Die Autoimmunenzephalitis ist eine kürzlich beschriebene entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die Gedächtnisdefizite, Psychosen, oder epileptische Anfälle hervorrufen kann. Derzeit ist hingegen noch nicht ausreichend verstanden, welche pathologischen Veränderungen zu den kognitiven Defiziten führen und welche neuropsychologischen und bildgebenden Langzeitoutcomes zu erwarten sind. Anhand von strukturellen und funktionellen Bildgebungsanalysen zeigt diese Dissertation, dass kognitive Defizite auch nach der akuten Phase der Autoimmunenzephalitis fortbestehen können. Bei der LGI1-Enzephalitis gehen Gedächtnisdefizite mit fokalen strukturellen Läsionen im Hippocampus einher. Durch eine funktionelle Störung der Resting-State-Konnektivität des Default-Mode- und Salienznetzwerkes beeinträchtigen diese Hippocampusläsionen auch Hirnregionen außerhalb des limbischen Systems. Bei Patient:innen mit NMDA-Rezeptor-Enzephalitis finden sich in der longitudinalen neuropsychologischen Untersuchung trotz guter allgemeiner Genesung auch noch mehrere Jahre nach der Akutphase persistierende Defizite des Gedächtnisses und exekutiver Funktionen. Zuletzt zeigt eine transdiagnostische Analyse, dass der anteriore Hippocampus eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber immunvermittelten pathologischen Prozessen aufweist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass kognitive Symptome auch noch nach der Entlassung aus der stationären Behandlung fortbestehen können. Sowohl umschriebene strukturelle Hippocampusläsionen als auch Veränderungen in makroskopischen funktionellen Hirnnetzwerken tragen zur pathophysiologischen Erklärung dieser Symptome bei. Zudem erlauben diese Ergebnisse einen Einblick in neuroplastische Veränderungen des Gehirns und haben weitreichende Implikationen für die Langzeitversorgung und das Design zukünftiger klinischer Studien. / Autoimmune encephalitis is a recently described inflammatory disease of the central nervous system that can cause memory deficits, psychosis, or seizures. The trajectory of cognitive dysfunction and the underlying long-term imaging correlates are, however, not yet fully understood. By using advanced structural and functional neuroimaging, this thesis shows that cognitive deficits persist beyond the acute phase. In LGI1 encephalitis, MRI postprocessing revealed that memory deficits are related to focal structural hippocampal lesions. These hippocampal lesions propagate to brain areas outside the limbic system through aberrant resting-state connectivity of the default mode network (DMN) and the salience network. In NMDA receptor encephalitis, a longitudinal analysis of neuropsychological data describes persistent cognitive deficits, especially in the memory and executive domains, despite good physical recovery several years after the acute disease. Lastly, a transdiagnostic analysis reveals that the anterior hippocampus is particularly vulnerable to immune-mediated damage. In conclusion, these results demonstrate that cognitive symptoms in autoimmune encephalitis can persist beyond discharge from neurological care. Both discrete structural hippocampal damage and changes in macroscopic functional networks shed light on the pathophysiological basis of these symptoms. These findings help to explain how the brain responds to pathological damage and have substantial implications for long-term patient care and the design of future clinical studies.

