El trasplante alogénico (Alo-TPH) es la única opción curativa en la mayoría de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) así como en otras enfermedades hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. Sin embargo su aplicabilidad ha sido reducida por la toxicidad inherente al uso de dosis altas de quimioradioterapia utilizadas durante el acondicionamiento. El desarrollo de esquemas de acondicionamiento de menor intensidad, conocidos como acondicionamientos de intensidad reducida permiten la aplicación del Alo-TPH a pacientes que hasta ahora se han considerado no candidatos al mismo debido a un elevado riesgo de toxicidad utilizando los acondicionamientos convencionales con dosis altas. En la presente tesis doctoral se presentan los resultados de tres estudios sucesivos realizados para analizar la aplicabilidad y efectividad de un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida en pacientes con LMA y SMD. El primero de los trabajos demuestra la reducción de la mortalidad asociada al trasplante con la utilización del esquema de acondicionamiento de intensidad reducida. El segundo paso consistió en analizar los resultados a largo plazo en cuanto a efectividad y analizar los factores asociados a mejores resultados, en donde se puso de evidencia que el desarrollo de enfermedad injerto contra huésped es un factor asociado a mejor supervivencia. Finalmente se realizó un estudio comparativo con otra estrategia encaminada a reducir la toxicidad del trasplante mediante la selección de células CD34 positivas con acondicionamiento convencional y se pudo documentar que el acondicionamiento de intensidad reducida presenta unos resultados similares, posiblemente superiores en pacientes de edad avanzada. Como conclusiones de estos trabajos se demuestra que: 1) el esquema de acondicionamiento de intensidad reducida es capaz de lograr un injerto estable en el tiempo, 2) logra reducir la mortalidad asociada al trasplante en comparación con los esquemas de acondicionamiento convencionales, 3) obtiene su máximo beneficio en pacientes que desarrollan enfermedad injerto contra receptor crónica y 4) obtiene unos resultados similares a los obtenidos en pacientes más jóvenes con un procedimiento de selección de células CD34 positivas y acondicionamiento estándar. En definitiva es confirma que el trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida ofrece una opción curativa a pacientes con elevado riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante y que el beneficio fundamente se ofrece mediante el desarrollo del efecto injerto contra tumor. / Allogeneic stem cell transplantation (Alo-SCT) is the only curative option for most patients diagnosed of acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) and in some other neoplastic and non-neoplastic hematological disorders. Nevertheless its applicability is reduced because of the high toxicity associated with the use of high dose chemo-radiotherapy used in the conditioning. The development of conditioning regimens with lower toxicity, known as reduced intensity conditionings allow to offer the transplant procedure to those patients previously considered non-candidates because of high risk of toxicity with conventional transplant based on the use of high dose conditioning. This doctoral thesis shows the result of three consecutive studies performed to analyze the feasibility and efficacy of a reduced intensity conditioning regimen in patients with AML and MDS. The first study demonstrates that the reduced intensity conditioning regimen is associated with lower than expected non-relapse mortality. The second study presents the long term results and analyzes the factors associated with better results, showing that the development of chronic graft versus host disease is associated with improved survival. The last study is a comparison between reduced intensity conditioning and other strategy aimed to reduce transplant related mortality as the transplant of CD34 positive cells selection graft that shows that reduced intensity conditioning show similar results, and possibly better in older patients. As conclusions, the present doctoral thesis demonstrates: 1) The reduced intensity conditioning scheme used was able to achieve stable long term engraftment, 2) it is associated with lower transplant related mortality compared with conventional conditioning 3)obtaining the highest benefit in term of survival in patients developing chronic graft versus host disease and 4) with a global results similar to those obtained in younger patients using conventional conditioning regimens and CD 34 positive selected grafts. It ultimately confirms that reduced intensity conditioning regimen offers a curative option to those patients with risk of mortality with conventional approach and identifies the graft versus tumor effect as the main mechanism of action of this approach.

En el trasplante alogénico (alo-TPH), las infecciones fúngicas invasivas (IFI) siguen teniendo un gran impacto sobre la morbi-mortalidad. La profilaxis primaria, es la única estrategia farmacológica de manejo de las infecciones fúngicas que ha demostrado disminuir la mortalidad global y la mortalidad relacionada con la IFI en el alo-TPH y en base a una revisión sistemática y metaanálisis de 64 estudios randomizados [Robenshtok E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5471-5489], debe administrarse profilaxis antifúngica a todos los pacientes alotrasplantados. Posaconazol es el único antifúngico recomendado con máxima evidencia por las guías internacionales [National Comprehensive Cancer Network (http://nccn.org), ECIL 3-2009 Update (Maertens J et al. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 709-718), Infectious Diseases Society of America (Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60)] como profilaxis primaria para los pacientes con neutropenia prolongada tras quimioterapia para leucemia aguda mieloide y síndrome mielodisplásico y para los pacientes alotrasplantados con enfermedad injerto contra huésped (EICH); sin embargo, el potencial beneficio de Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH sin EICH no había sido analizado. En la presente tesis se presentan los primeros datos de eficacia clínica, seguridad e interacciones medicamentosas de la profilaxis antifúngica primaria con Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH. En el primer manuscrito se recoge un estudio observacional, monocéntrico, prospectivo y retrospectivo para evaluar la eficacia clínica y seguridad de la profilaxis antifúngica primaria con Posaconazol versus Itraconazol en la fase precoz del alo-TPH. La principal conclusión del estudio es que la profilaxis con Posaconazol reduce la incidencia de IFI (0% vs 12.5%, p=0.04) y se asocia a una mejor supervivencia global (91 vs 63%; p=0.011) y libre de infección fúngica (91 vs 56%; p=0.003) en la fase precoz del alo-TPH en comparación con Itraconazol. En el segundo manuscrito, se presenta un estudio que analiza el impacto de Posaconazol sobre el manejo de Ciclosporina A (CsA) en el post alo-TPH inmediato. Los resultados confirman que Posaconazol aumenta los niveles de CsA en sangre (p=0.011). Sin embargo, a pesar de que el aumento de los niveles ya es significativo desde la primera semana de tratamiento combinado (desde 225.8ng/ml a día 0 hasta 293.1ng/ml a día 7; p=0.028), no es necesario reducir la dosis de CsA antes de iniciar Posaconazol (p=0.857), sino hasta pasadas las dos semanas del tratamiento combinado (p<0.001). Por ello, nuestra recomendación es que la dosis de CsA no debe disminuirse al inicio del tratamiento combinado con Posaconazol, sino que debe ajustarse en función de la monitorización de sus niveles y de la toxicidad. En el post trasplante inmediato, esta estrategia demostró ser eficaz y segura. Finalmente, en el anexo 1 y como parte no fundamental de la tesis se presentan datos de coste-efectividad de la profilaxis antifúngica con Posaconazol frente a Itraconazol en la fase precoz del alo-TPH. La población a estudio y los datos clínicos y de seguridad se obtuvieron del estudio clínico presentado en el primer manuscrito y del estudio se concluye que el uso de Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH es coste-efectivo, comparado con Itraconazol. / Invasive fungal infections (IFI) are recognized as the leading infectious cause of mortality in allogeneic blood and marrow transplant (allo-BMT) recipients. As a general antifungal strategy, primary prophylaxis reduces all-cause mortality and IFI-related mortality in allo-BMT, and should be used for all allo-BMT recipients according to a systematic review and meta-analysis of 64 randomized controlled trials [Robenshtok E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5471-5489]. Posaconazole is the only antifungal drug recommended with the maximum evidence by international guidelines [National Comprehensive Cancer Network (http://nccn.org), ECIL 3-2009 Update (Maertens et al. