University of Macau / Faculty of Social Sciences and Humanities / Department of Chinese

Made available in DSpace on 2015-03-26T13:55:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 852599 bytes, checksum: bd1bf419a690cadd03e8fd6652ce22d3 (MD5) Previous issue date: 2013-07-29 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The objective of this study was to analyse the structure of population, genetic tendency and evaluate the effect of inbreeding ongrowth and production traits of meat type quail selected by weigth. Strains UFV1 and UFV2, from Universidade Federal de Viçosa, was used to calculate inbreeding coefficient (F) and effective population size (Ne), totalizing 12.965 animals and 11generations from UFV1 and 18.273 animals and 17 generations from UFV2. The software Endog was used to calculate the genetic structure of population. The software Wombat was used to predict breeding values for growth and production traits using a bicharacteristicmodel. Traits were birth weight (P1), body weight at 28 days (P28), average egg weight up to 112 days of age (POM112), number of eggs up to 112 days (NO112) and egg mass up to 112 days (MO112).Also, general linear models (GLM) were used to analyze effects of generation on genetic value and the effects of inbreeding on genetic value traits. All regressions was tested for significance (P < 0.05) using the software SAS. The UFV1 strain showed an average F of 0,79% and Ne 330,18. UFV2 strain showed an average F of 1,85% and Ne 194,58. The effect of generations on inbreeding and effect of generations on average of genetic value was quadratic, for both strains. The inbreeding presented a quadratic effect on genetic value, for all traits and strains. The genetic gain with body weight selection was superior to losses by inbreeding depression. Animals with inbreeding over than 13% have suffered the effects of inbreeding depression for P1, P28 and POM112. / Objetivou-se, com este trabalho, fazer um estudo da estrutura da população, bem como uma análise da tendência genética e avaliação do efeito da endogamia sobre características de crescimento e produção de ovos de duas linhagens de codornas de corte submetidas a seleção por peso. Foi utilizado um banco de dados das linhagens,UFV1 e UFV2, provenientes do programa de melhoramento genético de codornas de corte da Universidade Federal de Viçosa. Para cálculo da endogamia e estrutura de população através do programa Endog, foram utilizadas 11 gerações da UFV1, totalizando 12.965 animais, e 17 gerações da UFV2, totalizando 18.373 animais. Os valores genéticospara as características de crescimento e produção foram preditos através do programa WOMBAT, usando um modelo bicaracterística. As características foram peso ao nascimento (P1), peso aos 28 dias (P28), peso médio do ovo até 112 dias(POM112), número de ovos até 112 dias (NO112) e massa de ovos até 112 dias (MO112).Para estudo de tendência genética foi testada regressão linear e quadrática do valor genético em função das gerações avaliadas. Para estudo do efeito da endogamia sobre as características, foram testadas regressões linear e quadrática do valor genético das características avaliadas em função da taxa de endogamia (F%). A significância das regressões obtidas, utilizando o programa SAS, foi avaliada ao nível de 5% de probabilidade. Para a linhagem UFV1, a taxa de endogamia média foi 0,79% e tamanho efetivo de população 330,18.Para a linhagem UFV2, o coeficiente de endogamia médio foi 1,85% e o tamanho efetivo 194,58. A endogamia média em função das gerações apresentou efeito quadrático para as duas linhagens. O valor genético em função das gerações apresentou efeito quadrático para todas as características e linhagens. O valor genético em função da taxa de endogamia apresentou efeito quadrático para todas as características e linhagens. O ganho genético obtido com a seleção foi superior às perdas por depressão endogâmica. Animais com endogamia superior a 13% sofreram efeitos da depressão endogâmica para P1, P28 e POM112.