Komplexe kognitive Funktionen wie Gedächtnisbildung, Navigation und Entscheidungsprozesse hängen von der Kommunikation zwischen Hippocampus und Neokortex ab. An der Schnittstelle dieser beiden Gehirnregionen liegt der entorhinale Kortex - ein Areal, das Neurone mit bemerkenswerten räumlichen Repräsentationen enthält: Gitterzellen. Gitterzellen sind Neurone, die abhängig von der Position eines Tieres in seiner Umgebung feuern und deren Feuerfelder ein dreieckiges Muster bilden. Man vermutet, dass Gitterzellen Navigation und räumliches Gedächtnis unterstützen, aber die Mechanismen, die diese Muster erzeugen, sind noch immer unbekannt. In dieser Dissertation untersuche ich mathematische Modelle neuronaler Schaltkreise, um die Entstehung, Weitervererbung und Verstärkung von Gitterzellaktivität zu erklären. Zuerst konzentriere ich mich auf die Entstehung von Gittermustern. Ich folge der Idee, dass periodische Repräsentationen des Raumes durch Konkurrenz zwischen dauerhaft aktiven, räumlichen Inputs und der Tendenz eines Neurons, durchgängiges Feuern zu vermeiden, entstehen könnten. Aufbauend auf vorangegangenen theoretischen Arbeiten stelle ich ein Einzelzell-Modell vor, das gitterartige Aktivität allein durch räumlich-irreguläre Inputs, Feuerratenadaptation und Hebbsche synaptische Plastizität erzeugt. Im zweiten Teil der Dissertation untersuche ich den Einfluss von Netzwerkdynamik auf das Gitter-Tuning. Ich zeige, dass Gittermuster zwischen neuronalen Populationen weitervererbt werden können und dass sowohl vorwärts gerichtete als auch rekurrente Verbindungen die Regelmäßigkeit von räumlichen Feuermustern verbessern können. Schließlich zeige ich, dass eine entsprechende Konnektivität, die diese Funktionen unterstützt, auf unüberwachte Weise entstehen könnte. Insgesamt trägt diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der Prinzipien der neuronalen Repräsentation des Raumes im medialen entorhinalen Kortex bei. / High-level cognitive abilities such as memory, navigation, and decision making rely on the communication between the hippocampal formation and the neocortex. At the interface between these two brain regions is the entorhinal cortex, a multimodal association area where neurons with remarkable representations of self-location have been discovered: the grid cells. Grid cells are neurons that fire according to the position of an animal in its environment and whose firing fields form a periodic triangular pattern. Grid cells are thought to support animal's navigation and spatial memory, but the cellular mechanisms that generate their tuning are still unknown. In this thesis, I study computational models of neural circuits to explain the emergence, inheritance, and amplification of grid-cell activity. In the first part of the thesis, I focus on the initial formation of grid-cell tuning. I embrace the idea that periodic representations of space could emerge via a competition between persistently-active spatial inputs and the reluctance of a neuron to fire for long stretches of time. Building upon previous theoretical work, I propose a single-cell model that generates grid-like activity solely form spatially-irregular inputs, spike-rate adaptation, and Hebbian synaptic plasticity. In the second part of the thesis, I study the inheritance and amplification of grid-cell activity. Motivated by the architecture of entorhinal microcircuits, I investigate how feed-forward and recurrent connections affect grid-cell tuning. I show that grids can be inherited across neuronal populations, and that both feed-forward and recurrent connections can improve the regularity of spatial firing. Finally, I show that a connectivity supporting these functions could self-organize in an unsupervised manner. Altogether, this thesis contributes to a better understanding of the principles governing the neuronal representation of space in the medial entorhinal cortex.

Eine einzigartige experimentelle Beobachtung, welche die Basis für eine ganzheitliche, neurowissentschafliche Theorie für Gedächtnis darstellen könnte, sind sharp wave-ripples (SWRs). SWRs werden in lokalen Neuronennetzwerken erzeugt und sind wichtig für Gedächtniskonsolidierung; SWRs sind charakteristische Ereignisse der lokalen Feldpotentiale im Hippocampus des Säugetiers, die in Phasen von Schlaf und Ruhe vorkommen. Eine SWR besteht aus einer sharp wave, einer ≈ 100 ms langen Auslenkung des Feldpotentials, welche mit ripples, 110–250 Hz Oszillationen, überlagert ist. Jüngste Experimente bekräftigen die Theorie, dass ripples in Netzwerken inhibitorischer Interneurone (INT-INT) erzeugt werden, die aus parvalbumin-positive basket cells (PV+BCs) bestehen. PV+BCs sind untereinander über rekurrente