De nombreux contaminants organiques ubiquistes, dont certains en augmentation dans l’environnement, semblent avoir la capacité de perturber le système thyroïdien. Ces effets sont soupçonnés d’être à l’origine des déficits neurologiques observés par exemple chez les enfants exposés in utero aux biphényles polychlorés. Les objectifs de ce projet consistaient à évaluer les effets de l’exposition chronique à des contaminants environnementaux sur les concentrations circulantes des hormones thyroïdiennes de la femme enceinte, du nouveau-né et de l’adulte inuits ainsi que de quantifier et d’identifier les déterminants de l’exposition à des contaminants en émergence chez la population adulte inuite du Nunavik en 2004. De façon générale, les résultats observés chez les nouveau-nés et la femme enceinte ne démontrent pas d’associations franches entre les concentrations des hormones thyroïdiennes et l’exposition à certains contaminants organiques persistants. Toutefois, des associations négatives entre les concentrations des biphényles polychlorés et les niveaux circulants de la thyroglobuline ont été observées chez les nouveau-nés. Également, les concentrations du pentachlorophénol chez les femmes enceintes en fin de grossesse étaient associées négativement avec les niveaux circulants de T4 libre dans les cordons ombilicaux des nouveau-nés. Chez l’adulte, l’exposition à un mélange complexe de composés chlorés était associée à une réduction des concentrations de la T3 totale et de la globuline. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques des contaminants en émergence, tels le perfluorooctanesulfonate (PFOS) et les diphényles éthers polybromés (PBDEs) étaient également associées à des altérations des paramètres thyroïdiens. En 2004, les concentrations sanguines du PFOS et des PBDEs chez les adultes inuits du Nunavik étaient inférieurs à celles observées dans d’autres populations d’Amérique du Nord, mais similaires et supérieurs respectivement, à celles rapportées chez les populations européennes. L’augmentation des concentrations plasmatiques du PFOS avec l’âge et la consommation de poissons et de mammifères marins semblent indiquer que ce composé possède des propriétés physicochimiques qui le rendent persistant et bioaccumulable dans les chaînes alimentaires. Les sources d’exposition aux PBDEs n’ont pu être identifiées clairement dans cette étude. Par contre, la consommation de nourriture traditionnelle et le style de vie des Inuit semblent les protéger contre l’exposition au PBDE congénère 47, un des plus prévalants chez l’humain. / Several ubiquitous organic contaminants, some of which are increasing in the environnement, seem to possess thyroid-disrupting capacities. These effects are suspected to be the underlying causes of neurodevelopmental deficits in infants prenatally exposed to polychlorinated biphenyls. The objectives of this project were 1) to evaluate the effects of chronic exposure to environmental contaminants on circulating concentrations of thyroid hormones in pregnant women, newborns and adult Inuit as well as 2) to quantify and identify determinants of exposure to emerging contaminants in the Nunavik Inuit population in 2004. Overall, results from newborns and pregnant women do not demonstrate clear associations between thyroid hormone concentrations and exposure to some persistent organic pollutants. However, negative associations between polychlorinated biphenyl concentrations and circulating levels of thyroglobulin were observed in neonates. Furthermore, pentachlorophenol concentrations in pregnant women during their last trimester of pregnancy were negatively associated with umbilical cord free T4 concentrations in newborns. In adults, exposure to a complex mixture of chlorinated compounds was related to a reduction in total T3 and thyroglobulin concentrations. Moreover, plasma concentrations of emerging contaminants such as perfluorooctanesulfonate (PFOS) and polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) were also associated with disruptions of thyroid parameters. In 2004, exposure levels of PFOS and PBDEs in Nunavik Inuit adults were lower compared to those observed in other North-American populations, but similar and higher respectively, to those reported among European populations. The increase of PFOS plasma concentrations with age as well as with fish and marine mammal consumption seems to indicate that this compound tends to persist and bioaccumulate in the food-web. Sources of exposure to PBDEs were not clearly identified in the framework of this study. However, traditional food consumption and Inuit lifestyle seem to protect against exposure to congener PBDE 47, one of the most prevalent in humans.