La découverte du défaut moléculaire en cause dans les maladies rares est une étape importante en vue d'un traitement spécifique ainsi que d'un meilleur diagnostic, ce qui permet de réduire le délai diagnostique, de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie, et ainsi d'améliorer les traitements symptomatiques et la prévention secondaire. Les gènes de plus de 1500 maladies rares monogéniques restent à découvrir. Beaucoup de maladies rares qui frappent les enfants de parents en bonne santé correspondent à des maladies génétiques récessives autosomiques. Certaines paraissent extrêmement rares mais, une fois le gène identifié dans une famille princeps, beaucoup d'autres cas s'avèrent dus à des défauts du même gène. Les patients que nous étudions sont issus de familles consanguines comptant souvent de nombreux sujets atteints. Une seule famille de ce type peut permettre l'identification du gène par cartographie d'homozygotie et clonage positionnel.<p>Nous avons recruté dans ce travail des cas familiaux ou sporadiques de six maladies autosomiques récessives rares de gène inconnu. <p>La stratégie de cartographie par homozygotie nous a permis de mettre en évidence de nouveaux loci morbides dans quatre de ces maladies (épilepsie myoclonique progressive EPM3 ;syndrome marfanoïde avec microsphérophakie ;atrophie optique isolée ;et syndrome de microcéphalie et diabète précoce) ou de réduire la taille de loci déjà connus (microcéphalies primaires MCPH2 et MCPH4 ;et syndrome de Harboyan CDPD1). Nous avons pu caractériser de nouvelles mutations dans les gènes déjà connus ASPM (microcéphalie primaire MCPH5) et SLC4A11 (syndrome de Harboyan) et corréler celles-ci aux données cliniques. Enfin nous avons identifié les gènes KCTD7 et LTBP2 comme responsables respectivement des maladies EPM3 et syndrome marfanoïde avec microsphérophakie, en y découvrant des mutations chez les malades.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La consanguinité, soit l'union productive de conjoints partageant des allèles identiques provenant d'un ancêtre commun, s'est accumulée au fil du temps au Québec ancien. Parallèlement, le Québec a été victime de plusieurs épidémies. Le but de cette étude est d'évaluer la relation entre la mortalité des enfants et la consanguinité dans les périodes épidémiques du Québec ancien entre 1720 et 1830. D'une part, l'hypothèse émise est que les enfants ayant des gènes homologues sur plusieurs loci auraient un taux de mortalité significativement plus élevé comparativement aux enfants non consanguins, en raison du désavantage des homozygotes. D'autre part, les individus consanguins peuvent avoir une survie plus favorable en raison de l'effet d’enracinement, combien de générations une famille est établie dans la colonie, présent dans la mesure de la consanguinité. De plus, l'avantage social d'une famille étroitement liée peut favoriser la survie de l'enfant en accordant plus de soutien social aux parents et de surveillance de l'enfant. Les courbes de survie de Kaplan-Meier sont représentées graphiquement et des modèles de régression de Cox sont exécutés pour explorer et démêler partiellement les rôles des facteurs génétiques et environnementaux. Les immigrants, les naissances multiples et les individus sans généalogie du Registre de la population du Québec ancien (RPQA) et de l'Infrastructure intégrée des microdonnées historiques de la Population du Québec (IMPQ) sont exclus. Au total, 610 412 individus sont analysés dans les modèles de Cox. Les rapports de risque pour les épidémies augmentent avec l'âge et les rapports de risque pour la consanguinité éloignée ressemblent souvent au groupe référence, les non consanguins. De plus, les effets diffèrent selon le sexe et le groupe d'âge. Généralement, si les enfants avec une consanguinité proche, ceux identifiés comme consanguins avec seulement trois générations ascendantes, ne subissent pas de surmortalité dans un groupe d'âge précédent, les modèles de Cox signalent une survie défavorable de ces individus lors des épidémies. Des effets sous-jacents tels que des processus de sélection et des variables de contrôle relatives à l’enracinement peu robustes guident les résultats de l'interaction entre les épidémies et la consanguinité, de sorte que la prémisse reste à valider. / Consanguinity, the productive union of spouses sharing identical alleles from a common ancestor, accumulated over time in Colonial Quebec. Concurrently, Quebec was the victim of several epidemics. The aim of this study is to evaluate the relationship between child mortality and consanguinity in epidemic periods of Colonial Quebec between 1720 and 1830. On the one hand, it is hypothesized that children with homologous genes on many loci would have a significantly higher mortality rate compared to non consanguineous children, due to homozygote disadvantage. On the other hand, consanguineous individuals may have a more favourable survival because of the effect of settlement, how many generations a family has been in the colony, present in the measure of consanguinity. Further, the social benefit of a closely bound family may favour child survival by providing more social support to the parents and child supervision. Kaplan-Meier survival curves are graphed, and Cox regression models are run to explore and partially disentangle the roles of genetic and environmental factors. Immigrants, multiple births and individuals lacking a genealogy from the Registre de population du Québec ancien (RPQA) and Infrastructure intégrée des microdonnées historiques de la Population du Québec (IMPQ) are excluded. Altogether, 610,412 individuals are analysed in the Cox models. Hazard ratios for epidemics increase with age and distant consanguinity hazard ratios often resemble the no consanguinity reference group. Further, the effects differ by sex and age group. Generally, if closely consanguineous children, those identified as consanguineous with only three ascending generations, do not undergo excess mortality in a previous age group, the Cox models signal an unfavourable survival of these individuals during epidemics. Underlying effects such as selection processes and unrobust control variables for settlement guide the results of the interaction between epidemics and consanguinity, so the premise, though convincing, remains to be validated.

