Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Anwendbarkeit mobiler psychophysiologischer Meßmethoden unter psychosomatischen Therapiebedingungen erprobt werden. Bei Patienten einer psychosomatischen Station wurde mit Hilfe des portablen Blutdruckmeßgeräts SpaceLabs[tm] der Blutdruck gemessen. Außerdem zeichnete das Vitaport[tm]-Gerät, das ebenfalls portabel ist, verschiedene Biosignale auf. Parallel gaben die Patienten Stimmungen und Beschwerden in einen Palmtop-Computer (Psion[tm]3) ein. Sie nahmen bei laufender Messung an verschiedenen, in der Abteilung routinemäßig eingesetzten Psychotherapiesitzungen teil. Es traten methodische Probleme auf: Die Bewegungsaktivität der Patienten beeinflußte die Meßergebnisse besonders des EMGs. Atemfrequenz und Hautleitwert konnten mit der zur Verfügung stehenden Software nicht ökonomisch ausgewertet werden. Die Aufzeichnung der psychologischen Daten war problemlos, allerdings erwies sich die Erfassung von Stimmungen und Beschwerden vor und nach der Therapie als zu unsensibel auf Veränderungen. Auch auf dem bisherigen probatorischen Niveau ließen sich inhaltliche Ergebnisse darstellen: Während der tiefenpsychologisch fundierten Einzelgesprächstherapie waren die systolischen Blutdruckwerte höher als bei den anderen Therapieformen. Gleichzeitig war der Ärger signifikant niedriger. Dies weist auf eine besondere Perzeption der Einzeltherapie hin. Die Funktionelle Entspannung wies gegen Ende der Therapiephase auffällig niedrige Herzfrequenzwerte auf, was zu der theoretisch angestrebten Entspannung am Ende der Therapie passen könnte. Patienten mit psychoneurotischen Störungen hatten eine höhere Herzfrequenz in Ruhe. Dies spricht nach psychophysiologischem Verständnis für einen höheren Grad von Anspannung. Diese Patienten reagierten auf Musiktherapie mit Entspannung; für Patienten mit Somatisierungsstörungen stellte die Kunsttherapie den stärksten aversiven Reiz dar. Mit den mobilen psychophysiologischen Meßmöglichkeiten könnte in Zukunft eine Methode heranwachsen, die eine sinnvolle Erweiterung der bisher eng umgrenzten Therapieevaluationsmöglichkeiten darstellt. / The purpose of this trial was to test mobile psychophysiological measurment techniques during psychosomatical therapy. SpaceLabs[tm] measured the blood pressure of psychosomatical patients, and Vitaport[tm] recorded biological signals including electromyogram, pulse, skin-conductance, breathing-frequency and motile activity. Patients entered their moods and discomforts using a Psion[tm]3 palmtop computer. During the measurement patients took part in the routine meetings in the psychotherapy ward. There were some problems with the methodology: The motile activity of patients affected the measurement, particularly with respect to the electromyogram. Breathing frequency and skin conductance could not be evaluated economically using the existing software. Psychological parameters were easy to measure, however the before-and after-therapy-measurement was not sensitive enough to detect any changes. Although the purpose of this trial was only to explore the possibility of measurement, there were some results with respect to the content: During the individual’s psychoanalytical therapy higher blood-pressure and less anger were recorded than during all other therapies. That could have resulted from a special perception of the therapy. At the end of "Funktionelle Entspannung" (functional relaxation), pulse rates were generally low. That could be explained by the relaxation, that is the theoretical aim of this therapy. Patients with psychoneurotical diseases had higher pulse rates during repose, perhaps due to a higher level of tension. These patients tended to relax during music therapy. Patients with somatisations, tended to have strong aversions to art therapy. In conclusion, mobile psychophysiological measurement could become a effective way to evaluate therapy.

Les alliages de cuivre au béryllium, caractérisés par un durcissement structural, sont de par leurs propriétés mécaniques proches de certains aciers (Rm#1230MPa, Re0.2#1060MPa, A%#6.5 à l'état trempé écroui revenu). D'autre part, ils présentent de hautes conductivités thermiques et électriques (22%I.A.C.S), une bonne résistance à l'usure et à la corrosion, et ils sont amagnétiques. La conjugaison de ces différentes propriétés permet aux alliages de Cu-Be d'accéder à une large une gamme d'applications (disques de frein pour les avions, électrodes de soudage, ressort Bourdon de la source pour manomètre, cordes de guitare etc.).Cependant, en plus du coût élevé du béryllium, le principal inconvénient de ces alliages est la présence d'oxyde de béryllium qui est nocif lorsqu'il est inhalé sous forme de poudre ou de vapeur. Malgré toutes les précautions qui peuvent être prises pendant l'élaboration de ces matériaux, le risque demeure. En conséquence, pour préserver des conditions environnementales saines, une politique de recherche d'alliages de substitution possédant des propriétés physiques et mécaniques aussi remarquable que les alliages de Cu-Be a été menée. Au terme d'une étude bibliographique deux principales familles d'alliages riches en cuivre se sont distinguées pour leurs propriétés mécaniques comparables à celles développées par les alliages Cu-Be riches en cuivre : les systèmes Cu-Ni-X (X=Sn, Si) et Cu-Ti-X(X=Al,Sn) dans le coin riche en cuivre. Néanmoins, ces alliages ne sont pas exempts de problème. Par exemple, l'étain a tendance à ségréger lors de la solidification des alliages du système Cu-Ni-Sn élaboré en coulée continue, sans compter que ces mêmes alliages présentent un faible allongement à rupture après revenu. Un autre exemple est la faible conductivité électrique des alliages Cu-Ti (<8%I.A.C.S) en comparaison avec le CuBe2. Donc, pour améliorer ces performances, une optimisation des compositions chimiques et des traitements thermiques s'est avérée nécessaire. A cette fin quatre premiers alliages ont été retenus : le CuNi15Sn8, le CuNi6Si1.8Cr, le CuTi3Al2 et le CuTi3Sn2.75. Les travaux de recherche ont débutés par une analyse microstructurale de la ségrégation et des états filés trempés de ces matériaux dans le but d'appréhender les difficultés pouvant être rencontrées lors de leur élaboration. La deuxième partie s'est axée sur les phénomènes de précipitation lors des revenus durcissants où la relation propriétés mécaniques/électriques et microstructure a été établie dans la mesure des connaissances actuelles. Le projet a ensuite été réorienté par les résultats obtenus sur chacun des alliages de référence. Ainsi, l'influence des éléments mineurs a complété l'étude du CuNi15Sn8 tandis l'affinement de la composition en éléments majeurs des alliages CuNi6Si1.8Cr, CuTi3Al2 et CuTi3Sn2.75 a été privilégié. Des alliages sont ainsi proposés pour une validation semi-industrielle avec un programme de caractérisation plus complet.