Les alcanols aliphatiques sont des substances ubiquitaires utilisées dans une multitude d’applications domestiques et industrielles. Bien que les effets de l’éthanol sur différentes composantes du système immunitaire soient bien connus, il n’existait presqu’aucune donnée concernant les autres alcanols avant le présent travail. Le premier objectif du projet a été d’étudier les impacts immunologiques d’une exposition aigue aux deux autres alcanols les plus utilisés : l’isopropanol et le méthanol. Nous avons trouvé que l’isopropanol compromet les fonctions effectrices des lymphocytes T, des cellules NK, des monocytes et des macrophages. Par contre, le méthanol agit en synergie avec les stimuli activateurs des lymphocytes T et accroît leur production de cytokines pro-inflammatoires. Les effets biologiques sur ces cellules n’impliquent pas les événements de signalisation précoce en aval des récepteurs activateurs, ils résultent d’une dérégulation sélective de l’activation de facteurs de transcription NFAT avec ou sans la participation d’AP-1. Dans les monocytes activés au LPS, l’isopropanol ne modifie pas les sentiers de signalisation de NF-κB et des MAPK p38 et JNK, mais compromet l’activation de ERK2. Il en résulte une activation défective des sous-unités d’AP-1 c-Fos et JunB. La deuxième partie du projet a été de vérifier si les n-alcanols (de C1 à C12) avaient des effets immunologiques qui suivent la règle de Meyer-Overton. Cette règle établie une corrélation entre le potentiel anesthésique d’une molécule et son hydrophobicité. Nous avons trouvé que les n-alcanols de C2 à C10 inhibent la sécrétion d’IFN-γ par les lymphocytes T activés d’une manière reliée à leur degré d’hydrophobicité, mais cette corrélation s’interrompt à C11. Les n-alcanols exercent leur effet en aval de la membrane plasmique en altérant progressivement et en fonction de leur taille l’activation du facteur de transcription NFAT; cette tendance s’interrompt aussi à C11. L’activation de la voie NF-κB est altérée par les n-alcanols, mais leur effet s’arrête avant, aux environs de C8. Ces derniers résultats suggèrent l’existence de pochettes d’intéraction de dimensions définies sur des cibles protéiques qui compromettent l’activation de NFAT et NF-κB et altèrent la fonction effectrice des lymphocytes T. L’ensemble de ces travaux contribue à une meilleure compréhension de l’activité biologique des alcanols. / Aliphatic alkanols are ubiquitous substances used in a variety of household and industrial applications. Although the effects of ethanol on the immune system have been extensively studied, far fewer data is available for the other alkanols. The first objective of the project was to study the immunological impact of acute exposure to the two other most frequently used alkanols, namely isopropanol and methanol. We found that isopropanol is detrimental to the effector functions of T lymphocytes, NK cells, monocytes, and macrophages; they produce less pro-inflammatory cytokines in presence of this alcohol and, in the case of macrophages, phagocytosis is also reduced. Methanol synergizes with activating stimuli to increase their cytokine production. These changes do not involve early signaling events downstream of the cell membrane; they result from the selective dysregulation of the activation of discrete members of the NFAT family of transcription factors with or without the involvement of AP-1. In LPS-activated monocytes, isopropanol does not alter NF-κB and p38/JNK MAPK signaling cascades, but impairs ERK2 activation. The result is a deficient activation of AP-1 subunits c-Fos and JunB. Aliphatic n-alkanols also display anesthetic properties in accordance to their degree of hydrophobicity, following the Meyer-Overton rule. The second part of the project was to determine whether these structurally similar molecules (from C1 to C12) had immunological effects following the same rule. We found that n-alkanols from C2 to C10 inhibit IFN-γ release by activated T lymphocytes in correlation with their hydrophobicity but a cutoff effect was evident at C11. n-Alkanols act downstream of the cell membrane by progressively down-regulating the activation of NFAT in accordance to the size of their aliphatic chain with a clear downward trend that is interrupted at C11. NF-κB signaling is also compromised but the cutoff appears earlier, in the vicinity of C8. Our results suggest the existence of interaction pockets of defined dimensions within intracellular targets that compromise the activation of the NFAT and NF-κB transcription factors and ultimately modulate the effector function of T lymphocytes. Altogether, this work contributes to a better understanding of the biological activity of alkanols.

Le premier chapitre de cette thèse traite de la portée de la cycloaddition-(4+1) intramoléculaire entre un aminocarbène de chrome et un diène neutre. Une étude ayant pour but de mieux comprendre les facteurs influençant la nature du produit final de réaction y est présentée. Finalement, les résultats d’une étude sur le développement d’une version non racémique de cette cycloaddition-(4+1) en utilisant des auxiliaires chiraux sont discutés. Le deuxième chapitre est focalisé sur le développement d’une version non racémique d’une cycloaddition-(4+1) intramoléculaire entre un diène et un dialkoxycarbène en utilisant des auxiliaires chiraux. L’influence de la nature du diène sur le niveau d’induction asymétrique est discutée. Finalement, le niveau d’induction asymétrique amené par un centre chiral présent sur la chaîne carboné reliant le diène au carbène est discuté. Le troisième et dernier chapitre traite de l’utilisation de la méthode présentée au chapitre deux dans le cadre de la synthèse du carotol, un produit naturel de la famille des sesquiterpènes.