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 709-718), Infectious Diseases Society of America (Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60)] as primary antifungal prophylaxis in prolonged neutropenia after intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia or myelodisplastic syndrome and allo-BMT recipients with graft-versus-host disease (GVHD). However, we had no data on whether this experience would translate onto the use of posaconazole for antifungal prophylaxis in the early phase of allo-BMT in the absence of GVHD. In this thesis, we present the first studies analysing clinical efficacy, safety and drug interactions of primary antifungal prophylaxis with posaconazole in the early phase of allo-BMT. In the first article, we present an observational single-centre prospective and retrospective study analysing clinical efficacy and safety of primary antifungal prophylaxis with posaconazole versus itraconazole in the early phase of allo-BMT. The main conclusion of the study was that antifungal prophylaxis with posaconazole, as compared with itraconazole, may reduce the incidence of IFI (0% vs 12.5%, p=0.04) and improve fungal-free survival (91 vs 56%; p=0.003) and overall survival (91 vs 63%; p=0.011) in allo-BMT recipients. In the second article, we present an analysis of the impact of posaconazole prophylaxis on Cyclosporine A (CsA) management in the early post allo-BMT period. Our results confirm that posaconazole increases CsA blood-levels in allo-BMT recipients (p=0.011). However, despite a significant effect can already be detected within the first week of combined treatment (from 225.8ng/ml at day 0 up to 293.1ng/ml at day 7; p=0.028), the CsA dose-reduction is not required before starting posaconazole (p=0.857), but until more than two weeks after combined treatment (p<0.001). Therefore, our recommendation would be to maintain CsA at initiation of combined treatment with posaconazole and to subsequently adjust CsA-dose based on individualized patient results from a close monitorization of blood-levels and clinical toxicity. In our study, such strategy has shown to be safe and effective in the early phase of allo-BMT. Finally, as an annex and a non-essential part of the thesis, we present data on cost-effectiveness of antifungal prophylaxis with posaconazole versus itraconazole in the early phase of allo-BMT. Clinical and safety data were obtained from the clinical study presented in the first article and our data suggest that antifungal prophylaxis with posaconazole during the early phase of allo-BMT is cost-effective compared to itraconazole.

La presente tesis, denominada Del Génesis a los Andes: una lectura del Diluvio y las cronologías del Incario a través de las crónicas (siglos XVI- XVII), está compuesta por dos partes. La primera, da cuenta de los principales hitos del largo viaje textual que el relato del Diluvio, y la cronología que se desprendía de él, emprendieron desde el Génesis hasta las principales crónicas andinas, atendiendo a los azares, reelaboraciones, accidentes y fisuras que evidencia su proceso de transmisión. El objetivo es comprender cómo los cronistas andinos en particular y los autores de textos coloniales en general concibieron ese pasado perdido y ajeno de los orígenes del género humano y del poblamiento del mundo a partir de la descendencia de Noé, el cual heredaron de la tradición exegética tardoantigua y medieval principalmente de Flavio Josefo, san Agustín, Pedro Comestor y Alfonso el sabio. En la primera parte de la tesis también se abordan los otros diluvios que formaron parte de la tradición clásica: los griegos de Ogygio y Deucalión y el babilónico de Beroso, en nombre de quien Annio de Viterbo falsificó la Defloratio caldaica -uno de los textos que conformaban su Antiquitatum variarum- una completa reescritura de la historia de los albores de la humanidad y del episodio del Diluvio, cuya influencia se extendió más allá de los límites del Mediterráneo, cruzando el océano e instalándose en los orígenes mismos del Nuevo Mundo y de los incas. La segunda parte de la tesis, en tanto, trata sobre las cronologías que acompañaron las listas de gobernantes incas y el cálculo del Anno mundi en crónicas como la Historia de los Incas de Pedro Sarmiento de Gamboa, la Miscelánea antártica de Miguel Cabello Valboa, la Historia de las guerras civiles del Perú de Pedro Gutiérrez de Santa Clara, el Compendio y descripción de las Indias occidentales de Antonio Vázquez de Espinosa y la Nueva corónica y buen gobierno de Felipe Guaman Poma de Ayala, además de otros documentos como las Informaciones del virrey Toledo y el Discurso sobre la descendencia y gobierno de los incas. Para ello, las cronologías se abordaron en tanto construcciones, analizando su validez en el contexto mismo de su producción, es decir, en relación con la información transmitida por los registros a las que pertenecían, aplicando en el examen los mismos principios que los exégetas de la Biblia y las investigaciones contemporáneas han empleado en el estudio de la cronología que se desprende de la lista de los patriarcas prediluvianos presente en Génesis 5. / The following thesis, named From Genesis to Andes: a reading of the Flood and the chronologies of the Incas through chronicles. XVI and XVII centuries, consists of two parts. The first one accounts of the major milestones of the long textual journey that the Flood story, and the chronology that can be deduced from it, undertook from Genesis to the main Andean chronicles, paying attention to the hazards, re-elaborations, accidents and fissures that evidences its transmission process. The goal is to understand how the Andean chroniclers -in particular- and authors of colonial texts -in general- conceived that lost and alien past of the origins of humankind and the peopling of the world from the descendants of Noah, past that inherited from Late Antique and Medieval exegetical tradition, mainly through Josephus, Augustine, Peter Comestor and Alfons the Wise. The first part of the thesis also addresses the other floods that were part of the classical tradition: the Greeks floods of Deucalion and Ogygio and the Babylonian flood of Berossus, on behalf of who Annius of Viterbo forged the Defloratio caldaica, one of the texts of their Antiquitatum variarum, a complete rewriting of the history of the dawn of mankind and the Flood episode, whose influence extended beyond the limits of the Mediterranean sea, across the ocean, and settled in the New World and Incas origins. The second part of the thesis, thus, is about the chronologies accompanying lists of Inca rulers and the calculation of Anno mundi in the chronicles as the History of the Incas of Pedro Sarmiento de Gamboa, the Antarctic miscellany of Miguel Cabello Valboa, the History of the civil wars of Peru of Pedro Gutierrez de Santa Clara, the Compendium and description of the West Indies of Antonio Vázquez de Espinosa and the New chronicle and good government of Felipe Guaman Poma de Ayala, as well as other documents as the Information about Incas of the Viceroy Toledo and the Discourse on descendants and government of the Incas. To do this, the chronologies are addressed as constructions, analyzing their validity in the same context of its production, that is, in relation to the information transmitted through the records to which they belonged, applying the same principles that the exegetes of the Bible and contemporary research have used in the study of the chronology that can be deduced from the list of pre-diluvian patriarchs of Genesis 5.