Einige psychische Störungen, darunter Angst- und Suchterkrankungen, zeichnen sich durch eine abnorme Beteiligung basaler assoziativer Lernprozesse aus. Pawlow’sche Rückfallphänomene den langfristigen Erfolg extinktionsbasierter Therapien. Damit kommt der Untersuchung pharmakologischer Interventionen zur Unterstützung des Extinktionslernens bzw. -abrufs eine zentrale Bedeutung zu. Die vorliegende Dissertation umfasst vier Studien und bedient sich translationaler Pawlow’scher Lernmodelle, um (i) behaviorale und neuronale Mechanismen appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene beim Menschen zu untersuchen (Studien I und II) sowie (ii) den Effekt des partiellen NMDA Rezeptor Agonisten D-Cycloserin (DCS) zur Unterstützung des Extinktionslernens appetitiver und aversiver Stimuli zu testen (Studien III und IV). Studie I demonstriert, dass appetitive Pawlow’sche Rückfalleffekte im Labor untersucht werden können und lieferte Evidenz für differenzielle Einflüsse der Amygdala und des vmPFC beim Wiederauftreten der konditionierten Reaktion. Studie II belegt die Sensitivität verschiedener, teilweise neuer okularer Reaktionsmaße für die appetitive Konditionierungsforschung. Studie III zeigte, dass DCS mit einer attenuierten BOLD-Antwort in der Amygdala und einer gesteigerten funktionellen Amygdala-vmPFC Konnektivität während des appetitiven Extinktionsabrufs assoziiert war. Studie IV ergab, dass Probanden der DCS- Gruppe attenuierte Arousal Ratings wie auch neuronale Aktivierungen in der Amygdala und dem posterioren Hippocampus im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen. Die vorliegende Arbeit erweitert unser Verständnis appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene und weist dem vmPFC eine bedeutsame Rolle beim Extinktionsabruf zu. Weiterhin unterstützt sie die Hypothese, dass DCS das Extinktionslernen unterstützt und damit Rückfallphänomene reduziert. / Pavlovian learning mechanisms play an important role in the development, maintenance, and relapse of psychiatric conditions like drug addiction and anxiety disorders. Pavlovian relapse phenomena challenge the long-term success of extinction-based exposure treatments. As such, investigating pharmacological adjuncts that could help to improve extinction learning or long- term retention are of great clinical importance. This dissertation comprises four studies applying translational human laboratory models of Pavlovian learning (i) to characterize the behavioral and neural mechanisms of appetitive Pavlovian relapse (Studies I and II), and (ii) to investigate D-cycloserine (DCS), a partial NMDA receptor agonist, as a pharmacological adjunct to augment Pavlovian extinction learning of appetitive and aversive stimuli (Studies III and IV). In Study I, we showed that appetitive Pavlovian relapse can be successfully modeled in the laboratory and provided evidence for opposing roles of amygdala and vmPFC in mediating the return of conditioned responding. Study II showed the usefulness of different and partly novel ocular response measures for appetitive conditioning research. Finally, we found DCS to attenuate amygdala reactivity during appetitive extinction recall and enhance amygdala-vmPFC coupling (Study III). Corroborating these results, Study IV showed DCS to reduce return of fear on behavioral arousal ratings and in brain areas associated with defense reactions like amygdala and posterior hippocampus. Overall, the present work extends evidence on experimentally induced return of fear to the appetitive research domain and suggests an overarching regulatory role of the vmPFC during extinction recall. Finally, it supports the hypothesis that DCS can augment extinction learning, thereby reducing the risk of relapse phenomena.

Der Zweck der vorliegenden Studie besteht darin, die These zu überprüfen, ob das analytische Paar eine selbstständige Einheit ist. Die Beobachtung, definiert als Etwas, das einen Unterschied im Umfeld des Anderen macht, ist eine Handlung, die vom Analysten, dem Patienten und dem analytischen Paar durchgeführt wird. Die zentrale Frage beschäftigt sich mit der Art und Weise, in der sich die analytische Sitzung aus einer triadischen Perspektive entfaltet: Kann das analytische Paar in seinem eigenen Umfeld einen Unterschied machen und sich zum Zweck der Anpassung verwandeln? Es wird eine mathematisch modellierte Herangehensweise benutzt, die davon ausgeht: “sind diese funktionell äquivalent oder unterschiedlich?”. Das neue Modell bietet eine binär geschriebene ‘Form’, von “symmetrischer Differenz” bestimmt, während jegliche selbstständige Identität zweidimensional ist, der Sprecher und der Zuhörer. Es wird gezeigt, dass Beobachtung mit Rekursion verbunden ist. “Beobachtung”, so wie diese vom Paar ausgeübt wird, gestaltet permanent neue Unterschiede in dem Umfeld, als Folge der Äußerungen, die Abläufe von Äußerungen widerspiegeln. Rekursion und Komplexifikation beantworten wie das Paar neue Unterschiede macht und diese “Beobachtungen” umwandelt und sich auf das was vor sich geht, anpasst. Das Paar entfaltet sich demnach: “weniger Ordnung → Schwankungen → mehr Ordnung” und bestätigt die theoretisierte Form des Prozesses: “Rekursion → Komplexifikation → Vorgänge auf der nächsten Ebene”. Paar zeichnet Unterschiede in seinem Umfeld auf, indem es sich selbst widerspiegelt. Es wird gezeigt, dass Vorgänge auf der nächsten Ebene aus einer Abfolge von selbstgespiegelten Vorgängen hervorgehen. Eine derartige Herangehensweise bedeutet, (empirisch) zu zeigen, ob diese Perspektive beobachtbare Elemente bietet und wie diese für die Art und Weise, in der der analytische Vorgang betrachtet wird, von Bedeutung sind. / The aim of the present study is to test the idea that the analytic couple is an autonomous entity. Observing, defined as making distinctions in one’s environment, is seen as an action performed by the analyst, the patient and by the analytic couple. The main question addresses how the analytic session unfolds in a triadic view: Is the analytic couple able to make distinctions in its own environment and transform for adapting? A mathematical inspired modelling approach is employed, that starts from: “are they functionally equivalent or different?”. The new model provides a binary written ‘form’, governed by “symmetric difference”, while any autonomous entity is bidimensional, involving the speaker and the listener. It is shown that observing involves recursion. So, “observing” as performed by the couple is ongoingly devising new distinctions in the environment, as sequences of utterances mirroring sequence of utterances. Recursion and complexification answer to how the couple makes new distinctions and transform them, adapting to what is. The couple unfolds under “less order → fluctuations → more order” and confirms the form of process: “recursion → complexification → next-level-events”. It is shown that next-level-events emerge from self-reflecting sequences of actions. What such view means equates showing (empirically) if such view provides observables, and how such observables are meaningful regarding the analytic process.

