Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans de nombreux domaines industriels et scientifiques, en particulier dans les domaines du génie civil et de génie mécanique, des matériaux à l’échelle de la microstructure, un très hétérogène par rapport à la nature du comportement mécanique. Cette fonctionnalité peut faire la prédiction du comportement de la structure soumise à différents types de chargement, nécessaires pour la conception durable, assez difficile. Le contrôle du comportement des ouvrages de génie civil est très complexe en raison de la diversité de la charge à laquelle ils sont soumis. La construction est maintenant réglementée partout dans le monde: les normes sont plus strictes et pris en compte, jusqu’à un état limite, en raison de différentes charges, par exemple des charges sévères tels que l’impact ou tremblement de terre. Modèles de comportement des matériaux et des structures doivent inclure l’élaboration de ces critères de conception et deviennent plus complexe. Ces modèles sont souvent basées sur des approches phénoménologiques, sont capables de reproduire la réponse du matériau au niveau ultime. Réponses de contrainte-déformation des matériaux sous sollicitations cycliques, dont de nombreuses recherches ont été exécutées dans les années précédentes afin de caractériser et le modèle, sont définies par différents types de propriétés de plasticité cycliques tels que l’écrouissageue, l’effet rochet et de de relaxation. En utilisant les modèles de comportement existants, ces réponses mentionnées peuvent être simulés d’une manière raisonnable. Cependant, il peut y avoir échec dans certains simulation des réponses structurelles et la déformation locale et globale. Insuffisance de ces études peut être résolu par le développement de solides modèles de comportement à l’aide d’expériences et de la connaissance des principes de fonctionnement des différents mécanismes de comportement inélastique ensemble. Dans ce travail, nous présentons un modèle phénoménologique constitutive qui est capable de coupler deux principaux mécanismes de comportement inélastique, plasticité et endommagement. Le modèle vise les applications de chargement cycliques. Ainsi, dans une partie de plasticité ou de dommages, les effets de durcissement isotropes et linéaires cinématiques à la fois sont pris en compte. Le principal avantage de ce modèle est l’utilisation de la plasticité indépendante contre les critères de l’endommagement pour décrire les mécanismes inélastiques. Un autre avantage concerne la mise en oeuvre numérique d’un tel modèle fourni en hybride-stress variationnel, obtenu avec une précision très améliorée et calcul efficace du stress et des variables internes dans chaque élément. Plusieurs exemples sont présentés afin de confirmer l’exactitude et l’efficacité de la formulation proposée en application à un chargement cyclique. / In many industrial and scientific domains, especially in civil engineering and mechanical engineering fields, materials that can be used on the microstructure scale, are highly heterogeneous by comparison to the nature of mechanical behavior. This feature can make the prediction of the behavior of the structure subjected to various loading types, necessary for sustainable design, difficult enough. The construction of civil engineering structures is regulated all over the world: the standards are more stringent and taken into account, up to a limit state, due to different loadings, for example severe loadings such as impact or earthquake. Behavior models of materials and structures must include the development of these design criteria and thereby become more complex, highly nonlinear. These models are often based on phenomenological approaches, are capable of reproducing the material response to the ultimate level. Stress-strain responses of materials under cyclic loading, for which many researches have been executed in the previous years in order to characterize and model, are defined by different kind of cyclic plasticity properties such as cyclic hardening, ratcheting and relaxation. By using the existing constitutive models, these mentioned responses can be simulated in a reasonable way. However, there may be failure in some simulation for the structural responses and local and global deformation. Inadequacy of these studies can be solved by developing strong constitutive models with the help of the experiments and the knowledge of the principles of working of different inelastic behavior mechanisms together. This dissertation develops a phenomenological constitutive model which is capable of coupling two basic inelastic behavior mechanisms, plasticity and damage by studying the cyclic inelastic features. In either plasticity or damage part, both isotropic and linear kinematic hardening effects are taken into account. The main advantage of the model is the use of independent plasticity versus damage criteria for describing the inelastic mechanisms. Another advantage concerns the numerical implementation of such model provided in hybrid-stress variational framework, resulting with much enhanced accuracy and efficient computation of stress and internal variables in each element. The model is assessed by simulating hysteresis loop shape, cyclic hardening, cyclic relaxation, and finally a series of ratcheting responses under uniaxial loading responses. Overall, this dissertation demonstrates a methodical and systematic development of a constitutive model for simulating a broad set of cycle responses. Several illustrative examples are presented in order to confirm the accuracy and efficiency of the proposed formulation in application to cyclic loading.