La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) es la prueba de referencia para la valoración de las alteraciones estructurales del parénquima pulmonar en la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) de las enfermedades autoinmunes sistémicas, también denominadas enfermedades del tejido conectivo (ETC). Junto con las pruebas de función respiratoria (PFRs), esenciales para el estudio del funcionalismo pulmonar de estos pacientes, la TCAR es la herramienta más útil para el diagnóstico y seguimiento de la EPI en estos pacientes. Muchos de los pacientes que presentan ETC son jóvenes, algunos incluso niños o mujeres gestantes, y las radiaciones ionizantes de la TCAR son potencialmente oncogénicas, lo que es motivo de preocupación y limita la generalización de su uso. Son pues necesarias técnicas de imagen, como la ecografía o la resonancia magnética pulmonar, que no utilicen radiaciones ionizantes y que puedan sustituir con garantías a las ya existentes en la ayuda al diagnóstico y seguimiento de la neumopatía intersticial en los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Esta tesis doctoral pretende arrojar algo más de luz sobre la posible utilidad en la práctica clínica de exploraciones que no utilicen radiaciones ionizantes en la EPI que acompaña a las ETCs. Entre las enfermedades autoinmunes sistémicas, son aquellas del espectro de la esclerodermia (SSc) y la miopatía inflamatoria, especialmente el síndrome por anticuerpos antisintetasa (SAA), las que con mayor frecuencia presentan EPI. Así pues, la población a estudio se circunscribirá a estos grupos de pacientes. Los objetivos de esta tesis doctoral fueron analizar la utilidad de la ecografía pulmonar en el estudio de la neumopatía intersticial en pacientes con miositis y esclerodermia, identificar nuevos signos ecográficos que ayuden a definir mejor las alteraciones del parénquima pulmonar secundarias al SAA y a la SSc y determinar la validez de la resonancia magnética pulmonar en comparación con la TCAR como prueba diagnóstica para el estudio de la extensión de la afectación pulmonar intersticial en la SSc. Para lograr estos objetivos se realizaron tres trabajos independientes que estudiaron respectivamente la correlación de las líneas B ecográficas con la TCAR y las PFRs en el SAA, la irregularidad pleural como nuevo signo ecográfico de EPI en la SSc y el SAA y compararon una secuencia rápida de resonancia magnética torácica de 1.5T con la TCAR para la valoración de la extensión de la EPI en pacientes con esclerodermia. Con estos estudios se concluyó que (1) la presencia de irregularidades pleurales, pero no la de líneas B ecográficas, permite el diagnóstico de EPI en los pacientes con neumopatía intersticial estudiados (SAA y SSc); (2) En pacientes con SAA las líneas B ecográficas se correlacionan con la extensión de condensaciones en vidrio esmerilado y la irregularidad pleural con la extensión de imágenes “panal de abeja”; (3) la irregularidad pleural es más útil para el estudio de la EPI en pacientes con SSc que en pacientes con SAA; (4) la TACAR y la ecografía pulmonar presentan una mala correlación con las PFRs en pacientes con ETCs y que (5) tanto la presencia de irregularidades pleurales como la cuantificación del área afecta por RM parecen ser alternativas útiles al TACAR en la toma de decisiones terapéuticas en la EPI de los pacientes con SSc. / High-resolution computed tomography (HRCT) is the gold standard to assess the structural involvement of interstitial lung disease (ILD) secondary to autoimmune and systemic disorders, also called connective tissue diseases (CTD). HRCT is the most useful tool for the diagnosis and follow-up of ILD over time, along with respiratory function tests (PFTs), essential for the study of lung function in these patients. Patients with CTDs are frequently young, some even children or pregnant women, and ionizing radiations due to HRCT are potentially oncogenic, which is a matter of concern and limits its extensive use. Imaging techniques lacking ionizing radiation, such as lung ultrasound or magnetic resonance, could replace HRCT in the diagnosis and follow-up of interstitial lung disease due to autoimmune and systemic diseases. This doctoral thesis seeks to deepen in the usefulness of examinations without ionizing radiations for the study of ILD accompanying CTDs. Among autoimmune and systemic diseases, scleroderma (SSc) and inflammatory myopathies, especially antisynthetase syndrome (ASS), are those with higher frequencies of ILD. Thus, the study population will be limited to these patient groups. The objectives of this doctoral thesis were to analyze the usefulness of lung ultrasound in the evaluation of ILD in patients with myositis and scleroderma, identify new sonographic signs to study the involvement of lung parenchyma secondary to ASS and SSc and compare MRI with HRCT for the study of the extent of interstitial lung disease in SSc. To achieve these objectives, we designed three separate projects studying respectively the correlation of ultrasound B-lines with HRCT and PFTs in the ASS, the pleural irregularity as a new sonographic sign of ILD in SSc and ASS and finally compared lung MRI with HRCT to assess the extent of ILD secondary to systemic sclerosis. With these studies we concluded that (1) pleural irregularities, but not ultrasound B lines, are able to diagnose ILD in patients with ASS and SSc; (2) B-lines correlate with the extent of ground-glass opacities and pleural irregularities with the extent of honeycombing in patients with ASS; (3) pleural irregularity is more useful in patients with ILD secondary to SSc than in ASS; (4) HRCT and lung ultrasound have a poor correlation with PFTs in patients with CTDs and (5) both the presence of pleural irregularities and the extent of ILD assessed by MRI seem to be useful alternatives to HRCT in the therapeutic decision-making process of ILD in patients with SSc.

