Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'hyperglycémie est très souvent présente chez le patient de réanimation, liée à une insulinorésistance et une production accrue de glucose par le foie. La relation entre hyperglycémie en réanimation et pronostic défavorable était déjà établie lorsque Van den Berghe et al montra une réduction de mortalité associée à une insulinothérapie intensive visant à normaliser la glycémie. Du fait de l'impossibilité à reproduire cet effet bénéfique et de la mise en évidence d'une surmortalité associée à un contrôle glycémique strict par rapport à un contrôle visant une glycémie < 10mmol/L (étude NICE-SUGAR), le premier objectif de cette thèse fut de rechercher à l'aide d'une étude multicentrique (étude CGAO-REA) une association entre utilisation d'un logiciel facilitant le contrôle glycémique strict et réduction de mortalité. Malgré le résultat négatif de l'étude CGAO-REA, l'intérêt d'un système informatisé demeure en raison de la complexité du contrôle glycémique. Sont ainsi discutés les sujets suivants appliqués à la réanimation : aléas du contrôle glycémique, méthodes de mesure de la glycémie, contrôleurs glycémiques, insulinorésistance, variabilité glycémique, impact du statut diabétique et systèmes informatisés. Le deuxième objectif de cette thèse est de détailler les nouveaux objectifs du contrôle glycémique en réanimation et d'en présenter l'évolution et les perspectives. En s'inspirant des diabétologues engagés dans le développement d'un pancréas artificiel et en généralisant les évaluations in silico, des équipes pluridisciplinaires pourraient construire une station de contrôle informatisée afin d'obtenir un contrôle glycémique optimisé et individualisé en réanimation. / Stress-induced hyperglycemia is common in critically ill patients due to insulin resistance and increased hepatic output of glucose. The relationship between stress hyperglycemia and poor outcome for patients hospitalized in the intensive care unit (ICU) was already established when Van den Berghe et al demonstrated that tight glucose control (TGC) by intensive insulin therapy was associated with decreased mortality and rate of complications in surgical ICU patients. Because further randomized controlled studies have failed to replicate any mortality benefit and have even shown an increased mortality (the NICE -SUGAR study), the primary objective of this thesis was to test the hypothesis that TGC with a computerized decision-support system (CDSS) reduces the mortality in adult critically ill patients as compared to conventional glucose control targeting BG levels to <10 mmol/L (the CGAO-REA study). We discussed several aspects of glucose control in the ICU (integration in the clinical workflow, confounding issues in BG measurements, insulin resistance, glucose variability, impact of diabetic status) and reviewed existing computerized tools. Despite the negative result of the CGAO-REA study, the interest for CDSSs remains because meanwhile new therapeutic goals for glucose control in the ICU have emerged. The second objective of this thesis is to present ongoing developments. Based on research programs targeting an artificial pancreas for diabetic patients, in silico trials, multidisciplinary approaches integrating human factors, a computerized glucose control station could be developed to allow clinicians to achieve an optimized, individualized glucose control in the ICU.

Reproduction de : Thèse doctorat : Médecine : Reims : 2005. / Bibliogr. p.158-175. Index.