L'acide ascorbic acid (AA) a été considéré, pendant longtempss, comme une molecule devantêtre absorbée dans la nutrition, et prévenant le scorbut. Notre hypothèse, fondé sur desrésulats de notre groupe, suggèrent de nouvelles fonctions.Parmi celles-ci, nous nous sommes posé la question de l'AA molècule de signalling, durantl'embryogenèse et chez l'adulte, commme l'acide rétinoique (principe actif de la vitamine A)l'est. A cet effet, nous avons utilisé deux modèles cellulaires : des cellules souchesembryonnaires murines et des lignées de cellules souches/progénétrices adultes. Nous avonsainsi montré que l'AA stimule la différentiation de ces cellules en cellules musculairessquelettiques et en osteoblastes et inhibe l'adipogenèse et la neurogenèse. Cet effet passe parle transporteur de l'AA SVCT2 et implique la voie p38/MAPK. D'autre part, nous avonsdemontré que l'AA agit en compétition avec le RA, sur la neurogenèse et la myogenèse.Enfin, dans des cellules mésenchymateuses adultes, nous avons montré que l'AA inhibel'adipogenèse et stimule l'ostéogenèse. Cette action, comme chez l'embryon implique SVCT2et une modulation du pool du cAMP.En conclusion, l'AA pousse les cellules à se différencier en cellule musculaire squelettique eten ostéoblste et inhibie l'adipogenèse et la neurogenèse. / AA has been considered for a long time as a molecule involved in nutrition, to prevent scurvy. Our hypothesis is that AA could also be involved in development during embryogenesis, as well as in cell differentiation in adults. The aim of this study is to evaluate the potential implication of AA in cell differentiation, especially of mesenchyme cells, and to propose potential pathways that could be involved in these processes. Using murine ESCs we observed that AA markedly enhance the differentiation of ESCs toward muscle cells. Furthermore, we demonstrated that induction of myocytes by AA involves p38MAPK pathway and p-CREB. Moreover, we demonstrated that AA acts in mirror with retinoic acid. ESCs treated with RA mainly differentiate into neuronal cells, but AA compete, in a dosage dependent way to this differentiation. AA induces differentiation of ESCs into cardiac myocytes and could probably acts through p38MAPK pathway. Regarding adipocyte we revealed that SVCT2 expression significantly decreased as preadipocytes cells differentiate to adipocytes. This data suggests that mature adipocytes could not receive signals from AA. In addition, our results show that the expression of SVCT2 is increased in cells treated with AA and without IBMX. Moreover, we demonstrated that AA evolves in decreasing of cells containing lipids. Finally, we demonstrated that AA is not only involved in muscle differentiation of mesenchyme but is also involved in adipose tissue as a negative inducer. In conclusion, AA drives differentiation of ESCs toward muscle cells and osteoblast, incompetition with RA, and has a negative effect on adipogenesis and neurogenesis differentiation.