inhibitorische Synapsen und Gap Junctions (GJs) gekoppelt. In dieser Arbeit untersuche ich die spezifische Funktion von interneuronalen Gap Junctions in ripples. Im Hauptteil dieser Arbeit demonstriere ich, dass GJs in INT-INT Netzwerken die neuronale Synchronität und die Feuerrate während ripples erhöhen, die ripple-Frequenz sich hingegen nur leicht verändert. Zusätzlich zeige ich, dass diese rippleunterstützenden Effekte nur dann auftreten, wenn die GJ-Transmission schnell genug ist (≈< 0.5 ms), was wiederum somanahe Kopplung voraussetzt (≈< 100 µm). Darüber hinaus zeige ich, dass GJs die oszillatorische Stärke der ripples erhöhen und so die minimale für ripples notwendige Netzwerkgröße verringern. Abschließend zeige ich, dass ausschließlich mit Gap Junctions gekoppelte INT-INT Netzwerke zwar mit ripple Frequenz oszillieren können, aber wahrscheinlich nicht der Erzeuger von experimentell beobachteten ripple-artigen Oszillationen sind. Zusammengenommen zeigen meine Resultate, dass schnelle Gap Junction-Kopplung von Interneuronen die Entstehung von ripples begünstigt und somit SWRs unterstützt, welche einen wichtigen Beitrag zur Bildung unserers Gedächtnisses leisten. / A unique experimental observation that opens ways for a holistic, bottom-up theory for memory generation are sharp-wave ripples (SWRs). SWRs are generated in local neuronal networks and are important for memory consolidation. SWRs are prominent features of the extracellular field potentials in the mammalian hippocampus that occur during rest and sleep; they are characterized by sharp waves, ≈ 100 ms long voltage deflections, that are accompanied by ripples, i.e., 110–250 Hz oscillations. Recent experiments support the view that ripples are clocked by recurrent networks of inhibitory interneurons (INT-INT), which are likely constituted by networks of parvalbumin-positive basket cells (PV+BCs). PV+BCs are not only recurrently coupled by inhibition but also by gap junctions (GJs). In this thesis, I investigate the specific function of interneuronal GJs in hippocampal ripples. Consequently, I simulate INT-INT networks and demonstrate that gap junctions increase the neuronal synchrony and firing rates during ripple oscillations, while the ripple frequency is only affected mildly. I further show that GJs only have these supporting effects on ripples when they are sufficiently fast (≈< 0.5 ms), which requires proximal GJ coupling (≈< 100 µm). Additionally, I find that gap junctions increase the oscillatory power of ripple oscillations and by this means reduce the minimal network size required for INT-INT networks to generate ripple oscillations. Finally, I demonstrate that exclusively GJ-coupled INT-INT networks can oscillate at ripple frequency, however, are unlikely the generator of experimentally observed ripple-like oscillations. In sum, my results show that fast interneuronal gap junction coupling promotes the emergence of ripples and hereby supports SWRs, which are important for the formation of memory.

Zunehmend mehr Beweise aus der sozialen Neurowissenschaft deuten darauf hin, dass der mediale präfrontale Cortex (mPFC) eine entscheidende neurale Komponente in der Verarbeitung von sozialem Ereigniswissen ist. Die vorliegende Arbeit stellt eine integrative Theorie der kognitiven und neuronalen Grundlagen von sozialem Ereigniswissen vor. Die „Structural and Temporal Representation Binding“ (STRing) Theorie postuliert, dass der mPFC abstrakte dynamische summarische Repräsentationen in Form von Ereignissimulatoren speichert, die Wissen über soziale Abläufe mittles Einbinding von Regionen im posterioren Cortex und limbischen System generieren. Neurowissenschaftliche Befunde für die Differenzierung von Simulatorenfunktionen entlang der dorso-ventralen Achse des mPFC werden diskutiert und die Spezifität der Simuatoren für die Entwicklung von Ereignis-, Personen, und Selbst-Schemata dargestellt. / Accumulating evidence from social neuroscience research demonstrates that the medial prefrontal cortex (mPFC) is a crucial neural component in the processing of social event knowledge. This work proposes an integrative theory of the cognitive and neural bases of social event knowledge. The structural and temporal representation binding (STRing) theory assumes that the mPFC represents abstract dynamic summary representations in the form of event simulators, which give rise to social event knowledge via binding with regions in the posterior cerebral cortex and limbic system. Neuroscience findings for the segregation of simulator functions along the dorso-ventral mPFC axis will be discussed and the specificity of simulators for the development of event, person, and self schemata will be demonstrated.