Tesis por compendio / [EN] This PhD thesis entitled “Novel approaches for the development of chromofluorogenic chemosensors for detection of Cu(II) and biothiols” is devoted to the synthesis, characterization and coordination behaviour of new chromofluorogenic probes for the recognition and detection of Cu(II) cations and biothiols (glutathione, cysteine and homocysteine). These new probes, which selectively detect Cu(II) cation through colour and/or emission changes, are constructed using a paradigm in which the binding units are included into the signalling unit structure. Besides, some of the Cu(II) complexes of these new probes are used for the chromo-fluorogenic detection of biothiols using displacement reactions. The first chapter of this PhD thesis gives an overview about the conceptual framework in which are located the studies presented in this thesis, which combine concepts related with supramolecular chemistry, optical sensors and molecular probes. In the second chapter, the general objectives of this PhD thesis are presented. The third chapter is devoted to the synthesis and characterization of 4-(4,5- diphenyl-1H-imidazole-2-yl)-N,N-dimethylaniline, a chromo-fluorogenic probe for selective Cu(II) detection in aqueous environment. Water-acetonitrile 1:1 (v/v) solutions of this probe presented a marked absorption band at ca. 320 nm that is selectively red-shifted (to 490 nm reflected in a colour change from colourless to reddish-brown) upon addition of Cu(II) cation. This shift was ascribed to the formation of a non-emissive 1:1 stoichiometry complex in which Cu(II) coordinated with the nitrogen atoms of the imidazole ring. Besides, this Cu(II) complex was used for the selective and sensitive detection of glutathione, which induced the disappearance of the 490 nm absorption with a marked colour change from reddish-brown to colourless. Also a marked emission at 455 nm was observed after glutathione addition. These optical changes were ascribed to a glutathione-induced demetallation process which generated the free probe. In addition, the Cu(II) complex detected glutathione with a remarkable limit of detection as low as 2.0 μM. The fourth chapter presented an imidazole-based probe functionalized with two thiophene subunits for the selective detection of Cu(II) cation and biothiols. Water-acetonitrile 9:1 (v/v) solutions of the free probe showed an absorption band at 320 and a marked emission at 475 nm. Of all the cations tested, only Cu(II) induced an emission quenching with a significant colour change from colourless to deep blue (appearance of a new absorption band centred at 555 nm). These remarkable optical changes were ascribed to the formation of 1:1 stoichiometry complexes in which the metal cation coordinated with the nitrogen atoms of the imidazole heterocycle. Besides, the optical response of the Cu(II) complex was tested in the presence of selected amino acids. Of all the amino acids tested, only glutathione, cysteine and homocysteine induced a marked bleaching of the complex solution with a remarkable growing of an emission band centred at 475 nm. These optical changes were ascribed to a demetallation process induced by the coordination of biothiols with Cu(II). Furthermore, viability assays indicated the non-toxicity of the probe for HeLa cells. Also, the probe was successfully employed to detect Cu(II) in HeLa cells using confocal microscopy. The fifth chapter presented the synthesis and characterization of three probes containing N,N-diphenylanilino (as a donor group) and different π-spacers (benzene and thiophene) connected with aldehyde moieties. Absorption spectra of the three probes in acetonitrile showed an intense absorption band in the UVvisible region (360-420 nm range) which can be attributed to an intramolecular charge-transfer transition as consequence of the presence of N,N-diphenylanilino electron donor moiety directly linked to (hetero)aromatic bridges functionalized with the aldehyde electron acceptor group. Of all the cations tested, only Cu(II) induced the appearance of marked near infrared absorption bands in the 750- 1075 nm interval. Besides, the three probes are moderately emissive (with bands in the 540-580 nm interval) and only Cu(II) cation was able to induce a fluorescence quenching. The optical changes were ascribed to the formation of 1:1 stoichiometry complexes in the which Cu(II) cation probably interacted with the oxygen atom of the aldehyde functional group. Finally, using sodium dodecyl sulfate (20 mM)-acetonitrile 9:1 v/v mixtures, these probes were solubilized and were successfully used for the detection of Cu(II) in aqueous environments. Two 2,4,5-triaryl imidazole probes for the selective recognition of Cu(II) and biothiols were presented in the sixth chapter. Both probes presented marked absorption bands in the UV zone (320-350 nm range) and were moderately emissive in acetonitrile. Of all the cations tested, only Cu(II) induced the appearance of red shifted absorptions and the quenching of the emission bands. Job’s plots indicated the formation of 1:1 stoichiometry complexes in which Cu(II) cation interacted with the nitrogen atoms of the imidazole heterocycle located in the core of both probes. The probe containing furan rings was able to detect Cu(II) in water-acetonitrile 1:1 v/v solutions and the complex formed was also used to detect biothiols in aqueous environment (by marked colour changes and the appearance of a moderate emission). Again, the optical response obtained in the presence