Cette thèse vise à développer une démarche de dimensionnement à la fatigue thermomécanique de disques de freins automobiles en fonte à graphite lamellaire. La première étape est la proposition d'une loi de comportement cyclique permettant de représenter les phénomènes non-linéaires ainsi que la forte dissymétrie de comportement entre traction et compression observés sur la fonte GL. Le modèle s'appuie sur l'introduction d'un tenseur d'endommagement d'ordre 2 induit par le chargement. A partir de l'analyse des mécanismes d'endommagement, on propose ensuite un critère de fatigue fondé sur la densité d'énergie dissipée par cycle, permettant de prédire l'amorçage de fissures dans les zones critiques. On s'intéresse enfin à l'étude de la formation d'un réseau de faïençage observé sur les pistes des disques de frein. / This thesis aims at developing an approach for thermomechanical fatigue design of automotive brake discs made of flake graphite (grey) cast-iron. The first step of this work consists of modeling the nonlinear cyclic behavior and tension/compression strong dissymmetry of grey cast iron. The proposed model is based on the introduction of a second-order induced damage tensor. From the analysis of the damage mechanisms, a fatigue criterion based on the dissipated energy per cycle, allowing crack initiation in the critical areas to be defined, is proposed. Finally, the formation of crack networks on braking discs is studied.

L’acrodysostose est une chondrodysplasie associant une petite taille et des anomalies des extrémités et de la face. Les mécanismes moléculaires sous-jacents ont récemment été identifiés, et deux types d’acrodysostose sont individualisés : 1) l’acrodysostose avec résistance hormonale (acroR1a), en lien avec des mutations du gène PRKAR1A, codant pour une sous-unité régulatrice de la PKA et 2) l’acrodysostose « sans » résistance hormonale (acroPDE), en lien avec des mutations du gène PDE4D, codant pour la phosphodiestérase 4D. Dans les deux cas, il existe une altération de la voie de signalisation de l’AMPc entraînant une résistance au PTHrp à l’origine du phénotype osseux des patients, similaire à celui observé dans la PHP 1a due à des mutations inactivatrices du gène GNAS, codant pour la protéine Gsα. Je me suis intéressée dans ce travail aux mécanismes cellulaires à l’origine du phénotype de l’acroPDE et pouvant expliquer ses différences phénotypiques avec l’acroR1a et la PHP1a. Ces trois pathologies offrent un outil précieux pour l’étude de la voie de signalisation des RCPG puisqu’elles sont toutes dues à un défaut génétique altérant cette voie, mais s’exprimant cliniquement de façon différente bien que proche, notamment en ce qui concerne les résistances hormonales autres que celle du PTHrp dans les chondrocytes. Dans la première partie, afin de mettre en évidence une spécificité tissulaire pouvant expliquer les différences d’expression phénotypique de ces mutations, j’ai utilisé deux modèles cellulaires humains, des fibroblastes et la lignée HEK293, et observé les effets de l’inhibition sélective de la PDE4 par du rolipram à différentes étapes de la voie de signalisation, après stimulation par deux agonistes, la PTH et la PGE2. Les résultats indiquent que l’impact du rolipram est d’autant plus important que la stimulation par l’agoniste est faible. La modulation du signal par la PDE4 dépend donc à la fois du type cellulaire et de l’intensité initiale du stimulus par l’agoniste. Dans la seconde partie, pour comparer plus directement l’effet des mutations de ces trois gènes au niveau cellulaire, j’ai réalisé une étude détaillée du phénotype des fibroblastes de témoins et de patients atteints de PHP1a, d’acroR1a et d’acroPDE, à différentes étapes de la voie de signalisation, après stimulation par la PTH et la PGE2, et en présence ou non d’inhibiteur des PDE. Il n’existe pas de différence significative dans l’expression des transcrits ou la traduction des protéines impliquées dans la voie de signalisation dans les différents groupes de fibroblastes. En revanche, l’effet de l’inhibition des PDE4 sur la quantité d’AMPc intracellulaire est plus important dans les fibroblastes mutés PDE4D, allant dans le sens de mutations activatrices. Nous n’avons pas pu mettre en évidence de différence significative dans la phosphorylation de CREB dans ce modèle. Et enfin, dans la 3ème partie, je présente la mise au point d’une technique de BRET permettant l’étude fonctionnelle des différentes mutations de PDE4D connues pour être responsables