Die Fähigkeit, Zustände in der Außenwelt zu beurteilen und zu kategorisieren, wird unter dem Oberbegriff „perzeptuelles Entscheiden“ zusammengefasst. In der vorliegenden Arbeit wurde funktionelle Magnetresonanztomografie mit multivariater Musteranalyse verbunden, um offene Fragen zur perzeptuellen Entscheidungsfindung zu beantworten. In der ersten Studie (Hebart et al., 2012) wurde gezeigt, dass der visuelle und parietale Kortex eine Repräsentation abstrakter perzeptueller Entscheidungen aufweisen. Im frühen visuellen Kortex steigt die Menge entscheidungsspezifischer Information mit der Menge an verfügbarer visueller Bewegungsinformation, doch der linke posteriore parietale Kortex zeigt einen negativen Zusammenhang. Diese Ergebnisse zeigen, wo im Gehirn abstrakte Entscheidungen repräsentiert werden und deuten darauf hin, dass die gefundenen Hirnregionen unterschiedlich in den Entscheidungsprozess involviert sind, je nach Menge an verfügbarer sensorischer Information. In der zweiten Studie (Hebart et al., submitted) wurde gezeigt, dass sich eine Repräsentation der Entscheidungsvariable (EV) im fronto-parietalen Assoziationskortex finden lässt. Ferner weist die EV im rechten ventrolateralen präfrontalen Kortex (vlPFC) einen spezifischen Zusammenhang mit konfidenzbezogenen Hirnsignalen im ventralen Striatum auf. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Konfidenz aus der EV im vlPFC berechnet wird. In der dritten Studie (Christophel et al., 2012) wurde gezeigt, dass der Kurzzeitgedächtnisinhalt im visuellen und posterioren parietalen Kortex, nicht jedoch im präfrontalen Kortex repräsentiert wird. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass der Gedächtnisinhalt in denselben Regionen enkodiert wird, die auch perzeptuelle Entscheidungen repräsentieren können. Zusammenfassend geben die hier errungenen Erkenntnisse Aufschluss über den neuronalen Code des perzeptuellen Entscheidens von Menschen und stellen ein vollständigeres Verständnis der zugrundeliegenden Prozesse in Aussicht. / Perceptual decision-making refers to the ability to arrive at categorical judgments about states of the outside world. Here we use functional magnetic resonance imaging and multivariate pattern analysis to identify decision-related brain regions and address a number of open issues in the field of perceptual decision-making. In the first study (Hebart et al., 2012), we demonstrated that perceptual decisions about motion direction are represented in both visual and parietal cortex, even when decoupled from motor plans. While in early visual cortex the amount of information about perceptual choices follows the amount of sensory evidence presented on the screen, the reverse pattern is observed in left posterior parietal cortex. These results reveal the brain regions involved when choices are encoded in an abstract format and suggest that these two brain regions are recruited differently depending on the amount of sensory evidence available. In the second study (Hebart et al., submitted), we show that the perceptual decision variable (DV) is represented throughout fronto-parietal association cortices. The DV in right ventrolateral prefrontal cortex covaries specifically with brain signals in the ventral striatum representing confidence, demonstrating a close link between the two variables. This suggests that confidence is calculated from the perceptual DV encoded in ventrolateral prefrontal cortex. In the third study (Christophel et al., 2012), using a visual short-term memory (VSTM) task, we demonstrate that the content of VSTM is represented in visual cortex and posterior parietal cortex, but not prefrontal cortex. These results constrain theories of VSTM and suggest that the memorized content is stored in regions shown to represent perceptual decisions. Together, these results shed light on the neuronal code underlying perceptual decision-making in humans and offer the prospect for a more complete understanding of these processes.