of biothiols was ascribed to a demetallation process. Finally, the seventh chapter of this PhD thesis is devoted to the final conclusions and future perspectives that the results presented in this work could open in the field of optical probes for the detection of metal cations and biomolecules in aqueous environments / [ES] Esta tesis doctoral, que lleva por título “Nuevas aproximaciones para el desarrollo de sensores cromo-fluorogénicos para la detección de Cu(II) y biotioles” aborda la síntesis, caracterización y estudio de la capacidad coordinante de nuevos sensores cromo-fluorogénicos para el reconocimiento y la detección del catión Cu(II) y de biotioles (glutatión, cisteína y homocisteína). Estos nuevos sensores, que son capaces de detectar de forma selectiva Cu(II) mediante cambios de color y/o de fluorescencia, están construidos mediante un paradigma que consiste en integrar los grupos coordinantes dentro de la estructura de la unidad indicadora. Además, los complejos de Cu(II) de los nuevos sensores se han empleado para la detección cromo-fluorogénica de biotioles mediante reacciones de desplazamiento. El primer capítulo de esta tesis doctoral está dedicado a la introducción de los conceptos básicos de la química supramolecular, los sensores ópticos y las sondas moleculares, necesarios para entender el marco en el que se encuadran los resultados obtenidos. Por otra parte, en el segundo capítulo, se presentan los objetivos generales de esta tesis doctoral. En el tercer capítulo se describe la síntesis y caracterización de compuesto 4- (4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-N,N-dimetilanilina, un sensor cromo-fluorogénico que es capaz de detectar de forma selectiva el catión Cu(II) en medios acuosos. Así, disoluciones del sensor en agua-acetonitrilo 1:1 (v/v) muestran una banda de absorción intensa centrada en 320 nm que es desplazada hacia el rojo (hasta 490 nm) desplazamiento que se ve reflejado en un cambio de color de incoloro a marón-rojizo de forma selectiva al adicionar el catión Cu(II). Este desplazamiento es debido a la formación de un complejo no fluorescente con estequiometría 1:1 donde el Cu(II) coordina con los átomos de nitrógeno del imidazol. Además, este complejo de Cu(II) se ha empleado para la detección selectiva de glutatión ya que este biotiol es capaz de inducir la desaparición de la banda de absorción a 490 nm (asociada a un cambio de color de marrón-rojizo a incoloro). En presencia de glutatión también se produce un aumento de fluorescencia a 455 nm. Estos cambios ópticos son adscritos a un proceso de demetalación del complejo inducido de forma selectiva por el glutatión (la cisteína y la homocisteína son incapaces de producir esta respuesta). Finalmente, el complejo es capaz de detectar glutatión con una alta sensibilidad con un límite de detección de 2,0 μM. En el capítulo cuarto de esta tesis se describe otro sensor óptico basado en el imidazol, en este caso funcionalizado con dos tiofenos, que es capaz de detectar de forma selectiva al catión Cu(II) y biotioles. En este caso disoluciones del sensor en agua-acetonitrilo 9:1 v/v están caracterizadas por la presencia de una banda de absorción a 320 nm y por una fluorescencia intensa a 475 nm. De nuevo, de todos los cationes ensayados, sílo el Cu(II) es capaz de inducir una desactivación completa de la emisión y un cambio de color en la disolución de incoloro a azul asociado con la aparición de una banda desplazada hacia el rojo a 555 nm. Estos cambios de color y de fluorescencia son debidos a la formación de complejos de estequiometría 1:1 en los que el Cu(II) coordina con los átomos de nitrógeno de imidazol. Además, también se estudió la respuesta óptica del complejo de Cu(II) en presencia de aminoácidos. En este caso, solo el glutatión, la cisteína y la homocisteína produjeron una decoloración intensa juntamente con la aparición de una banda de emisión a 475 nm. Estos cambios son debidos a un proceso de demetalación del complejo debido a la coordinación de los biotioles con el catión Cu(II). Teniendo en cuenta una posible aplicación de este sensor para detectar Cu(II) en medios biológicos se comprobó, mediante ensayos de viabilidad, que no presenta toxicidad aparente en células HeLa. Además, mediciones de microscopia confocal demuestran que el sensor puede ser empleado con éxito para detectar Cu(II) en células HeLa. En el quinto capítulo esta tesis doctoral se abordó la síntesis y caracterización de tres sensores conteniendo grupos N,N-difenilanilino (dador de electrones) y diferentes espaciadores π (benceno y tiofeno) conectados con grupos aldehído (aceptor de electrones). Los espectros UV-visible de estos tres receptores en acetonitrilo presentan bandas de absorción (de transferencia de carga debido a la presencia de la agrupación dadora de electrones N,N-difenilanilino conectada con puentes heteroaromáticos conteniendo grupos aldehído electrón aceptores) intensas en el intervalo que va de los 360 a los 420 nm. Se estudió el comportamiento de estos sensores en presencia de cationes y sólo el Cu(II) fue capaz de inducir la aparición de bandas en la zona infrarroja cercana en el intervalo entre 750 y 1075 nm. Además, los tres sensores son poco fluorescentes (con bandas localizadas en el intervalo entre 540 y 580 nm) y sólo el catión Cu(II) es capaz de desactivar la emisión. De nuevo, los cambios ópticos observados son debidos a la formación de complejos de estequiometría 1:1 en los que el catión Cu(II) interacciona con el átomo de oxígeno de los grupos