d’acroPDE. Les résultats sont en faveur d’un caractère activateur des mutations de PDE4D à l’origine d’une dégradation plus rapide d’AMPc aboutissant à une diminution de l’activité PKA. En conclusion, ces résultats concordent à montrer que les mutations de PDE4D sont activatrices, augmentant ainsi la dégradation de l’AMPc ce qui serait à l’origine des résistances hormonales. Ce phénomène est d’autant plus important dans les situations où l’augmentation d’AMPc est modeste, expliquant probablement l’absence de résistance hormonale dans certains tissus. Bien sûr, ces résultats sont à pondérer par le fait qu’il existe de nombreuses autres phosphodiestérases pouvant compenser ces phénomènes, qu’il existe une troisième voie d’utilisation de l’AMPc (Epac), et qu’il faudrait poursuivre les investigations notamment en étudiant les phénomènes de compartimentalisation de la cellule pour élucider ces mécanismes. / No abstract

Parmi tous les matériaux oxydes de type pérovskite (ABO3), les ferro-cobaltites de terre rares (LSCF) ont suscité beaucoup d’intérêt en raison de leur conductivité mixte ionique et électronique (MIEC) et de leur forte activité catalytique. L’objectif de cette étude fondamentale est de comprendre l’influence de la microstructure, de la composition de LSCF et de la pression partielle d’oxygène sur l’allure des voltammogrammes et sur la variation de la résistance en série, Rs, en fonction de la polarisation. Ainsi, les propriétés redox de LSCF déposé sur CGO ont été étudiées par voltammétrie cyclique et par des mesures d’impédance sous courant continu dans la gamme de température de 300 à 700 °C et sous une pression partielle d’oxygène égale à 0,21 et 1,8.10-4 atm. Nous avons tout d’abord démontré les effets importants de la microstructure sur l’allure des voltammogrammes de l’électrode LSCF/CGO. Dans le cas d’une couche dense, les voltammogrammes expérimentaux présentent des pics cathodiques et anodiques symétriques caractéristiques d’un composé d’intercalation et Rs augmente avec la polarisation cathodique. Pour une couche poreuse sous air, les voltammogrammes sont identiques à la courbe de polarisation et Rs ne varie pas. Puis, nous avons montré que la pression partielle d’oxygène influe également fortement sur la réponse voltammétrique du matériau poreux avec apparition des pics cathodiques et anodiques. La nature des pics et leur attribution au changement de concentration en lacunes dans LSCF ont été confirmées par un travail de simulation des voltammogrammes en fonction de paramètres microstructuraux et de la pression partielle d’oxygène. Enfin, l’étude de cinq compositions de LSCF de microstructure poreuse a montré sous faible p(O2) que les voltammogrammes cycliques sont plus complexes pour les composés LSCF riches en cobalt que pour les riches en fer. / Among perovskite-type oxide materials (ABO3), rare earth doped cobalt ferrites (LSCFs) aroused a lot of interest because of their mixed ionic and electronic conductivity (MIEC) and their high catalytic activity. The objective of this fundamental study was to understand the influence of the microstructure, the LSCF composition and the oxygen partial pressure on the voltammogram shape and on the variation of the series resistance, Rs, as a function of continuous polarization. Thus, the redox properties of LSCF deposited on CGO were studied by cyclic voltammetry and by DC impedance measurements in the temperature range of 300-700 °C and under oxygen partial pressure equal to 0.21 and 1.8 × 10-4 atm. First, we demonstrated the significant effects of the microstructure on the voltammogram shape of the LSCF / CGO electrode. In the case of a dense layer, the voltammograms exhibit symmetrical cathodic and anodic peaks characteristic of an intercalation compound and Rs increases with cathodic polarization. For a porous layer in air, the voltammograms are identical to the polarization curve and Rs do not vary. Then, we have shown that the oxygen partial pressure strongly influences the voltammetric response of the porous material with appearance of cathodic and anodic peaks. The nature of the peaks and their attribution to the change of concentration in vacancies in LSCF were confirmed by a study of simulation of the voltammograms according to microstructural parameters and the oxygen partial pressure. Finally, the study of five LSCF compositions with porous microstructure showed under low p(O2) that cyclic voltammograms are more complex for cobalt-rich LSCF compounds than for iron-rich ones.