L'objet de cette thèse est la réalisation d'algorithmes et d'outils d'aide à l'étude des propriétés de structures combinatoires particulières, les structures décomposables. Nous nous intéressons pour cela à la génération aléatoire et systématique de structures décomposables, puis à leur représentation graphique automatique. Ce travail se situe à la frontière entre calcul mathématique et visualisation. Les structures décomposables sont les structures combinatoires qu'il est possible de former récursivement en utilisant des constructeurs aux propriétés particulières. Le point de vue est similaire à celui adopté dans la théorie des espèces de structures, où l'on privilégie la description d'ensembles de structures à partir de transformations d'ensembles existants. Il est alors possible, grâce à des spécifications, de décrire une infinité d'ensembles de structures combinatoires parmi lesquels les permutations, les graphes fonctionnels, les arbres enracinés ou encore les hiérarchies. L'intérêt de cette démarche tient au fait que l'on sait résoudre des problèmes de dénombrement et de comportement asymptotique sur ces ensembles et générer aléatoirement de façon uniforme des structures de ces ensembles. Les applications concernent le calcul de complexité en moyenne d'algorithmes, et la génération de jeux de tests pour la validation expérimentale ou l'étalonnage d'algorithmes. Nous présentons dans cette thèse deux types de résultats. Les premiers concernent la génération de structures décomposables, les seconds leur représentation graphique. Nous présentons une implantation d'un algorithme classique de génération aléatoire de structures décomposables, et nous proposons des techniques permettant de générer tous les éléments d'un ensemble à partir de sa spécification. Nous proposons également un algorithme de tracé de graphes particuliers, pour lesquels il existe à la fois des relations d'adjacence et d'inclusion entre les nœœœœœoeuds. Ces graphes, que nous appelons les graphes composés, sont en effet bien adaptés à la représentation de la nature générique des structures décomposables. Ce travail est concrétisé par la réalisation de deux logiciels de tracé de structures combinatoires. Leur utilisation n'est cependant pas limitée à ce seule domaine et les apsects liés à leur application à la visualisation de graphes en général sont abordés.

La photocatalyse hétérogène est une technique d'oxydation utilisée pour l'élimination des Composés Organiques Volatils (COV). L'objectif est d'étudier la dégradation des COV initiaux et la production d'intermédiaires réactionnels lors de la mise en oeuvre de ce procédé dans des conditions proches de l'air intérieur (concentration des COV en mélange). TroisCOV modèles (toluène, décane, trichloréthylène) sont étudiés séparément puis en mélange dans un réacteurstatique puis dans un réacteur dynamique multi-pass. Les résultats obtenus montrent que (i) l'efficacité dedégradation dépend de la nature et du nombre de COV à traiter, des caractéristiques du média photocatalytiqueet des conditions opératoires, (ii) les intermédiaires majoritaires et les plus persistants sont les aldéhydeslégers, (iii) l'élimination des aldéhydes est inhibée lorsque les COV initiaux sont en mélange, (iv) l'augmentation du temps de résidence sur le matériau photocatalytique permet une élimination plus rapide des COV initiaux et des sous-produits.

Au cours des dernières décennies, de nombreux composés à activité anti-tumorale agissant sur des cibles thérapeuthiques variées ont été préparés. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de kinases ont démontré leurs activités et ont abouti à la mise sur le marché de nouveaux médicaments utilisés en oncologie. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP à motif indolin-2-one. Dans la première partie bibliographique, les trois grandes familles de kinases ainsi que leur régulation et leur implication dans divers processus cellulaires sont décrites. Ensuite, les principales familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one décrites dans la littérature sont détaillées. Enfin, une description des différentes familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one précédemment préparées au laboratoire ainsi que leur activité biologique est présentée. En tenant compte de ces résultats, la deuxième partie détaille l'étude de relation structure-activité qui a été poursuivie et a permis la préparation de quatre familles de composés : des isoindigos glycosylés acétylés, des 7'-azaisoindigos glycosylés acétylés, des indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement alpha-amino-acides et un nouvel hétérocycle de type pyrrolo-alpha-carboline. Dans la dernière partie les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires cancéreuses des composés préparés dans le cadre de ce travail, ainsi que leur activité inhibitrice sur diverses kinases sont présentées.