aldehído. Estos sensores se pueden solubilizar en medios acuosos empleando dodecil sulfato. De esta forma, son capaces de detectar Cu(II) en mezclas docedil sulfato (20 mM)- acetonitrilo 9:1 v/v. Dos sensores basados en 2,4,5-triaril imidazol (conteniendo furanos y 1,10- fenantrolina), capaces de detectar Cu(II) y biotioles, se describen en el capítulo sexto. Disoluciones de los dos sensores en acetonitrilo muestran bandas de absorción en el intervalo que va de los 320 a los 350 nm siendo además ligeramente fluorescentes. De todos los cationes empleados en el estudio, sólo el Cu(II) es capaz de inducir la aparición de nuevas bandas de absorción desplazadas hacia el rojo junto con la desactivación de la emisión de los sensores. Estos cambios son asignados a la formación de complejos de estequiometría 1:1 en los que el Cu(II) interacciona con los átomos de nitrógeno del imidazol. El sensor conteniendo furanos es capaz de detectar Cu(II) en agua-acetonitrilo 1:1 v/v y el complejo formado se ha empleado con éxito para detectar biotioles (glutatión, cisteína y homocisteína) mediante cambios de color y aparición de fluorescencia. De nuevo, la respuesta óptica obtenida en presencia de biotioles se debe a un proceso de demetalación del complejo de Cu(II). Finalmente, el capítulo séptimo de esta tesis doctoral está dedicado a las conclusiones finales y a las perspectivas futuras que el trabajo que aquí se expone puede abrir en el campo de los sensores ópticos para la detección de cationes metálicos y biomoléculas en agua o en medios acuosos. / [CA] Aquesta tesi doctoral, que porta per títol “Noves aproximacions per al desenvolupament de sensors cromo-fluorogènics per a la detecció de Cu(II) i biotiols” aborda la síntesi, caracterització i estudi de la capacitat coordinant de nous sensors cromo-fluorogènics per al reconeixement i la detecció del catió Cu(II) i de biotiols (glutatió, cisteïna i homocisteïna). Aquests nous sensors, que són capaços de detectar de forma selectiva Cu(II) mitjançant canvis de color i/o de fluorescència, estan construïts mitjançant un nou paradigma que consisteix a integrar els grups coordinants dins de l'estructura de la unitat indicadora. A més, els complexos de Cu(II) dels nous sensors s'han emprat per a la detecció cromofluorogènica de biotiols mitjançant reaccions de desplaçament. El primer capítol d'aquesta tesi doctoral està dedicat a la introducció dels conceptes bàsics de la química supramolecular, els sensors òptics i les sondes moleculars, necessaris per a entendre el marc en el qual s'enquadren els resultats obtinguts. D'altra banda, en el segon capítol, es presenten els objectius generals d'aquesta tesi doctoral. En el tercer capítol es descriu la síntesi i caracterització de compost 4-(4,5- difenil-1H-imidazol-2-il)-N,N-dimetilanilina, un sensor cromo-fluorogènic que és capaç de detectar de forma selectiva el catió Cu(II) en medis aquosos. Així, dissolucions del sensor en aigua-acetonitril 1:1 (v/v) mostren una banda d'absorció intensa centrada en 320 nm que és desplaçada cap al roig (fins a 490 nm, desplaçament que es veu reflectit en un canvi de color d'incolor a marrórojenc) de forma selectiva en addicionar el catió Cu(II). Aquest desplaçament és degut a la formació d'un complex no fluorescent amb estequiometria 1:1 (en aquest complex el Cu(II) coordina amb els àtoms de nitrogen del imidazol). A més, aquest complex de Cu(II) s'ha emprat per a la detecció selectiva de glutatió ja que aquest biotiol és capaç d'induir la desaparició de la banda d'absorció a 490 nm (associada a un canvi de color de marró-rojenc a incolor). En presència de glutatió també es produeix un augment de fluorescència a 455 nm. Aquests canvis òptics són adscrits a un procés de demetal·lació del complex induït de forma selectiva pel glutatió (la cisteïna i la homocisteïna són incapaces de produir aquesta resposta). Finalment, el complex és capaç de detectar glutatió amb una alta sensibilitat ja que el límit de detecció és 2.0 μM. En el capítol quart d'aquesta tesi es descriu un altre sensor òptic basat en el imidazol, en aquest cas funcionalitzat amb dos tiofens, que és capaç de detectar de forma selectiva al catió Cu(II) i als tres biotiols. En aquest cas dissolucions del sensor en aigua-acetonitril 9:1 v/v estan caracteritzades per la presència d'una banda d'absorció a 320 nm i per una fluorescència intensa a 475 nm. De nou, de tots els cations assajats, només el Cu(II) és capaç d'induir una desactivació completa de l'emissió i un canvi de color en la dissolució d'incolor a blau (associat amb l'aparició d'una banda desplaçada cap al roig a 555 nm). Aquests canvis de color i de fluorescència són deguts a la formació de complexos d'estequiometria 1:1 en els quals el Cu(II) coordina amb els àtoms de nitrogen d'imidazol. A més, també es va estudiar la resposta òptica del complex de Cu(II) en presència d'aminoàcids. En aquest cas, només el glutatió, la cisteïna i l'homocisteïna van produir una descoloració intensa juntament amb l'aparició d'una banda d'emissió a 475 nm. Aquests canvis són deguts a un procés de demetal·lació del complex degut a la coordinació dels biotiols amb el catió Cu(II). Tenint en compte una possible aplicació d'aquest sensor per a detectar Cu(II) en mitjans biològics es va comprovar, mitjançant assajos de viabilitat, que no presenta toxicitat aparent en cèl·lules HeLa. A més, mesures de microscòpia confocal demostren que el sensor pot ser emprat amb èxit per a detectar Cu(II) en cèl·lules HeLa. En el cinquè capítol d'aquesta tesi doctoral, es