Existe evidencia creciente de que las células tumorales circulantes en sangre periférica de pacientes con cáncer de mama no-metastático se asocian a peor supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Mientras que la detección de CTCs antes del inicio de un tratamiento sistémico se ha asociado a un peor pronóstico, la enumeración de CTCs después del inicio de un tratamiento también aporta información adicional con respecto a los resultados clínicos. Las decisiones terapéuticas en la actualidad se basan en el análisis del tumor primario, aunque el re- estadiage de lesiones metastáticas que pueden ocurrir muchos años después del diagnóstico primario, han empezado a ser más aceptables. Sin embargo, biopsiar lesiones metastáticas en general es un procedimiento invasivo y por lo tanto, el análisis de CTCs (biopsia liquida) podría ser una buena alternativa que además permitiría la evaluación de resistencia a los tratamientos en tiempo real. En el caso de la enfermedad no metastática nos permitiría el estudio de la enfermedad mínima residual a la que van dirigidos los tratamientos adyuvantes. Mutaciones o alteraciones en dianas terapéuticas o proteínas en la vía de señalización pueden influir la eficacia de las frogas que van contra estos agentes. Por ejemplo, la alteración del oncogene HER2, el cual esta amplificado en un 20% de los canceres de mama y es una diana para tratamientos con anticuerpos e inhibidores de la tirosina quinasa. Otra importante diana biológica es el receptor de estrógeno (RE). Solamente 1 % de las células tumorales en el tumor primario necesitan expresar RE para que este tumor se considere RE+. Por lo tanto, es esperable que los tumores RE+ siembren células RE-, las cuales serían la fuente de metástasis que pueden formarse después de años de tratamiento endocrino. El objetivo de la primera parte de la tesis fue analizar un grupo de 5 marcadores en CTCs de pacientes con cáncer de mama no metastática. Estos marcadores incluyeron la expresión del RE, receptor de progesterona (RP) y la amplificación del den HER2 y la Topoisomerasa 2α (TOP2A). Recogimos 30 mililitors de sangre baseles y después del tratamiento sistémico. Observamos heterogeneidad en la expresión de estos marcadores en CTCs en muestras de un mismo paciente. Además, se observó discordancia entre el estado de la expresión de estos marcadores en las CTCs y sus correspondientes tumores primarios de origen. Menos del 35% de pacientes cambiaros el estado de las CTCs después de recibir un tratamiento sistémico. Curiosamente, aquellas CTCs con expresión positiva para el EGFR se asociaron de forma significativa a los tumores luminales – caracterizados por el RE y/o RP positivos y HER2-negativo. Nuestro estudio sugiere que el perfil de biomarcadores en CTCs podría ser útil como marcador surrogado para la selección y monitorización- dado la heterogeneidad de la distribución de marcadores en CTCs y la falta de correlación con el estado de estos biomarcadores en el tumor primario. EL segundo objetivo de la Tesis fue caracterizar la expresión de CD133 en CTC en la misma población de pacientes. Las CTc CD133 positivas fueron identificadas en el 65% de las pacientes en las muestras basales y en el 47.8% después de un tratamiento sistémico. Aquellas pacientes HER2-normal y con bajo índice Ki67 se correlacionaron positivamente con la presencia de CTCs positivas para CD133. Antes de ningún tratamiento, Las CTCS CD133 positivas fueron más frecuentemente aisladas en pacientes con cáncer de mama subtipo luminal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la proporción de CTCS CD133 positivas y los subtipos de cáncer de mama después del tratamiento sistémico, lo que sugiere un enriquecimiento de CTCS CD133 positivas en pacientes con tumores triple negativos y HER2-amplificados. Mientras que las CTCs disminuyeron después de quimioterapia cuando se analizó la población completa, CTCS CD133 positivas fueron más abundantes en muestras post-tratamiento en aquellas pacientes con tumores no luminales. Estos hallazgos sugieren que CD133 podria tener un papel importante como marcador de quimioresistencia en pacientes con tumores no-luminales. / Increasing evidence suggests that circulating tumor cells (CTCs) in the peripheral blood are associated with reduced progression-free survival and overall survival in non-metastatic breast cancer patients. Whereas the detection of CTCs before the start of a new treatment has been associated with poor prognosis, the enumeration of CTCs shortly after the initiation of therapy provides additional information regarding clinical outcomes. Current therapy decision-making is based on the analysis of the primary tumor, although restaging of metastatic lesions that occur many years after the diagnosis of the primary tumor has started to become more acceptable. However, biopsies of metastatic lesions are invasive procedures and, therefore, the analysis of CTCs as representatives of metastatic lesions (liquid biopsy) might be a good alternative that also allows for an assessment of resistance to therapy in real-time. In the case of non-metastatic disease, the assessment of CTCs would allow the study of the minimal residual disease which is the target of systemic treatments. Mutations in therapeutic targets or proteins downstream of the target can affect the efficacy of drugs against these targets. For example, alterations in the HER2 oncogene, which is amplified in approximately 20% of primary breast cancers and has become a key target for therapies with antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Another important biological target in breast cancer is the estrogen receptor (ER). Interestingly, only 1% of tumor cells need express ER to be considered ER+. Thus, it is conceivable that ER+ tumors shed ER− CTCs, which are the source of ER− metastases that may arise after years of ER-targeting therapies. The aim of the first part of this thesis was to analyze a set of 5 markers in CTCs of patients with non-metastatic breast cancer. These markers included expression of ER, progesterone receptor and EGFR and amplification of HER2 and Topoisomerase 2α (TOP2A). We collected 30 ml of blood at baseline and after a systemic chemotherapy. Heterogeneity was found in the expression of these markers in samples from the same patients. In addition, discordances between the status of these markers in CTCs and corresponding primary tumors were found. Less than 35% of the patients switched their CTC status after receiving chemotherapy. Interestingly, EGFR+ CTCs were significantly associated with Luminal tumors- characterized by ER and/or PR positive expression and HER2-negative. Our study suggests that CTC biomarkers profiles might be useful as a surrogate marker for therapeutic selection and monitoring since heterogeneity of the biomarker distribution in CTCs and the lack of correlation with the primary tumor biomarker status were found. The second aim of this Thesis was to characterize CD133 expression in CTCs in the same patient population. CD133 positive CTCs were identified in 65% of patients at baseline and 47.8% after systemic therapy. Those patients HER2 wild type and with low KI67 index were positively correlated with presence of CD133 positive CTCs. Before any treatment, CD133 positive CTCs were more frequently isolated in patients with luminal BC subtype. No statistically significant differences were found between proportion of CD133 positive CTCs and breast cancer subtypes after systemic therapy, implying a relative enrichment of CD133 positive CTCs in triple negative and HER2-amplified tumors. While CTCs decreases after chemotherapy when analyzing the whole population, CD133 positive CTCs were enriched in post-treatment samples in nonluminal BC subtypes. These findings suggest the potential roleof CD133 as a promising marker of chemoresistance in nonluminal BC patients.