Nous avons réalisé la synthèse de nouveaux ligands "phosphine-free " à base pipéridinyle trouvant une application dans les réactions de créations de liaisons C-C. Nous avons créé une grande variété de ligands afin d'étudier les paramètres pouvant influencer leur performance catalytique. L'utilisation des complexes de Palladium correspondants dans des réactions de catalyse homogène nous a amené à nous intéresser à la réaction de Suzuki-Myaura. Un criblage a permis de cibler les chélates les plus performants et l'étude du champ d'application a révélé leur grande performance catalytique. De plus, les paramètres de la réaction ont été optimisés dans l'esprit d'une chimie plus respectueuse de l'environnement. Ces résultats ont amené la réalisation de ligands de 2ème génération (plus simple d'accès et d'une grande potentialité en réaction de Suzuki-Myaura) et de ligands de 3ème génération capables d'av.oir d'autres applications notamment dans le cas de complexes de cuivre

L'apoptose, ou mort cellulaire programmée est un processus complexe génétiquement contrôlé, essentiel au développement de l'organisme. Il permet notamment le maintien de l'homéostasie tissulaire et l'élimination des cellules endommagées ou infectées. Les protéines de la famille des Bcl-2 (B-cell lymphoma), qui jouent un rôle important dans la régulation de l'apoptose, peuvent se classer en deux catégories selon leur fonction : les protéines proapoptotiques et les protéines anti-apoptotiques. Ces protéines interagissent et déterminent le devenir de la cellule en contrôlant la libération de facteurs apoptotiques depuis la mitochondrie. Les protéines anti-apoptotiques sont surexprimées dans de nombreux types de cancers et sont souvent associées à des phénomènes de résistance aux traitements conventionnels. Elles représentent donc une cible de choix pour l'élaboration de nouveaux traitements visant à rétablir l'apoptose dans les tumeurs. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de trimères de quinoléines, inhibiteurs potentiels des protéines anti-apoptotiques. La première partie de ce travail est une étude bibliographique présentant les protéines de la famille des Bcl-2, leur mode d'action et les inhibiteurs décrits dans la littérature. Dans une deuxième partie, la synthèse des trimères envisagés est présentée. L'étape clé de la préparation de ces molécules est un couplage pallado-catalysé de type Suzuki, nécessitant la synthèse préalable de différents monomères diversement substitués. L'activité biologique de ces nouveaux composés est en cours d'évaluation, et les résultats obtenus nous permettront d'établir une première étude de relation structure-activité.