va abordar la síntesi i caracterització de tres sensors contenint grups N,N-difenilanilino (donador d'electrons) i diferents espaiadors π (benzè i tiofè) connectats amb grups aldehid (acceptor d'electrons). Els espectres UV-visible d'aquests tres receptors en acetonitril presenten bandes d'absorció (de transferència de càrrega a causa de la presència de l'agrupació donadora d'electrons N,N-difenilanilino connectada amb ponts heteroaromàtics contenint grups aldehid electró acceptors) intenses en l'interval que va dels 360 als 420 nm. Es va estudiar el comportament d'aquests sensors en presència de cations i sols el Cu(II) va ser capaç d'induir l'aparició de bandes en la zona infraroja pròxima en l'interval entre 750 i 1075 nm. A més, els tres sensors són poc fluorescents (amb bandes localitzades en l'interval entre 540 i 580 nm) i només el catió Cu(II) és capaç de desactivar l'emissió. De nou, els canvis òptics observats són deguts a la formació de complexos d'estequiometria 1:1 en els quals el catió Cu(II) interacciona amb l'àtom d'oxigen dels grups aldehid. Aquests sensors es poden solubilitzar en medis aquosos emprant dodecil sulfat. D'aquesta forma, són capaços de detectar Cu(II) en mescles docedil sulfat (20 mM)-acetonitril 9:1 v/v. Dos sensors basats en 2,4,5-triaril imidazol (contenint furans i 1,10- fenantrolina), capaços de detectar Cu(II) i biotiols, es descriuen en el capítol sisè. Dissolucions dels dos sensors en acetonitril mostren bandes d'absorció en l'interval que va dels 320 als 350 nm sent a més lleugerament fluorescents. De tots els cations emprats en l'estudi, només el Cu(II) és capaç d'induir l'aparició de noves bandes d'absorció desplaçades cap al roig juntament amb la desactivació de l'emissió dels sensors. Aquests canvis són assignats a la formació de complexos d'estequiometria 1:1 en els quals el Cu(II) interacciona amb els àtoms de nitrogen de l'imidazol. El sensor contenint furans és capaç de detectar Cu(II) en aiguaacetonitril 1:1 v/v i el complex format s'ha emprat amb èxit per a detectar biotiols (glutatió, cisteïna i homocisteïna) mitjançant canvis de color i aparició de fluorescència. De nou, la resposta òptica obtinguda en presència de biotiols es deu a un procés de demetal·lació del complex de Cu(II). Finalment, el capítol setè d'aquesta tesi doctoral està dedicat a les conclusions finals i a les perspectives futures que el treball que ací s'exposa pot obrir en el camp dels sensors òptics per a la detecció de cations metàl·lics i biomolècules en aigua o en medis aquosos. / Essam Elsayed Mohamed Okda, H. (2020). Novel approaches for the development of chromo fluorogenic chemosensors for detection of Cu(II) and biothiols [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/139078 / Compendio

La présence de bactéries et biofilms est une préoccupation permanente dans de nombreux domaines. Ils sont à l’origine de nombreux faits d’actualité qui ont un coût important pour le système de santé. L’objectif de notre travail visait à élaborer des films nanocomposite transparents contenant des particules métalliques nanométriques d'élément antibactérien (Ag ou Cu) immergées dans une matrice d’oxyde (TiO₂). La méthode de dépôt DLI-MOCVD (Direct Liquid Injection-Metal Organic Chemical Vapor Deposition) a été employée pour élaborer les films composites. Ce procédé permet le contrôle de la fraction molaire des précurseurs injectés dans le réacteur CVD et de revêtir des supports 3D (poreux). La croissance et la structure du dioxyde de titane (TiO₂) sont influencées par la présence du précurseur contenant l’élément antibactérien. La fraction molaire du précurseur (Ag ou Cu) modifie les caractéristiques physico chimiques et structurales des dépôts. L'activité antibactérienne est mesurée selon la norme JIS Z 2801:2000 avec S. aureus et E. coli en l’absence de lumière. Des essais antibactériens spécifiques ont été optimisés afin d'évaluer leur activité proche de condition réelle. La composition des dépôts influence fortement l’activité antibactérienne d’inactif à bactéricide. Des corrélations entre la microstructure et la composition des films et leurs propriétés antibactériennes sont discutées. / The presence of bacteria and biofilms is permanent concern in many fields. Their presences are at the origin of many events which have high costs for the health system. In this objective, this work aimed to elaborate transparent nanocomposite thin films which are composed of nanometric metallic particles of antibacterial element (Ag or Cu) embedded in an oxide matrix (TiO₂). The DLI-MOCVD process (Direct Liquid Injection-Metal Organic Chemical Vapour Deposition) was used to elaborate these thin films. This process allows the quantity of precursors injected into the CVD reactor to be controlled and porous body to be coated. The growth mechanisms and the structure of the Titanium dioxide (TiO₂) are influenced by the presence of the organic precursor which contains the antibacterial element. The mole fraction of precursor (Ag or Cu) modifies the physico-chemical and structural properties of films. The antibacterial activity was tested according to the standard JIS Z 2801: 2000 with S. aureus and E. coli without light Specific tests were optimised in order to evaluate their activity in environments more representative. The composition of coatings impacts strongly the antibacterial activities from inactive to bactericidal properties. Correlations between the microstructure and composition of films and their antibacterial properties are discussed.