El presente trabajo tiene su origen en una larga investigación desarrollada en torno a un proyecto inicial, escrito en lengua inglesa, sobre el desplazamiento y la fragmentación del yo poético en algunas de las obras más representativas de Charlotte Mew (1869-1928), Karin Boye (1900-1941) y Marina Tsvietáieva (1894-1941). Las líneas metodológicas han determinado la organización de este trabajo en cuatro partes diferenciadas, aunque necesariamente relacionadas en la progresión argumentativa: el esquema de cada capítulo dedicado a cada autora consiste ante todo en profundizar el contexto histórico-literario en que se sitúan las obras escogidas y sus respectivas autoras, el cual sirve a dos fines concretos: situar biográficamente a cada poeta y adentrarnos en su obras. Por un lado, la visión general del contexto histórico en el que vivían y escribían ayuda a comprender mejor toda la problemática que se reflejaba en sus obras y, por otro, demuestra cuáles fueron los hombres y mujeres más destacados en las letras en aquellos tiempos, cuáles eran sus oportunidades y en qué condiciones desarrollaban su creación literaria. Lo dicho obviamente ha adelantado cuestiones relacionadas con la vida de cada poeta, descrita extensamente, dado que todas las obras escogidas casi siempre reflejan acontecimientos personales, a menudo traumáticos. Posteriormente, he prestado atención a algunas características propias de sus obras como, por ejemplo, las oposiciones dentro-fuera, el sentirse sin hogar, el uso constante de ciertas imágenes de carreteras, personajes errantes, las varias divisiones público-privado, sagrado-mundano, el uso del monólogo dramático, el rechazo de la dicotomía masculino-femenino, de los papeles tradicionales impuestos, la naturaleza andrógina de los protagonistas líricos, y otras más. Estas técnicas sin duda constituyen unas de las características principales que apoyan la hipótesis del yo femenino fragmentado, por lo que, en el último capítulo, he intentado resumir y ampliar las conclusiones parciales realizadas al final de cada capítulo precedente, tratando detalladamente de varios aspectos: el uso del monólogo dramático, de las imágenes recurrentes del sueño, del mar y de los personajes mitológicos cuya calidad dicotómica sirve de máscara para el sujeto lírico. Asimismo, he analizado los temas de viajes, viajeros y búsquedas ya que todas compartían el mismo deseo de descubrir un refugio ante los papeles impuestos, un hogar natal y un cruce de encuentro de todas las antítesis. Por último, he establecido entre ellas un paralelismo más delicado situado dentro de la propia obra poética, ya que escribir poesía significa pensar en sí mismo y mirar dentro de sí, aun a riesgo de hallar la oscuridad y el dolor. Esto último suele proceder de la conciencia de ser diferente y, por tanto, estar dividido y fragmentado. La técnica que adoptan en sus poemas funciona como una vía de escape y una manera de aproximarse a la realidad del otro. / This thesis focuses on the poetic production of Charlotte Mew (1869-1928), Karin Boye (1900-1941) and Marina Tsvetaeva (1892-1941). As important figures, although until recently very much ignored by the literary critics, the three poetesses are chosen for the purpose of enlightening the type of female writing that crosses the boundaries and general trends. From the late Victorianism (as is the case with English poetess Charlotte Mew) to Modernist currents of the first half of the twentieth century (as is the case with Swedish poetess Karin Boye and Russian Marina Tsvetaeva) similarities are found in creating a metaphorical space far from the imposed roles. Their newly created dichotomous worlds and their adopted means of expression are the main topics analysed. The first chapter analyses the poetic production of Charlotte Mew which began to receive wider critical attention in the 1960s. On the one hand, Mew was connected with the avant-garde of the early twentieth century due to her contribution to The Yellow Book and experiments with metre and form, but, on the other hand, she was never able to break free from the nineteenth century preoccupations and remained imaginatively tied to the Victorian period. Chapter two analyses the poems of the Swedish poetess Karin Boye. For better understanding of her poetic œuvre and life there is Margit Abenius’ biography in Swedish Drabbad av Renhet (Afflicted with Purity) written less than a decade after poetess’ tragic death. Abenius places considerable emphasis on the role of lesbianism in Boye’s life and this book is still today the most exhaustive study ever written. Chapter three deals with Marina Tsvetaeva’s lesser known and still untranslated poems such as those gathered in the volume Evening album or the epic poem The tzar-maiden. In addition, her poem cycle A Friend dedicated to Sophia Parnok and a short work in prose Letter to an Amazon are also in the focus of the present research. Finally, chapter four tries to define the common ground for all three poetesses examining the use of poetic masks, alienated persons and female figures characterized by their androgynous nature, constant references to roads, wanderings and travels that support the theory of the dichotomous vision. The female self in their works is split in other figures whose presence testifies the possibility of woman’s different and special destiny, far removed from everyday banalities.

Esta tesis, presentada como compendio, analiza cómo y porqué se incorpora el enfoque interseccional en las agendas políticas de los gobiernos y los movimientos sociales y en la práctica jurídica. Para responder a estas preguntas de investigación se ha elegido la metodología de estudio de casos, seleccionando tres casos diferenciados: uno en el ámbito de las políticas públicas -el de las políticas LGTB en Cataluña-, otro en el de los movimientos sociales -el del movimiento de indignados en España- y un tercero en el ámbito del derecho antidiscriminación – el caso de B.S c. España-. Fruto del análisis realizado de los tres casos se han definido dos modelos analíticos, con sus dimensiones y variables, capaces de captar las diferentes formas en que la perspectiva interseccional se pone en práctica en cada uno de los contextos analizados, así como los factores que entran en juego en esta implementación. Se concluye, en primer lugar, que la perspectiva interseccional se traslada a la práctica de forma diversa, y que esta variación se debe en parte al ámbito en el que se circunscribe. En segundo lugar, se observa que la calidad de las interpretaciones que finalmente se realizan puede variar. Hay perspectivas con mayor calidad, como la del movimiento de indignados, y otras con menor calidad. Esta calidad depende del mayor o menor alcance de esta perspectiva (mayor centralidad, sistematización y combinación del modelo inter e intra-categórico), del énfasis que se ponga en las causas y/o en los efectos, y de cómo se articulan y visibilizan las relaciones entre desigualdades. En tercer y último lugar, el análisis de los factores macro, meso y micro para el conjunto de los ámbitos seleccionados en esta tesis ha contribuido a concluir que la puesta en práctica de la interseccionalidad se produce gracias a una combinación de factores. Así mimo, hemos observado, que el peso de estos factores puede ser distinto dependiendo del contexto. Por ejemplo, se ha observado que las estructuras híbridas, la igual cobertura de los ejes de desigualdad en las legislaciones y la apertura de estas legislaciones a proteger todas las posibles desigualdades pueden tener un papel importante en determinados contextos. También se ha corroborado que el peso del nivel meso es fuerte en los tres casos, y que en este nivel hay múltiples factores en juego. Una contribución clave de esta tesis es haber profundizado en la relación existente entre los diferentes factores meso: la capacidad de presión de los actores, su formación, las alianzas que establecen entre ellos y los mecanismos de participación y decisión. Finalmente, el análisis del nivel micro aplicado al caso jurídico nos indica que este nivel puede tener un rol clave en determinados contextos, y que es necesario explorar en mayor medida su posible peso más allá del ámbito jurídico. En conjunto, la presente tesis ha profundizado en uno de los terrenos menos explorados por parte de la teoría de la interseccionalidad -el análisis de las condiciones que pueden impulsar la perspectiva interseccional- ofreciendo una sistematización y valoración crítica de las variables que explican la pluralidad con la que se concreta la perspectiva interseccional y los factores que entran en juego en su entrada en las agendas políticas y la praxis jurídica. Esta sistematización es pues un paso más para ir construyendo la teoría de la interseccionalidad. Gracias a este análisis, esta tesis ha podido también apuntar en sus conclusiones algunas directrices para la aplicación práctica de este enfoque en el campo político y jurídico con el objetivo de facilitar la tarea al conjunto de actores que en estos terrenos se dedican a la defensa de los derechos humanos y a combatir la desigualdad social. / This thesis presented as a compendium examines how and why the intersectional approach is incorporated into the political agendas of governments and social movements and in legal practice. To answer these research questions a case study methodology was chosen, selecting