L’arbre bronchique constitue une large interface avec le milieu extérieur ce qui en fait notamment une sentinelle immunologique. Par ailleurs, il est soumis à de multiples contraintes physiques (variation de pressions lors du cycle ventilatoire) avec le développement de pathologies lorsque la réponse à ces contraintes est inadaptée. Au cours de ce travail, nous avons essayé de caractériser la réponse bronchique des voies aériennes distales à partir d’un modèle isolé de bronche humaine soumis à l’application d’un stretch unique ou cyclique tel qu’il est généré lors de la ventilation mécanique. D’un point de vue fonctionnel, le stretch unique ou cyclique s’accompagne d’une modification significative du tonus basal de la bronche avec deux étapes : l’une précoce apparaît au cours de l’exposition même des variations de tension pariétale, l’autre est tardive et apparaît à l’arrêt de l’étirement. Concernant l’étape précoce, elle se révèle robuste car aucun pré-traitement et particulièrement l’abrasion de l’épithélium ne la supprime totalement. La caractérisation de cette réponse implique notamment la voie des NO synthases et des Rho-A kinase. La réponse tardive fait quant à elle intervenir l’épithélium ainsi que la voie des NO-synthase suggérant un rôle prépondérant du NO. Par contre, ces modifications de force au repos sont indépendantes de la sécrétion de médiateurs inflammatoires détectés par ELISA. L’approche génétique renforce par contre le rôle du tissu de soutien bronchique en activant la synthèse de collagène (MMP-9). Au total l'application d'une contrainte cyclique renforce la bronchoconstriction par inhibition de la voie des NOsynthases et de la mécanotransduction. / The tracheo-bronchial tree is a true immunologic sentinel related to the huge interface with the external environment. Moreover, it is submitted to variable physical strains (tidal ventilation and variation in pressure) and an excessive response leads to the genesis of some pathology as hyperresponsiveness. The aim of this work on an isolated organ model was to characterize the human bronchial response to a single or repetitive and physiological stretch as observed during mechanical ventilation. From a functional perspective, a single strain or a cyclic stretch significantly increased the basal tone of the human bronchus with a two-step response: the early response appears during cycling and the delayed after the stretch has ceased. The early response is robust then no pre-treatment and especially epithelial removal totally inhibits it. This response implies NO synthase and Rho-A kinase pathway with a reduction of the developed basal tone with these inhibitors. As it concerns the late response, it involved epithelium and NO synthase suggesting a prominent action of NO. Inflammatory mediators are not directly involved in the rise of basal tone because stretch-induced secretion as detected with ELISA is very low. Genomic approach transiently activates transcription of genes for MMP-9, involved in the collagen production and consequently in the support tissue of the bronchial tree. As a conclusion, cyclic stretch enhances bronchoconstriction by inhibition of the NO-synthase pathway and mechanotransduction.