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Le caryotype moléculaire permet d’identifier un CNV chez 10-14% des individus atteints de déficience intellectuelle et/ou de malformations congénitales. C’est pourquoi il s’agit maintenant de l’analyse de première intention chez ces patients. Toutefois, le rendement diagnostique n’est pas aussi bien défini en contexte prénatal et l’identification de CNVs de signification clinique incertaine y est particulièrement problématique à cause du risque d’interruption de grossesse. Nous avons donc testé 49 fœtus avec malformations majeures et un caryotype conventionnel normal avec une micropuce CGH pangénomique, et obtenu un diagnostic dans 8,2% des cas. Par ailleurs, des micropuces à très haute résolution combinant le caryotype moléculaire et le génotypage de SNPs ont récemment été introduites sur le marché. En plus d’identifier les CNVs, ces plateformes détectent les LOHs, qui peuvent indiquer la présence d’une mutation homozygote ou de disomie uniparentale. Ces anomalies pouvant être associées à la déficience intellectuelle ou à des malformations, leur détection est particulièrement intéressante pour les patients dont le phénotype reste inexpliqué. Cependant, le rendement diagnostique de ces plateformes n’est pas confirmé, et l’utilité clinique réelle des LOHs n’est toujours pas établie. Nous avons donc testé 21 enfants atteints de déficience intellectuelle pour qui les méthodes standards d’analyse génétique n’avaient pas résulté en un diagnostic, et avons pu faire passer le rendement diagnostique de 14,3% à 28,6% grâce à l’information fournie par les LOHs. Cette étude démontre l’utilité clinique d’une micropuce CGH pangénomique chez des fœtus avec malformations, de même que celle d’une micropuce SNP chez des enfants avec déficience intellectuelle. / Molecular karyotyping identifies a CNV in 10-14% of individuals affected with intellectual disability and/or congenital abnormalities. Therefore, it is now the first-tier analysis for these patients. However, the diagnostic yield is not as clear in the prenatal context, and the risk of pregnancy termination makes the detection of variants of uncertain clinical significance particularly problematic. We tested 49 fetuses with major malformations and a normal karyotype, using a pangenomic CGH array, and obtained a diagnosis in 8.2% of cases. Furthermore, high-resolution microarrays combining molecular karyotyping and SNP genotyping were recently introduced on the market. In addition to identifying CNVs, these platforms detect LOHs, which can indicate the presence of a homozygous mutation or of uniparental disomy. Since these abnormalities can be associated with intellectual disability or congenital abnormalities, their detection is of particular interest for patients whose phenotype remains unexplained. However, the diagnostic yield obtained with these platforms is not confirmed, and the real clinical value of LOH detection is not yet established. We tested 21 children affected with intellectual disability for whom standard genetic analyses failed to provide a diagnosis, and were able to increase the diagnostic yield from 14.3% to 28.6% as a result of the information provided by LOHs. This study shows the clinical usefulness of pangenomic CGH arrays in fetuses with malformation(s), as well as that of SNP arrays in children with intellectual disability.