three different cases: one in the field of public policy -the LGBT policies in Catalonia-, another in the social movements field -the indignados movement in Spain- and a third in the field of anti-discrimination law - the case of BS v Spain-. The results of the analysis of the three cases are two analytical models, with its dimensions and variables, capable of capturing both the different ways the intersectional perspective is implemented in each of the contexts analysed, and the factors involved in this implementation. Firstly, the thesis conclude that the intersectional perspective is put into practice in different ways depending, in part, to the area in which this interpretation is confined. Secondly, it concludes that the quality of the interpretations implemented can vary. There are perspectives with higher quality, such as the one included in the indignados social movement, and others with lower quality. This quality depends on the varying scope of this perspective (greater centrality or systematization and the inclusion of a combination of the inter and intra-categorical models), the emphasis placed on the causes and/or effects of inequality, and the way the relationships among inequalities are articulated. Thirdly, the analysis of the factors macro, meso and micro for all the areas identified in this thesis has contributed to the conclusion that the implementation of intersectionality occurs thanks to a combination of factors. Moreover, it is observed that the weight of these factors may be different depending on the context. For example, it has been observed that hybrid structures, equal coverage of the axes of inequality in legislation and the opening of these laws to protect all possible inequalities can play an important role in certain contexts. It has also been confirmed that the weight of the meso level is strong in all three cases, and that there are multiple factors at play at this level. A key contribution of this thesis is to have analysed in a deeper way the relationship between different meso factors: the pressure capacity of the actors, their training, alliances established between them and the mechanisms of participation and decision. Finally, the analysis of the micro level applied to the legal case indicates that this level can play a key role in certain contexts, and that it would be necessary to further explore its possible weight beyond the legal field. Overall, this thesis focuses on one of the areas least explored by the theory of intersectionality -the analysis of the conditions that can impulse the interseccional perspective- offering a systematic and critical evaluation of the variables that explain the plurality with which the intersectional perspective is put into practice and the factors that come into play in his entry into the political agendas and legal praxis. This systematization is thus a step towards a consolidation of the theory of intersectionality. Thanks to this analysis, this thesis has also point out in its conclusions some guidelines for the practical application of this approach in the political and legal field, with the aim of facilitating the work of all actors in these areas on the the defence of human rights and social and political equality.

La tesi estudia la implicació política de les persones joves en les democràcies modernes posant de manifest la complexitat que acompanya l’anàlisi de la relació dels joves amb la política en el context actual. En especial es fa difícil aïllar els factors que fan que les persones joves participin d’una forma diferent a la resta de la població en un moment on canvia la definició mateixa del que significa ser jove (degut als canvis en les transicions juvenils) i en un context de transformacions globals en la relació de la ciutadania amb la política. Es tracta d’una tesi per compilació de publicacions. En la primera publicació es fa una anàlisi descriptiva de les diferents dimensions de la relació de les persones joves amb la política (actituds, posicionaments polítics, associacionisme i participació) en el moment actual a Catalunya. L’exercici conté una comparació sistemàtica amb la resta de grups d’edat i una anàlisi també sistemàtica amb els principals factors socio-demogràfics que la literatura ha identificar com a claus en l’explicació de les diferències en la implicació política. Les dues publicacions següents se centren en dos aspectes concrets de la implicació política i l’activisme de les persones joves sobre els que la literatura no ha parat massa atenció fins ara: la diversitat de formes d’implicació subjectiva i el context de la joventut. Pel que fa a les actituds d’implicació política, a la segona publicació s’analitza l’existència d’una dimensió de l’interès per la política que es dirigeix directament a les causes sense la intermediació dels agents polítics tradicionals. En les últimes dècades s’ha fet evident que a les democràcies occidentals la gent jove vota menys i protesta més. La recerca en joventut ha identificat aquest doble procés en el comportament participatiu però no en el camp de les actituds polítiques. La tesi identifica i mesura una dimensió de l’interès per la política directament orientat a les causes utilitzant una enquesta duta a terme a Catalunya l’any 2011. L’article també avalua com els indicadors tradicionals d’enquesta capturen de forma deficitària aquesta forma d’implicació política. Per últim es demostra com aquest nou indicador té un impacte sobre les diferents formes de participació i contribueix a comprendre millor la participació política de la joventut. L’últim article se centra en l’anàlisi dels factors de context en la participació juvenil. Hi ha un aspecte particularment rellevant per la joventut que ha passat especialment desapercebut: els règims de transició juvenils. La sociologia de la joventut ha identificat grans diferències en la forma en que es produeixen les transicions i en el paper que juga l’estat del benestar en les trajectòries juvenils. Els anomenats règims de transicions juvenils, tenen una influència cabdal sobre les oportunitats, limitacions i expectatives de la gent jove. En l’última publicació de la tesi s’analitza com els règims de transició juvenil situen al col·lectiu jove respecte els espais de rellevància i influència en la societat i com això impacta sobre les seves estratègies de participació política. / This thesis studies the political involvement of young people in modern democracies showing the great complexity that go with the analysis of the relationship between youth and politics today. It appears particularly difficult to isolate the elements that make young people participate in a different way than the rest of the population in a moment when the definition of youth is changing (due to the transformations of youth transitions) and in a context of global changes in the relation between citizens and democracy. This is a thesis by compilation of publications. The first publication consists in an exhaustive description of different dimensions of the relation between young people and politics (attitudes, political orientations, organisations and participation) in the Catalan context today. The study contains a systematic comparison of young people with other age groups and an analysis of the main socio-demographic factors that literature have identify as decisive in the explanation of the differences in political involvement. The two following publications focus on two aspects of young people’s political involvement and activism that have been fairly attended by the literature: the diversity of forms of psychological involvement and the socio-political context of youth. In relation to political involvement attitudes, the second publication analyses the existence of a particular dimension of interest in politics that is directly oriented to causes without the intermediation of traditional political agents. In last decades it has been noticed that in most Western countries, young people vote less and protest more. Survey research has detected this two-fold process in participation behaviour, but has failed to detect this same process in the field of political attitudes. The thesis identifies and measures a cause-oriented dimension of interest in politics using a new question in a survey carried out in Catalonia in 2011. The article also evaluates how traditional survey indicators of political involvement do not capture in a proper way this particular dimension of interest in politics. Finally, the new cause-oriented interest indicator is tested to analyse its impact on different types of participation in order to better understand patterns of activism in young people. The last article focuses on the contextual factors of youth participation. There is a particularly relevant aspect for youth involvement and activism that has gone unnoticed: regimes of youth transitions. The sociology of youth has identified great cross-national differences in the way that youth transitions occur and in the role of the welfare state in the pathways of young people. The called youth transition regimes have a determining influence on the opportunities, limitations and expectancies of young people. The last publication of the thesis analyses how the youth transition regimes situate youth in a certain position in relation to the spaces of social relevance and influence and how this shapes the political participation strategies of youth.