Introduction et objectif : La prescription des traitements en radiothérapie est basée sur l'analyse de la répartition de dose calculée par le TPS. Un changement d'algorithme de calcul doit être précédé d'une analyse dosimétrique complète, afin que les impacts cliniques soient maitrisés. Nous présentons une méthodologie de mise en œuvre d'un nouveau TPS. Matériel et méthodologie : Nous avons utilisé 5 algorithmes de calcul de dose. Nous avons comparé 6 plans de traitement avec des configurations identiques : patient, énergie, balistique. Nous avons comparé 12 localisations tumorales : 5 poumons, 1 œsophage, 1 sein, 3 ORL, 1 encéphales et 1 prostate. Le principe de méthodologie est basé sur deux critères d'analyse : 1.Critère d'analyse dosimétrique : nous avons classé les outils d'analyse en 3 catégories : analyse liée à la dose de traitement, analyse liée à la distribution de dose et analyse liée à la répartition de la dose 2.Critère d'analyse statistique : nous avons considéré que nous avons 5 séries de mesure liée à 5 algorithmes. Nous avons considéré les valeurs dosimétriques calculées par l'ancien algorithme comme valeurs de référence. Le test de comparaison statistique utilisé était un Wilcoxon pour série apparié avec un seuil de signification de 5% et un intervalle de confiance à 95%. Résultats et discussion : Nous avons trouvé des écarts pour tous les paramètres comparés dans cette étude. Ces écarts dépendent de la localisation de la tumeur et de l'algorithme de calcul. La maîtrise statistique des résultats nous permet, d'une part de diagnostiquer et interpréter les écarts dosimétriques observés et d'autre part, de déterminer si les écarts sont significatifs. Conclusion : Nous proposons une méthodologie qui permet de quantifier d'éventuels écarts dosimétriques lors d'un changement d'algorithme. L'analyse statistique permet de s'assurer que les résultats sont significatifs. / Background and purpose The validation of a treatment plan is based on the analysis of dose distributions. The dose distributions are calculated by algorithms implanted in TPS. So, the changing of an algorithm must be preceded by a complete dosimetric analysis in order to provide a method for controlling the clinical impact of this change. We present in this study the methodology used for implementing a new TPS in our clinic. Materials and methods We used five algorithms for dose calculation: Clarkson, PBC, Batho Power Law, modified Batho and EqTAR. We compared six treatment plans with identical configurations: 2 plans without heterogeneity correction and 4 with density correction. We have compared nine tumours locations: 5 lungs, 1 oesophagus, 1 breast, 3head and neck, 1 brain and 1 prostate. We compared the following parameters: monitors units, HDV, isodoses, covering index, index of homogeneity, conformity index, geometric index and gamma index for 2D and 3D. We analyzed the results using a statistical evaluation and the method plot box. Results and discussion The gamma index 3D and histogram gamma generated for a CT slice can be used to compare various algorithms and radiotherapy plans. We found a difference in all parameters compared when the algorithm is changed. For example, we found a 5% difference in monitors units and 7% in dose for the pulmonary cancer case, when we change from PBC to EqTAR .This may leads to an increased of 30% in the complication rate. The statistical evaluation serves as a rapid interpretation and diagnostic of dosimetric differences and allows the determination of the significance of these differences. Conclusion We proposed a methodology that allows the quantification of dosimetric variation during the change of calculation algorithm in radiotherapy. This methodology provides a valuable technique for quantitative comparison of various algorithms and radiotherapy plans