Les travaux présentés concernent le développement d'un modèle de prévision de durée de vie unifié pour traiter les problématiques de fatigue à faible et grand nombre de cycles. Le modèle est basé sur une approche à deux échelles et un endommagement de type Lemaitre. Le caractère "en vitesse" de la loi d'endommagement permet de traiter des chargements complexes, non proportionnels et aléatoires. Une campagne expérimentale de fatigue sur 12 éprouvettes cruciformes en alliage TA6V pour application aérospatiale est présentée. Elle comporte des essais biaxiaux proportionnels et non proportionnels ainsi que des cas de chargement pseudo-aléatoires. L'utilisation de la corrélation d'images numériques prises dans la zone utile permet d'évaluer les déformations locales en réponse aux sollicitations appliquées. Les cas de chargements sont simulés afin de confronter les déformations de surface et les durées de vie obtenues par calcul, aux résultats expérimentaux. Parmi les contributions théoriques présentées dans le manuscrit, sont à noter : - La proposition d'une nouvelle loi d'évolution pour écrouissage cinématique adaptée au comportement élastoplastique du TA6V sous chargement cyclique; - L'utilisation d'une correction élastoplastique locale permettant d'évaluer les déformations plastiques en surface à partir de calculs de structures linéaires; - L'amélioration d'un critère de micro-plasticité pour la prise en compte des effets de contrainte moyenne et de triaxialité en fatigue à grand nombre de cycles; - L'unification de deux lois d'endommagement afin d'étendre le domaine de validité du modèle initial vers les durées de vie à faible nombre de cycles. La démarche s'appuyant sur le cadre thermodynamique de la mécanique des milieux continus, de nombreuses perspectives d'amélioration du modèle sont discutées. / This work presents the proposal of a unifying predictive model to deal with LCF and HCF problems. It is based on a two-scale approach initially developed by Lemaitre. As the damage evolution law is rate written, complexity due to non proportional and random loadings may also be treated. An experimental fatigue campaign of 12 cross shaped samples made of TA6V alloy for aerospace applications is presented. It includes not only proportional and non proportional biaxial tests but also pseudo random loadings. Digital Image Correlation is used to evaluate the local strains from pictures taken in the zone of interest. Loadings are the simulated and both strains and lifetimes are compared to experimental observations. Among the theoretical contributions presented in this work, the main are: - A new kinematic hardening evolution law for the modeling of elasto-plasticity of TA6V alloy under cyclic loadings; - Use of local elastoplastic correction from linear Finite Element Calculation to estimate plastic strains in the structure zone of interests; - Improvements of the micro-plastic yield function to take into account mean stress effect and triaxiality effects in the lifetime prediction in HCF domain; - A unifying method of two damage variables in order to extend the validity domain of the initial model to shorter lifetimes (LCF). As the model is based on a thermodunamical framework for continuum mechanics, several extension are mentioned as future propects.

Le milieu marin représente une source d'inspiration pour les chimistes, grâce à l'incroyable diversité structurale des composés isolés des organismes et micro-organismes marins. Parmi eux, la laxaphycine B, un lipopeptide cyclique isolée de la cyanobactérie Anabaena torulosa est comme la plupart des peptides marins produit selon une voie de biosynthèse non ribosomale « NRPS /PKS » et présente une forte activité cytotoxique sur différentes lignées cellulaires cancéreuses. Une des problématiques de ce lipopeptide est l'absence d'information sur son mécanisme d'action. Afin d'identifier des cibles potentielles, mais surtout d'entreprendre des études des relations structure-activités, la confirmation de sa structure est nécessaire. C'est dans cette optique que nous avons entrepris la synthèse de la laxaphycine B en synthèse peptidique en phase solide (SPPS). Dans un premier temps, nous avons entrepris la synthèse des quatre aminoacides non ribosomaux. Dans un second temps, nos efforts se sont concentrés sur le développement d'une stratégie de synthèse pour l'obtention de ce lipopeptide. En dernier lieu, nous avons étudié la structure secondaire possible de la laxaphycine B, afin d'apporter une explication sur son mécanisme d'action. / Marine environment is a source of inspiration for chemists, thanks to the incredible structural diversity isolated from marine organisms and microorganism's compounds. Among them, laxaphycine B, a cyclic lipopeptide isolated from Anabena torulosa cyanobacteria, as like most marine peptides produced by a non-ribosomal biosynthesis pathway "NRPS/PKS”. Furthemore, this peptide has shown a strong cytotoxic activity on various cancer cell lines. One of the problems of this lipopeptide, is the lack of information on its mechanism of action. To identify potential targets and also to study in structure activity relationships, confirmation of its structure is necessary. It is in this context that we undertook laxaphycine B's synthesis using SPPS. In a first step, the four non-ribosomal aminoacids have been synthesized. In a second step, our efforts have focused on the development of a synthesis strategy to obtain laxaphycine B. Lastly, we studied the laxaphycin B's secondary structure to understand its mechanism of action.