En los últimos años la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) ha adquirido un gran protagonismo y la aparición de nuevos modelos de ventiladores ha ido acompañado del desarrollo de herramientas de monitorización para facilitar la adaptación del ventilador al paciente. Sin embargo, la evidencia acerca de la fiabilidad de los datos aportados por el software de los ventiladores es escasa y merece ser contrastada. La información que proporciona el ventilador debería ser un fiel reflejo de lo que sucede en la entrada de la vía aérea del paciente. En este sentido, hay que tener en cuenta que en VMNI hay una serie de factores, principalmente relacionados con las fugas por mal ajuste de la interfase, que pueden interferir en la fiabilidad de la determinación de parámetros de importancia clínica como el volumen corriente (VC) o las fugas. Por este motivo, la señal que se captura a nivel del ventilador ha de ser tratada mediante algoritmos matemáticos que tengan en cuenta todos estos factores. El presente proyecto se centra en el análisis de las consecuencias que las fugas tienen sobre la fiabilidad de los algoritmos matemáticos que utilizan los ventiladores de uso más común. Los tres trabajos se han desarrollado en un entorno de laboratorio de simulación en VMNI y se ha analizado el comportamiento de diferentes modelos de ventiladores en presencia de fugas, tanto lineales como no lineales, y la repercusión que la presencia de estas fugas tiene sobre la estimación del VC. Para ello se han comparado los datos obtenidos a partir del software de estos ventiladores con un sistema externo de adquisición de señales.También se ha evaluado el efecto de estas fugas no lineales sobre el funcionamiento y fiabilidad de una modalidad ventilatoria reciente, la presión soporte con volumen asegurado. En el primer estudio se analizaron cinco ventiladores en diferentes condiciones de mecánica pulmonar, presión soporte y nivel creciente de fuga intencional, observándose que todos los ventiladores estudiados menos uno infraestimaron el VC real de una forma directamente proporcional al nivel de fuga.La particularidad del ventilador con menor desviación es que incorpora un algoritmo corrector del valor de VC en función de la fuga por la válvula. En el segundo estudio se evaluó la fiabilidad de la estimación del VC y de las fugas no intencionales en un modelo con fugas aleatorias o no lineales solo durante una fase del ciclo. Se compararon los valores estimados por cinco software (cuatro comerciales y uno de diseño propio, que analiza de forma separada las fugas durante la inspiración y la espiración) con los obtenidos mediante sistema externo. En el modelo con exceso de fuga inspiratoria, el VC fue sobreestimado por cuatro ventiladores comerciales. La menor desviación se obtuvo con el software propio. En el modelo con fuga no intencional espiratoria el VC fue infraestimado por tres software de manera significativa y cuatro software sobreestimaron los valores de fuga. Es decir, la presencia de fugas no intencionales no lineales puede ser una fuente de error en la estimación del VC y de las fugas no intencionales. En el tercer estudio se evaluó la influencia de las fugas no lineales en el funcionamiento de la modalidad de presión soporte con volumen asegurado. Para ello se estudiaron seis ventiladores comerciales y se programó un VC predeterminado de 550 mL con un amplio rango de valores de presión soporte. Se observó que tanto en el modelo con fuga no intencional inspiratoria como en el modelo con fuga no intencional espiratoria la capacidad de estos ventiladores para garantizar un VC mínimo se ve alterada por la presencia de error en la determinación del VC / In recent years, noninvasive ventilation (NIV) has taken a leading role and the emergence of new models of ventilators has been accompanied by the development of monitoring tools in order to facilitate patient ventilator synchrony. However, evidence about the reliability of data provided by the ventilator software is scarce and should be tested. The information provided by buil-in software should be a true reflection of what happens at the entrance of the patient's airway. In this sense, it should be taken into account that in noninvasive ventilation there are some factors, mainly related with leaks due to poor fited interfaces, that may interfere in reliability of tidal volume (TV) and leakage measures. Therefore, the signal captured at the ventilator needs to be treated by mathematical algorithms that take in mind all these factors. This project focuses on the analysis of the consequences that leaks have on the reliability of mathematical algorithms that most common ventilators use. The three studies were conduced in a noninvasive mechanical ventilation laboratory under simulation conditions and the behavior of different models of ventilators was analyzed in presence of leaks (both linear and nonlinear) and it was also analyzed the impact that these leaks have on tidal volume estimation. For this purpuse, values provided by the built-in software of each ventilator were compared with values monitored through an external signal acquisition system. It was also evaluated the effect of nonlinear leaks on the performance and reliability of a recent ventilatory mode, volume-targeted pressure support mode . In the first study five ventilators were tested under different conditions of mechanic respiratory pattern, pressure support and increasing level of intentional leak. It was observed that all ventilators but one underestimated real TV and this underestimation was directly proporcional to the level of leakage. The particularity of the ventilator with less deviation was that it included an algorithm that computes the pressure loss through the tube as a function of the flow exiting the ventilator In the second study the reliability of the estimation of TV and unintentional leakage was assesed in a model with random leaks (or nonlinear) only during a phase of the cycle. The estimated values provided by five software (four commercial and a fifth ventilator-independent ad hoc designed external software tool which analyzes separately leaks during inspiration and expiration) were compared with those obtained by the external signal acquisition system . In the model with excess of inspiratory leaks, TV was overestimated by all four commercial software tools whereas the ventilator independent software gave the smaller difference. In the model with excess of expiratory leaks VT was significantly underestimated by three software and four software significantly overestimated the values of leakage. So the presence of nonlinear unintentional leakage can be a source of error in the estimation of TV and unintentional leakage. In the third study influence of random leaks in volume-targeted pressure support mode was assessed. Six commercial ventilators were studied for this purpose, and a pre-set VT of 550 mL was programmed with a wide range of pressure support values. It was observed that both in unintentional inspiratory or expiratory leakage model the capacity of these ventilators to ensure a minimum delivered TV is altered by the presence of an error in the determination of TV.