La population canadienne-française a une histoire démographique unique faisant d’elle une population d’intérêt pour l’épidémiologie et la génétique. Cette thèse vise à mettre en valeur les caractéristiques de la population québécoise qui peuvent être utilisées afin d’améliorer la conception et l’analyse d’études d’épidémiologie génétique. Dans un premier temps, nous profitons de la présence d’information généalogique détaillée concernant les Canadiens français pour estimer leur degré d’apparentement et le comparer au degré d’apparentement génétique. L’apparentement génétique calculé à partir du partage génétique identique par ascendance est corrélé à l’apparentement généalogique, ce qui démontre l'utilité de la détection des segments identiques par ascendance pour capturer l’apparentement complexe, impliquant entre autres de la consanguinité. Les conclusions de cette première étude pourront guider l'interprétation des résultats dans d’autres populations ne disposant pas d’information généalogique. Dans un deuxième temps, afin de tirer profit pleinement du potentiel des généalogies canadienne-françaises profondes, bien conservées et quasi complètes, nous présentons le package R GENLIB, développé pour étudier de grands ensembles de données généalogiques. Nous étudions également le partage identique par ascendance à l’aide de simulations et nous mettons en évidence le fait que la structure des populations régionales peut faciliter l'identification de fondateurs importants, qui auraient pu introduire des mutations pathologiques, ce qui ouvre la porte à la prévention et au dépistage de maladies héréditaires liées à certains fondateurs. Finalement, puisque nous savons que les Canadiens français ont accumulé des segments homozygotes, à cause de la présence de consanguinité lointaine, nous estimons la consanguinité chez les individus canadiens-français et nous étudions son impact sur plusieurs traits de santé. Nous montrons comment la dépression endogamique influence des traits complexes tels que la grandeur et des traits hématologiques. Nos résultats ne sont que quelques exemples de ce que nous pouvons apprendre de la population canadienne-française. Ils nous aideront à mieux comprendre les caractéristiques des autres populations de même qu’ils pourront aider la recherche en épidémiologie génétique au sein de la population canadienne-française. / The French Canadian founder population has a demographic history that makes it an important population for epidemiology and genetics. This work aims to explain what features can be used to improve the design and analysis of genetic epidemiological studies in the Quebec population. First we take advantage of the presence of extended genealogical records among French Canadians to estimate relatedness from those records and compare it to the genetic kinship. The kinship based on identical-by-descent sharing correlates well with the genealogical kinship, further demonstrating the usefulness of genomic identical-by-descent detection to capture complex relatedness involving inbreeding and our findings can guide the interpretation of results in other population without genealogical data. Second to optimally exploit the full potential of these well preserved, exhaustive and detailed French Canadian genealogical data we present the GENLIB R package developed to study large genealogies. We also investigate identical-by-descent sharing with simulations and highlight the fact that regional population structure can facilitate the identification of notable founders that could have introduced disease mutations, opening the door to prevention and screening of founder-related diseases. Third, knowing that French Canadians have accumulated segments of homozygous genotypes, as a result of inbreeding due to distant ancestors, we estimate the inbreeding in French Canadian individuals and investigate its impact on multiple health traits. We show how inbreeding depression influences complex traits such as height and blood-related traits. Those results are a few examples of what we can learn from the French Canadian population and will help to gain insight on other populations’ characteristics as well as help the genetic epidemiological research within the French Canadian population.