Doctor of Philosophy / Department of Chemical Engineering / Keith L. Hohn / In this study, Cu/ZSM-5 catalysts were used to catalyze the hydrodeoxygenation of 2,3-butanediol to butenes in a single reactor in the presence of hydrogen. The carbon selectivity of butenes increased with increasing SiO₂/Al₂O₃ ratio (lowering acidity of zeolite) and H₂/2,3-butanediol ratio. Cu/ZSM-5 with a SiO₂/Al₂O₃ ratio of 280 showed the best activity toward the production of butenes. On zeolite ZSM-5(280), the carbon selectivity of butenes increased with increasing copper loading and 19.2wt% of CuO showed the highest selectivity of butenes (maximum 71%). The optimal reaction temperature is around 250 °C. Experiments demonstrated that methyl ethyl ketone (MEK) and 2-methylpropanal are the intermediates in the conversion of 2,3-butanediol to butenes. The optimal performance toward the production of butene is the result of a balance between copper and acid catalytic functions. Due to the functionalized nature of 2,3-butanediol, a variety of reactions can occur during the conversion of 2,3-butanediol, especially when multiple catalyst functionalities are present. To investigate the role of the metal (Cu) and acid sites in the process of reaction, the reaction kinetics for all major intermediate products (acetoin, MEK, 2-methylpropanal, 2-butanol and 2-methyl-1-propanol) were measured over Cu/ZSM-5(280), HZSM-5(280), and Cu/SiO₂ at 250 °C. The results showed that Cu is the active site for hydrogenation reactions, while the acidic sites on the zeolite are active for dehydration reactions. In addition, dehydration of alcohols over the zeolite is much faster than hydrogenation of ketone (MEK) and aldehyde (2-methylpropanal). A kinetic model employing Langmuir-Hinshelwood kinetics was constructed in order to predict 2,3-butanediol chemistry over Cu/ZSM-5(280). The goal of this model was to predict the trends for all species involved in the reactions. Reactions were assumed to occur on two sites (acid and metal sites) with competitive adsorption between all species on those sites. Two different types of mesoporous materials (Al-MCM-48, Al-SBA-15) and hierarchical zeolite (meso-ZSM-5) were loaded with ~20wt% CuO and investigated in the conversion of 2,3-butanediol to butenes. The results showed that the existence of mesopores on the catalysts (Al-MCM-48 and Al-SBA-15 types) could decrease the selectivities of products from cracking reactions, especially C₃= and C₅=−C₇= by comparison with the catalyst with ~20wt% CuO loaded on the regular HZSM-5(280); meanwhile, the selectivity of C₈= from oligomerization of butenes was found to increase with increasing pore size of the catalysts. With respect to Cu/meso-ZSM-5(280) catalyst, it can be seen that the catalyst performs in a similar way to both Cu/ZSM-5(280) catalyst and mesoporous copper catalysts (Cu/Al-MCM-48 and Cu/Al-SBA-15) since both micropores (diameter of ~0.55 nm) and mesopores (pore size of ~23 nm) exist on meso-ZSM-5(280). The results from Cu catalysts were compared with four other metal catalysts (Ni, Pd, Rh and Pt). It was found that Cu is not very active for hydrogenation of butenes, but is active for hydrogenation of carbonyl groups (C=O) to form hydroxyl groups (−OH). Pd, on the other hand, is active in further hydrogenating butenes and other unsaturated hydrocarbons. Both Ni and Rh catalysts are good for hydrogenation of olefins and cracking of heavy hydrocarbons; however, Rh is not as good as Ni for the hydrogenation of the carbonyl group (C=O) of MEK. In addition, Pt favors the formation of heavy aromatics such as 5-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene, while Pd is active for the production of xylene.

This study tests the predictions made by several causal theories proposing different etiologies for childhood-onset and adolescent-onset conduct problems. It investigates a variety of causal factors proven to be important for the development of antisocial behaviors, specifically neuropsychological/cognitive deficits, temperamental vulnerabilities, dysfunctional parenting, deviant peers, and rebelliousness. Current theories generally agree that the early onset pathway is distinguished by interactions between a child with a difficult temperament and dysfunctional parent-child interactions. However, theories differ as to whether they emphasize the temperament and neurocognitive deficits of the child, or the parenting behaviors. In the adolescent onset pathway, theories typically focus on the importance of affiliation with deviant peers but differ as to whether this is attributed to a personality characterized by the rejection of traditional values and rebelliousness as leading to this association or failures in parenting practices. Seventy-eight pre-adjudicated adolescent (ranging in age from 11 to 18) boys housed in two short-term detention facilities and one outpatient program for boys at risk for involvement in the juvenile justice system in southeastern Louisiana participated in the current study. The sample was ethnically diverse (56% African-American) and largely came from facilities serving either a large urban or a largely suburban and rural region of the state. The sample was divided into two groups based on the youngest age of a self-reported delinquent act or parent-reported severe conduct problem. The childhoodonset group (n =47) displayed at least one serious antisocial behavior prior to age 12, whereas the adolescent-onset group (n =31) did not. As predicted, the childhood-onset group showed greater levels of dysfunctional parenting and CU traits. Contrary to predictions, however, this group also showed the strongest affiliation with deviant peers. The only variable strongly associated with the adolescent onset group was lower scores on a measure of traditionalism which indicates less endorsement of traditional values and status hierarchies. The implications of these results for understanding different causal trajectories to antisocial behavior and for designing better prevention and treatment programs for antisocial youth are discussed.

Mehrfach konnte in der Literatur ein enger Zusammenhang zwischen der Stärke des Phantomschmerzes und der Reorganisation im somatosensorischen Kortex nachgewiesen werden. Sowohl topographische Veränderungen als auch Veränderungen in der Erregbarkeit zentraler Hirnstrukturen könnten pathologische Veränderungen in Zentren, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind, reflektieren. Zahlreiche Befunde zur Reorganisation des motorischen Systems indizieren eine größere kortikale Repräsentation von Muskeln, die der Amputation benachbart sind (auf Kosten des deafferenzierten Areals), und höhere Erregbarkeit dieser Repräsentationen in der Hemisphäre kontralateral zur Amputation. Es ist naheliegend, daß aufgrund der engen anatomisch-funktionellen Verbindung des somatosensorischen und des motorischen Systems Patienten mit Phantomschmerz auch eine stärkere kortikale Reorganisation im Motorkortex aufweisen als Amputierte ohne Phantomschmerz. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Frage, inwieweit es zwischen der sensorimotorischen Reorganisation und dem Phantomschmerz einen Zusammenhang gibt. Des weiteren wurde untersucht, ob Patienten mit Phantomschmerz eine generelle, unspezifische Erhöhung der kortikalen Erregbarkeit aufweisen. Zur Klärung dieser Fragestellung wurden zwei Studien durchgeführt. In der ersten Untersuchung wurde an 10 unilateral Armamputierten mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) und der Überlagerung somatosensorischer Potentiale (SEPs) und Magnetresonanztomographie ein enger Zusammenhang zwischen der Stärke des Phantomschmerzes und der sensorimotorischen Reorganisation nachgewiesen. In der zweiten Untersuchung wurde ebenfalls an 10 unilateral Armamputierten mittels funktioneller Lokalisation bewegungsinduzierter kortikaler Potentiale (bikP) in einem steady-state-Paradigma eine signifikant größere Reorganisation des motorischen Kortex bei Patienten mit Phantomschmerz nachgewiesen. Ebenfalls konnte bei diesen Patienten eine signifikant erhöhte unspezifische kortikale Aktivierung in einem visuellen Oddball-Paradigma nachgewiesen werden. Die motorische Reorganisation war in beiden Untersuchungen ebenfalls eng assoziiert mit einem geringen Ausmaß an täglicher Prothesebenutzung. Die Bedeutung dieser Ergebnisse wird vor dem Hintergund des aktuellen Forschungsstandes diskutiert. / Several studies report a close relationship between the intensity of phantom limb pain in amputees and the amount of reorganization of the somatosensory cortex. Both topographic changes as well as changes of the excitability of central brain structures could reflect pathological alterations in brain structures that are involved in the processing of pain. Numerous findings on motor reorganization indicate larger cortical representations of muscles adjacent to the amputation (at the expense of the deafferented area) and increased excitability of these representations at the hemisphere contralateral to the amputation. Because of the close anatomical and functional connections between the somatosensory and motor system, it is likely that patients with phantom pain also show a higher amount of reorganization in the motor cortex than amputees without phantom pain. Therefore this thesis adresses the question if there is a relationship between sensorimotor reorganization and phantom limb pain. Furthermore, it was investigated if amputees with phantom limb pain also show rather nonspecific increases of cortical excitability. To answer these questions two studies were conducted. First, using transcranial magnetic stimulation (TMS) and neuroelectric source imaging of somatosensory evoked poetentials (SEPs), the sensorimotor reorganization was investigated in 10 upper limb amputees with unilateral amputations. This study revealed a close relationship between severe phantom pain and a high amount of sensorimotor reorganization. Second, using neuroelectric source imaging of steady-state movement-related cortical potentials (MRCPs), a similar relationship between sensorimotor reorganization and phantom pain was shown in 10 upper limb amputees with unilateral amputations. Additionally, using a visual oddball paradigm, it was found that phantom pain was also accompanied by rather nonspecific increases of cortical excitability. In both studies, motor reorganization was closely correlated with a lower amount of daily prosthesis use. The results of the two studies are discussed with reference to recent research on cortical reorganization subsequent to deafferentation.

Die vorliegende Arbeit untergliedert sich in drei aufeinander aufbauende Themenkomplexe. Der erste Komplex umfasst Untersuchungen zum Nachweis und zur Quantifizierung von Beugungsanteilen in der ioneninduzierten Elektronenemission (IILEED). Dazu wurden bei der streifenden Streuung schneller He und H -Ionen an Cu(001) energiedispersive zweidimensionale Winkelverteilungen emittierter Elektronen aufgenommen. Es konnten reflexartige Intensitäten in der ioneninduzierten Elektronenemission nachgewiesen werden, deren Raumwinkeländerungen in Abhängigkeit von Anregungsrichtung und Detektionsenergie mittels einer modifizierten Ewaldkonstruktion quantitativ nachvollziehbar sind. Die beobachteten Beugungsstrukturen geben Aufschluss über den ursächlichen elektronischen Anregungsprozess an der Oberfläche. Im zweiten Teil wird die ioneninduzierten Elektronenemission beim Wachstum ultradünner 3d-Übergangsmetallfilme (Co, Fe, Mn) auf Cu(001) untersucht. Die streng zum jeweiligen Wachstumsstadium korrelierten Änderungen der Energiespektren und Anzahlverteilungen emittierter Elektronen (SEE-Oszillationen), sind hauptsächlich auf binäre Stossprozesse der Projektile mit Stufenkanten zurückzuführen. Die SEE-Oszillationen können zur in-situ Wachstumsanalyse und Bedeckungsbestimmung ultradünner Filme herangezogen werden. Im dritten Abschnitt wird eine neue Messmethode zur Analyse komplex rekonstruierter Oberflächenstrukturen vorgestellt. Die Methode der „Ionenstrahltriangulation“ (IST) basiert auf der relativen Änderung der Anzahlverteilung emittierter Elektronen bei azimutaler Drehung der Probenoberfläche. Bestimmt werden die azimutale Richtung und die relative Breite von Oberflächenkanälen in der obersten atomaren Lage. Die Registrierung der pro Streuprozess emittierten Elektronenanzahl eröffnet erstmalig eine quantitative Simulation von IST-Messkurven. Auf dieser Grundlage können mittels IST die lateralen Atompositionen langreichweitig geordneter Oberflächenstrukturen auf mehrere hundertstel Angström genau festgelegt werden. Das hohe strukturanalytische Potential dieser Messmethode demonstrieren IST-Untersuchungen an den Strukturphasen der Systeme Mn/Cu(001) und Fe/Cu(001). / H+ and He+ ions with an energy of 25 keV are scattered under a grazing angle of incidence from a clean and flat Cu(001) surface. For specific azimuthal orientations of the crystal surface with respect to low index directions in the surface plane we observe the ion induced emission of electrons with a conventional LEED (low energy electron diffraction) setup. By operating the instrument in an energy dispersive mode we find intensity distributions of emitted electrons which can unequivocally be ascribed to diffraction effects at the target surface. From this ion induced LEED-reflexes (IILEED) we get important information about the electron excitation- and emission effects during the scattering process. In the second part of this work we investigate the correlation between thin-film growth (Co, Fe, Mn on Cu(001)) and electron emission in the regime of grazing ion scattering. The “rough” surface of uncompleted layers increase the probability of binary collisions of incident ions with individual atoms at the surface. The energy spectras and the number distribution of emitted electrons are substantially influenced by these “violent” collisions and allow us to monitor growth of thin films via simple measurements of target current or from energy spectra of emitted electrons. The method provides excellent signals and is also applicable in the regime of poor layer growth. By making use of ion beam triangulation (IBT), direct information on the atomic structure of thin films and substrate surfaces is obtained. We discuss in the third part of this work a new variant of this method based on the detection of the number of emitted electrons. The data are analyzed via computer simulations using classical mechanics which provides a quantitative analysis with respect to projectile trajectories. This new detection scheme allows the determination of the in-plane structure of reconstructed thin films and surfaces with high precision. The impressed potential of this method is demonstrated by quantitative analysis of the structural phases of Fe and Mn on Cu(001).