Este trabajo se centra en el papel de los biomarcadores en el desarrollo temprano de fármacos en Oncología, e introduce un concepto nuevo como es la implementación precoz de marcadores predictivos de respuesta en estudios fase I como estrategia para acelerar la toma de decisiones en el desarrollo de un fármaco experimental. Tras validar la plataforma multiplexada de MassARRAY, se usó para detectar la mutación del gen PIK3CA en nuestros de pacientes, facilitando el probar el poder predictivo de la mutación de PIK3CA respecto a la sensibilidad a inhibidores de PI3K. En la primera parte, describimos los resultados de los dos ensayos clínicos Fase I de Pilaralisib y Buparlisib, dos inhibidores de las cuatro isoformas de PI3K (pan-Pi3K). Según estos, pudimos demostrar que el tratamiento ya sea con Pilaralisib o con Buparlisib es seguro y tolerable a dosis suficientes para inhibir la vía de señalización PI3K. También observamos que los inhibidores de PI3K tienen una considerable actividad antitumoral, más ésta, no se correlaciona claramente con mutaciones en PIK3CA. Estas observaciones, permitieron seguir investigando con inhibidores de PI3K en estudio de fase Ib, II y III con múltiples histologías, mas dado que nuestros datos clínicos contradecían multitud de datos preclínicos publicados, nuestra observación precoz desencadenó un importante cambio en la estrategia aplicada en el desarrollo de fármacos inhibidores de PI3K. El desarrollo clínico precoz de Sonidegib y sobretodo la determinación de qué pacientes pueden obtener beneficio, fue también foco de nuestra atención. Sonidegib bloquea la vía Sonic hedgehog mediante la selección selectiva de los receptores Smoothened, mostrando una inhibición de la diana dependiente de la dosis. Tal y como describimos, los pacientes presentaron buena tolerancia al tratamiento con Sonidegib, que mostró actividad preliminar en pacientes con cáncer avanzado, especialmente en el caso del carcinoma basocelular y el meduloblastoma. Mediante las observaciones de este estudio y usando muestras de pacientes con meduloblastoma que participaron en el ensayo, pudimos desarrollar un test que permite evaluar, mediante la determinación de una firma de cinco genes, la activación de la vía Hh. Esta observación permitió pasar rápidamente de un estudio de fase I a un estudio de fase III donde actualmente se están evaluando tanto la prueba como la actividad del fármaco en el meduloblastoma (NCT01708174). El desarrollo clínico de Buparlisib y Sonidegib se aceleró gracias a los datos obtenidos. Actualmente Buparlisib está siendo explorado en un ensayo de registro para pacientes con cáncer de mama (sin ser preseleccionados en base a mutaciones en PIK3CA como inicialmente estaba pensado), y Sonidegib está siendo explorado en carcinoma basocelular y meduloblastoma (este último en pacientes preseleccionados en base a la firma genética descrita en este trabajo). El desarrollo de Pilaralisib, sin embargo, fue discontinuado poco después del estudio descrito aquí, en parte, por nuestra observación de la inhibición de la vía MAPK (lo que hizo sospechar que el fármaco no es tan selectivo sobre la vía de PI3K, como inicialmente se esperaba). La experiencia del programa de preselección molecular mediante MassArray, así como con el desarrollo de ambos tipos de inhibidores (de PI3K y SHH) resultaron clave a la hora de adaptar las nuevas plataformas de secuenciación de próxima generación en nuestro programa de prescrening molecular. El desarrollo de un programa de prescreening molecular y la capacidad de una Institución de genotipar a los pacientes de cara a decidir el mejor tratamiento (aprobado o en desarrollo) ha acelerado el desarrollo de muchos otros fármacos y el desarrollo de proyectos de Medicina de Precisión. / This work focuses on the role of biomarkers in the early development of drugs in oncology, and introduces a new concept such as the early implementation of predictive markers of response in phase I studies as a strategy to accelerate decision-making in the development of an experimental drug. After validation of the multiplexed MassARRAY platform, it was used to detect PIK3CA gene mutation in our patients. Patients whose tumors had a mutation in this gene allowed testing the predictive power of PIK3CA mutation for sensitivity to PI3K inhibitors. In the first part, we describe the results of the two Phase I trials with Pilaralisib and Buparlisib, two inhibitors of the four isoforms of PI3K (pan-PI3K). According to these, we demonstrated that treatment with either Buparlisib or Pilaralisib was safe and tolerable at doses sufficient to inhibit PI3K. We also note that PI3K inhibitors had considerable antitumor activity, but this was not clearly correlated with mutations in PIK3CA. These observations allowed further research with PI3K inhibitors in study phase Ib, II and III with multiple histologies, but, as our clinical data contradicted multitude of published preclinical data,, we triggered a major change in the strategy applied in the development of PI3K inhibitor drugs. Early clinical development of Sonidegib and the determination of which patients can get benefit was also the focus of our attention. Sonidegib blocks the Sonic Hedgehog (SHH) pathway by selective selection of the Smoothened receptor, showing dose-dependent inhibition of the target. As described, patients showed good tolerance to treatment with Sonidegib, and preliminary activity was observed in patients with advanced cancer, especially in the case of basal cell carcinoma and medulloblastoma. Based on the observations of this study and using samples of patients with medulloblastoma who participated in the trial, we were able to develop a test that evaluates the activation of SHH pathway by determining a signature of five genes. This observation allowed moving quickly from a Phase I to Phase III study which is currently evaluation the clinical utility of both the test and the drug in medulloblastoma (NCT01708174). The clinical development of Sonidegib and Buparlisib was accelerated thanks to our data. Currently Buparlisib is being explored in a registration trial for patients with breast cancer (without being selected based on mutations in PIK3CA as initially was considered), and Sonidegib is being explored in basal cell carcinoma and medulloblastoma (the latter in patients preselected based on the genetic signature described in this paper). The development of Pilaralisib, however, was discontinued shortly after the study described here, in part based on our observation of inhibition of the MAPK pathway (which led to the suspicion that the drug is not as selective on PI3K, as initially expected). The experience of our Molecular Prescreening Program gained with MassArray as well as the development of both types of inhibitors (PI3K and SHH) was key in adapting our program with the new platforms of Next Generation Sequencing for genotyping patients. The development of a Molecular Prescreening Program and the ability of an institution for genotyping patients for assisting treatment decisions (with approved drugs or in development) has accelerated the development of many other experimental drugs as well as the implementation of projects in Precision Medicine.