, major bleeding or death than those without cilostazol. Conclusions: In stable outpatients with PAD, anemia was associated with increased mortality but not with an increased rate of subsequent ischemic events or major bleeding. In stable outpatients with intermittent claudication, the use of cilostazol was not associated with increased rates of subsequent ischemic events, major bleeding or death.