La première partie de ce travail introduit un nouveau concept d'analyse des enregistrements des essais cliniques et de la dynamique de leur évolution, aussi bien thématique que temporelle. Ce concept a été appliqué à la médecine régénérative, démontrant l'absence de corrélation entre la source de cellules souches et le champ d'application. Les pathologies odonto-stomatologiques sont très peu concernées par les essais cliniques en thérapie cellulaire par cellules souches. Pourtant les parodontites, pathologies immuno-infectieuses responsables de la destruction du tissu de soutien des dents, constituent un enjeu majeur de santé publique. Bien que les auteurs s'accordent sur la responsabilité de l'écologie immunitaire et microbienne dans la physiopathologie de la maladie, les raisons de la dysbiose, de la susceptibilité individuelle sont encore mal connues. La greffe de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) permettrait le retour à l'homéostasie en favorisant l'activation des CSM endogènes. La deuxième partie de ce travail démontre que les parodontites ont été potentiellement associées avec 57 pathologies systémiques ; le registre des essais cliniques de l'Organisation Mondiale de la Santé ayant été analysé. L'efficacité et la sureté de l'utilisation des CSM pour la régénération parodontale dans des modèles animaux ont été également démontrées. Pourtant, les modèles utilisés souffraient de problèmes méthodologiques dont la faible représentativité physiopathologique des lésions parodontales générées. Cette deuxième partie apporte donc des données quant à l'efficacité des ASC (CSM du tissu adipeux) pour améliorer de manière quantitative et qualitative la régénération des tissus de soutien parodontaux dans un modèle murin où les lésions parodontales ont été générées par l'administration répétée de bactéries parodonto-pathogènes. Il s'agit donc d'un modèle dont la physiopathologie est plus proche de celle retrouvée chez l'Homme. Enfin, la deuxième partie démontre un effet antibactérien à large spectre des ASC dont l'effet est à la fois direct (effet macrophage-like) et indirect (via la sécrétion de facteurs antibactériens). / The first part of this work introduces a new concept of analysis of clinical trial records and the dynamics of their evolution, both thematic and temporal. This concept has been applied to regenerative medicine, showing the lack of correlation between the source of stem cells and the fields of application. The stomatognathic diseases are few involved in clinical trials for stem cells therapy. Yet periodontitis, immuno-infectious diseases responsible for the destruction of the tooth supporting tissues, are a major public health issue. While the authors agree on the responsibility of the immune and microbial ecology in the pathophysiology of the disease, the reasons for dysbiosis, individual susceptibilities, are still unclear. Graft of mesenchymal stromal cells (MSCs) would return to homeostasis by promoting the activation of endogenous MSCs. The second part of this work shows that periodontitis were potentially associated with 57 systemic diseases; the clinical trials registry of the World Health Organization have been analyzed. The efficacy and safety of the use of MSCs for periodontal regeneration in animal models have also been demonstrated. Yet the models suffered from methodological problems, periodontal lesions are few representative of the pathophysiology. This second part thus provides data on the effectiveness of ASC (CSM from adipose tissue) to improve quantitative and qualitative regeneration of periodontal supporting tissues in a mouse model where periodontal lesions were generated by repeated administration of parodonto-pathogenic bacteria. It is therefore a model whose pathophysiology is closer to that found in humans. Finally, the second part demonstrates broad antibacterial spectrum of ASC whose effect is both direct (macrophage-like effect) and indirect (via the secretion of antibacterial factors).

La Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique est une maladie respiratoire causée principalement par le tabagisme et touchant le plus souvent des personnes âgées de plus de quarante ans. Parce qu’elle est responsable du plus haut taux de réadmission ainsi que de la troisième cause de décès en Amérique du Nord et dans le reste du monde, les chercheurs et cliniciens s’intéressent à prédire le risque auquel les patients font face, de sorte à améliorer les soins et les traitements tout en optimisant les prestations des services de santé. Dans le domaine de l’analyse de survie, on s’intéresse à deux types de prédiction. Dans un premier temps, il s’agit de prédire le temps avant qu’un évènement particulier ne survienne, à savoir une éventuelle réhospitalisation ou un décès. Dans un second temps, il s’agit de prédire le groupe de risque auquel appartiennent les patients en utilisant des méthodes de classification sur deux types d’indicateur que nous définirons. Le point clé de cette étude consiste à analyser l’impact des données censurées sur la qualité des prédictions.