Les composés soufrés volatils (CSV) sont des composés majeurs de l'arôme des fromages. Même présents à de très faibles concentrations, ils contribuent de manière significative à leur qualité aromatique et à leur typicité, du fait notamment de leur faible seuil de détection et de leur forte réactivité. Jusqu'à présent, les études portant sur la production de CSV étaient axées essentiellement sur le catabolisme de la méthionine, sans inclure l'implication potentielle de la cystéine dans leur production. Cette étude a donc eu pour principal objectif d'étudier dans quelle mesure la cystéine pourrait contribuer à la production de CSV par les levures et les bactéries de la flore d'affinage. La mise au point d'une technique de piégeage dans un système fermé, et de capture in situ de l'H2S produit par le catabolisme de la cystéine, nous a permis d'effectuer une sélection de souches les plus aptes à dégrader la cystéine. Cette technique a donc été utilisée pour quantifier la production d'H2S de vingt souches de levures et dix-sept souches de bactéries. Cinq souches de levures et quatre souches de bactéries ont été ainsi sélectionnées, et nous avons donc étudié leur capacité à produire des CSV à partir i) de la cystéine, ii) de la méthionine ou iii) de mélanges méthionine-cystéine. En ajoutant de la cystéine, aucun nouveau CSV n'a été produit par les levures, et seulement des traces de CSV ont été quantifiées chez les bactéries. Avec l'ajout de méthionine, deux voies de dégradation de la methionine ont été mises en évidence chez les souches de levures : une produisant du méthional/méthionol, l'autre du DMDS/DMTS. Deux nouveaux composés soufrés volatils ont également été détectés : la 2-méthyl-tétrahydrothiophène-3-one et le 1,3-oxothiane. Concernant les bactéries, elles produisent sur cystéine seule ou méthionine seule les CSV majeurs du catabolisme de la méthionine (DMDS, DMTS, DMQS et des thioesters). En ce qui concerne les mélanges de méthionine-cystéine, la production de CSV est plus ou moins réduite selon la concentration de cystéine ajoutée. Cet effet correspond certainement à une dégradation réduite de la méthionine consécutive à l'ajout de cystéine. Bien que cet effet demeure souche dépendant, des modifications du profil des CSV produits ont été observées dans tous les cas. Chez les bactéries, nous avons obtenu une production accrue des polysulfures DMTS et DMQS, parallèlement à la diminution de la production de thioesters. Chez les levures, on observe une diminution de la concentration de méthional/méthionol et de thioesters, mais sans augmentation de la production des polysulfures. Une faible concentration des formes solubles et réactives de l'H2S (HS- et S2-) dans le milieu de culture acide utilisé pour les levures pourrait expliquer ce résultat. Des essais de flairage ont montré que l'addition de faibles concentrations de cystéine, en présence de méthionine, assure la production de notes aromatiques globalement équilibrées et proches de celles d'un fromage à pâte molle croûte lavée bien affiné. Ainsi, dans un contexte fromager, nous pouvons raisonnablement supposer que l'H2S produit par le catabolisme de la cystéine ne participerait pas à la modification du profil de CSV en début d'affinage, à cause du caractère acide du caillé pendant cette période. Toutefois, l'augmentation du pH, résultat du développement des levures déacidifiantes, peut augmenter la réactivité de l'H2S qui, avec la production simultanée de méthanethiol par le catabolisme de la méthionine des bactéries d'affinage, pourrait ainsi favoriser un meilleur équilibre entre les polysulfures et les thioesters. Ainsi, la co-production de ces molécules soufrées par les levures et les bactéries d'affinage pourrait favoriser le développement d'un arôme équilibré de type fromage affiné.

Les réactions d'oxydation impliquant les composés phénoliques semblent induire des modifications non négligeables du profil chimique et sensoriel des vins. Les travaux concernent l’étude des mécanismes réactionnels impliquant certains thiols volatils, contributeurs de l’arôme distinctif et de la complexité des vins des différents cépages avec les composés phénoliques oxydés des vins blancs, principalement les flavan-3-ols. En solution modèle de composition proche du vin, une réactivité différente des thiols volatils selon leur nature chimique vis à vis des formes oxydées des flavan-3-ols a été établie. La synthèse et la caractérisation des adduits par RMN entre les principaux composés phénoliques des moûts et des vins blancs et le 3-sulfanylhexanol, présentant des nuances d’agrumes, a ensuite été réalisée en conditions d’oxydation chimique et enzymatique. La suivi cinétique de la formation des adduits par CLHP-ESI-SM a permis de mettre en évidence une réactivité du thiol spécifique vis à vis d’un substrat polyphénolique, d’établir le rôle catalytique des métaux (Fe2+) et la capacité antioxydante du dioxyde de soufre vis à vis de ces mécanismes réactionnels. La compréhension de mécanismes fondamentaux de la réactivité de la (+)-catéchine et de la (-)-épicatéchine en conditions œnologiques avec les thiols volatils nous a permis de décliner les travaux à l’étude de l’influence de la présence des flavan-3-ols au cours de la vinification et de l’élevage des vins sur ces composants de l’arôme des vins blancs. / Oxidation reactions involving phenolics might change wines chemical and sensory profile. The present work concern the study of reactional mechanisms implying certain volatile thiols, responsible of distinctiveness and complexity of various wines, with white wines oxidized phenolic compounds, mainly flavan-3-ols. In a model wine solution, a different volatile thiol reactivity pattern according to their chemical nature with respect to oxidized flavan-3-ols forms was established. The adducts synthesis and characterization by NMR between the principal white musts and wines phenolic compounds and the 3-sulfanylhexanol, presenting citrus fruits nuances, were carried out under chemical and enzymatic oxidation conditions. Their formation monitoring by HPLC-ESI-MS highlighted a specific reactivity of thiol with polyphenolic substrate and established the catalytic role of metals (Fe2+) as well as, the antioxidant effect of sulphur dioxide into these mechanisms. The comprehension of fundamental mechanisms for the reactivity of (+)-catechin and of (-)-epicatechin with volatile thiols in oenological conditions enabled us to elucidate the influence of flavan-3-ols into white wines aroma compounds during wine making and ageing.