Un individu est dit consanguin si ses parents sont apparentés et s’il existe donc dans sa généalogie au moins une boucle de consanguinité aboutissant à un ancêtre commun. Le coefficient de consanguinité de l’individu est par définition la probabilité pour qu’à un point pris au hasard sur le génome, l’individu ait reçu deux allèles identiques par descendance qui proviennent d’un seul allèle présent chez un des ancêtres communs. Ce coefficient de consanguinité est un paramètre central de la génétique qui est utilisé en génétique des populations pour caractériser la structure des populations, mais également pour rechercher des facteurs génétiques impliqués dans les maladies. Le coefficient de consanguinité était classiquement estimé à partir des généalogies, mais des méthodes ont été développées pour s’affranchir des généalogies et l’estimer à partir de l’information apportée par des marqueurs génétiques répartis sur l’ensemble du génome.Grâce aux progrès des techniques de génotypage haut-débit, il est possible aujourd’hui d’obtenir les génotypes d’un individu sur des centaines de milliers de marqueurs et d’utiliser ces méthodes pour reconstruire les régions d’identité par descendance sur son génome et estimer un coefficient de consanguinité génomique. Il n’existe actuellement pas de consensus sur la meilleure stratégie à adopter sur ces cartes denses de marqueurs en particulier pour gérer les dépendances qui existent entre les allèles aux différents marqueurs (déséquilibre de liaison). Dans cette thèse, nous avons évalué les différentes méthodes disponibles à partir de simulations réalisées en utilisant de vraies données avec des schémas de déséquilibre de liaison réalistes. Nous avons montré qu’une approche intéressante consistait à générer plusieurs sous-cartes de marqueurs dans lesquelles le déséquilibre de liaison est minimal, d’estimer un coefficient de consanguinité sur chacune des sous-cartes par une méthode basée sur une chaîne de Markov cachée implémentée dans le logiciel FEstim et de prendre comme estimateur la médiane de ces différentes estimations. L’avantage de cette approche est qu’elle est utilisable sur n’importe quelle taille d’échantillon, voire sur un seul individu, puisqu’elle ne demande pas d’estimer les déséquilibres de liaison. L’estimateur donné par FEstim étant un estimateur du maximum de vraisemblance, il est également possible de tester si le coefficient de consanguinité est significativement différent de zéro et de déterminer la relation de parenté des parents la plus vraisemblable parmi un ensemble de relations. Enfin, en permettant l’identification de régions d’homozygoties communes à plusieurs malades consanguins, notre stratégie peut permettre l’identification des mutations récessives impliquées dans les maladies monogéniques ou multifactorielles.Pour que la méthode que nous proposons soit facilement utilisable, nous avons développé le pipeline, FSuite, permettant d’interpréter facilement les résultats d’études de génétique de populations et de génétique épidémiologique comme illustré sur le panel de référence HapMap III, et sur un jeu de données cas-témoins de la maladie d’Alzheimer. / An individual is said to be inbred if his parents are related and if his genealogy contains at least one inbreeding loop leading to a common ancestor. The inbreeding coefficient of an individual is defined as the probability that the individual has received two alleles identical by descent, coming from a single allele present in a common ancestor, at a random marker on the genome. The inbreeding coefficient is a central parameter in genetics, and is used in population genetics to characterize the population structure, and also in genetic epidemiology to search for genetic factors involved in recessive diseases.The inbreeding coefficient was traditionally estimated from genealogies, but methods have been developed to avoid genealogies and to estimate this coefficient from the information provided by genetic markers distributed along the genome.With the advances in high-throughput genotyping techniques, it is now possible to genotype hundreds of thousands of markers for one individual, and to use these methods to reconstruct the regions of identity by descent on his genome and estimate a genomic inbreeding coefficient. There is currently no consensus on the best strategy to adopt with these dense marker maps, in particular to take into account dependencies between alleles at different markers (linkage disequilibrium).In this thesis, we evaluated the different available methods through simulations using real data with realistic patterns of linkage disequilibrium. We highlighted an interesting approach that consists in generating several submaps to minimize linkage disequilibrium, estimating an inbreeding coefficient of each of the submaps based on a hidden Markov method implemented in FEstim software, and taking as estimator the median of these different estimates. The advantage of this approach is that it can be used on any sample size, even on an individual, since it requires no linkage disequilibrium estimate. FEstim is a maximum likelihood estimator, which allows testing whether the inbreeding coefficient is significantly different from zero and determining the most probable mating type of the parents. Finally, through the identification of homozygous regions shared by several consanguineous patients, our strategy permits the identification of recessive mutations involved in monogenic and multifactorial diseases.To facilitate the use of our method, we developed the pipeline FSuite, to interpret results of population genetics and genetic epidemiology studies, as shown on the HapMap III reference panel, and on a case-control Alzheimer's disease data.