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L’algorithme développé durant ma thèse utilise la théorie de l’information pour l’apprentissage d’une grande variété de classes de modèles graphiques à partir de données issues uniquement de l’observation d’un système. Il permet également de prendre en compte les effets de variables dites « latentes » c’est-à-dire non observées durant l’expérimentation, un problème majeur de ce domaine de recherche. Notre méthode, baptisée Miic (Multivariate Information-based Inductive Causation), part d’un réseau entièrement connecté, et supprime de façon itérative les liens non essentiels à l’explication des données. La seconde partie de mon travail de thèse a été d’analyser les réseaux reconstruits sur deux types de données biologiques. Des données génomiques d’une part : Miic a été utilisé pour reconstituer les réseaux d’interactions transcriptomiques entre les facteurs de transcriptions responsables de la différentiation des premières cellules hématopoïétiques de l’embryon. Des données cliniques d’autre part : Miic a également été utilisé sur deux jeux de données issus de deux cohortes distinctes, obtenues grâce à des collaborations avec la Pitié-Salpétrière (données de neurologie) et avec l’Institut Curie (données sur le cancer du sein). Nous démontrons l’apport de la reconstruction de modèles graphiques sur l’analyse et la compréhension de ces données. Les tests réalisés durant le développement ainsi que les résultats obtenus via l’analyse des résultats des différentes applications présentées dans ce manuscrit démontrent l’efficacité de Miic non seulement pour la détection de relations précédemment inconnues, mais également pour le contrôle de la qualité de données de ce type. / During my PhD, I worked on the development of an information theory based algorithm allowing the reconstruction of a wide variety of graphical model classes from observationnal datas. This method also allows to tackle the effect of latent (unobserved) latent variables ; which is essential given the difficultyto observe a biological/clinical system as a whole. Our method, called Miic (for Multivariate Information-based Inductive Causation), starts from a complete network (all nodes are connected to each other), and iteratively removes non essential edges from it. The second part of my thesis was to analyze and interpret the networks reconstructed from two kinds of biological datasets : Genomic dataset on one hand : Miic was used to learn networks of transcriptomic interactions driving the differentiation of the first hematopoietic cells of the embryo. Clinical datasets on the other hand : Miic was also used on two datasets extracted from two distinct cohort, obtained thanks to two collaborations, with la Pitié-Salpétrière (neurology dataset) and with Institut Curie Hospital (breast cancer dataset). The testing during Miic development, along with the results obtained when we analyzed the different applications presented in this manuscript show Miic’s efficiency at both confirming already known interactions, and getting previously unknown associations.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce Doctorat en Théologie Pratique (DThP) est du type « modèle d'intervention ». Il se présente sous la forme d’un « dossier ordonné », c’est-à-dire un ensemble de parties reliées par l'intention qui détermine l'ensemble du geste et nécessaires au développement du projet, mais ayant également leur finalité propre et partant une forme d'autonomie. Ce travail est situé, dans le sens où il est centré sur la situation des accompagnants spirituels du canton de Vaud en Suisse. Le but de cette démarche est triple. Premièrement expliquer que l’accompagnement spirituel tel qu’il est pratiqué au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) obéit à un paradigme déterminé. Deuxièmement montrer qu’une intégration effective des accompagnants spirituels dans les équipes de soins nécessite un nouveau paradigme et troisièmement expérimenter le fait que l’utilisation d’un modèle d’évaluation de la détresse spirituelle peut à la fois donner du poids à l’expérience spirituelle en temps de maladie vécue au cours de l’hospitalisation et impacter la prise en charge globale du patient par des changements dans le plan de soins. Cette vision doit naturellement être relue et critiquée théologiquement. C’est pourquoi une partie importante du développement de la thèse est consacrée à la méthode en Théologie Pratique et à la définition d’une posture pour le théologien intégré dans une institution laïque de santé. Enfin, le thème théologique de la Kénose est mobilisé et utilisé non seulement pour une critique de l’activité des accompagnants spirituels déterminée par ce nouveau paradigme, mais également pour une mise en perspective de leurs responsabilités. / This Doctorate in Practical Theology (DPT) is practice-based, and presented in the form of an "organized portfolio", in other words a series of sections linked by an underlying intention that determines the whole. Each section is necessary to the development of the project, but has its own goals and is to a degree autonomous. The work is also specific to a particular location, since it focuses on the situation of spiritual support workers in the Canton of Vaud, Switzerland. The project has a three-fold goal. First, to explain how the spiritual support provided at the university hospital centre for the Canton of Vaud (Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, or CHUV) is based on a determined paradigm; second, to demonstrate how the integration of spiritual support workers in care teams requires a new paradigm; and third, to show how the use of a model to assess spiritual distress can both add meaning to the spiritual experience during hospitalization for an illness, and also have an impact on the patient's overall treatment through changes to the care plan. This approach must naturally be reviewed and critiqued from a theological point of view. For this reason, a large portion of the thesis is devoted to the practical theological method applied, and to the definition of an appropriate stance for theologians working for a secular healthcare institution. Last, the theological theme of kenosis is explored not only to critique the activities of spiritual support workers as determined by the new paradigm, but also to view their responsibilities within a broader perspective.