Schwere psychische Erkrankungen wie Schizophrenie und affektive Störungen haben nicht nur einen erheblichen Einfluss auf das Leben der Patienten, sondern auch ihrer Bezugspersonen. Die Entdeckung der Lebensqualität und ihrer relevanten Faktoren für pflegende Angehörige von Patienten mit psychischen Erkrankungen hilft Gesundheitsfachkräften sowie dem System, besser mit pflegenden Angehörigen zusammenzuarbeiten. Außerdem hilft es den Pflegekräften, auf eine adaptive Weise mit Patienten umzugehen. Die Studie zielte darauf ab, die Belastung und Lebensqualität von Pflegekräften, ihre spezifischen Bedürfnisse und Bewältigungsstrategien zu identifizieren. Außerdem sollte ein neuer Fragebogen entwickelt werden, um die Lebensqualität der Pflegekräfte zu messen. Diese Studie wendet einen Mixed-Method-Ansatz mit drei explorativen, quantitativen und ergänzenden Phasen an. Die qualitative explorative Phase der Studie wurde mittels halbstrukturierter Interviews mit 45 Betreuern von Patienten mit Schizophrenie und affektiven Störungen durchgeführt. Die Daten wurden durch qualitative Inhaltsanalyse untersucht. Die quantitative Phase diente der Entwicklung und Validierung eines neuen Instruments zur Messung der Lebensqualität von Pflegekräften sowie der Bereitstellung von Hauptfragen des Interviews für die zusätzliche Phase der Studie. Die Ergänzungsphase der Studie wurde in halbstrukturierten Interviews mit 18 Betreuern von Patienten mit Schizophrenie sowie affektiven Störungen durchgeführt. Die Daten wurden mittels Grounded-Theory-Analyse untersucht. Die Ergebnisse der Studie ermittelten die Hauptbelastungen, denen die Pflegepersonen ausgesetzt waren. Darüber hinaus wurden durch die Entwicklung und Validierung eines neuen Fragebogens die wichtigsten Faktoren für die Lebensqualität aufgedeckt. Ergebnisse der Ergänzungsphase der Studie identifizierten das Kernkonzept der Pflegeerfahrung sowie deren Hauptkategorien. Außerdem werden verschiedene Arten von Bewältigungsstrategien vorgeschlagen, die die Pflegekräfte übernommen haben. Weiterhin zeigt diese Phase die Trajektorie von Pflegeerfahrung und Bewältigungsstrategien in verschiedenen Phasen der Erkrankung. Die Studie bietet einige Vorschläge für das System, Fachkräfte im Gesundheitswesen sowie Pflegekräfte an, um die Lebensqualität der Pflegekräfte zu verbessern und die Absicht zu vermindern, Patienten einem institutionellen Pflegezentrum anzuvertrauen. / Severe mental illnesses, such as schizophrenia and affective disorders, have a considerable impact on the lives of not only patients but also their caregivers. Discovering the quality of life and its contributing factors for family caregivers of patients with mental illnesses helps health-care professionals as well as the system to work better with family caregivers. Also, it helps the caregivers to cope with patients in an adaptive way. The study aimed to identify the burden and quality of life of caregivers, their specific needs and coping strategies. Also, it aimed to develop a new questionnaire to measure caregivers’ quality of life. This study applied a mixed-method approach with three exploratory, quantitative and supplementary phases. The qualitative exploratory phase of the study was conducted via semi-structured interviews with 45 caregivers of patients with schizophrenia and affective disorders. Data were analyzed through qualitative content analysis. The quantitative phase was designed to develop and validate a new instrument to measure caregivers’ quality of life as well as to provide main questions of the interview for the supplementary phase of the study. The supplementary phase of the study was conducted by semi-structured interviews with 18 caregivers of patients with schizophrenia and affective disorders. Data were analyzed by grounded theory analysis. Findings of the study identified main burdens that the caregivers endured; additionally, main factors which contributed to the quality of life were revealed by developing and validating a new questionnaire. Findings of the supplementary phase of the study identified the core concept of caregiving experience as well as its main categories. Also, it proposes different kinds of coping strategies that caregivers adopted. Furthermore, this phase shows the trajectory of caregiving experience and coping strategies in different phases of the illness. The study provides some suggestions for the system, health-care professionals as well as caregivers in order to increase caregivers’ quality of life and to lessen the intention to entrust patients to an institutional take care center.

Das Zusammenleben in Gruppen ist im Tierreich ein weit verbreitetes Phänomen. Einer der Vorteile des Gruppenlebens könnte die sogenannte „Schwarmintelligenz“ sein, das heißt die Fähigkeit von Gruppen kognitive Probleme zu lösen, die die Problemlösekompetenz einzelner Individuen übersteigt. In der vorliegenden Dissertation untersuchte ich, ob die Gruppengröße beim Menschen und bei Fischen mit einer verbesserten Entscheidungsfindung einhergeht. Beim Menschen analysierte ich zunächst das Abschneiden von Einzelpersonen, die später als Teil einer Gruppe getestet wurden, in einfachen Einschätzungsaufgaben sowie komplizierteren Satz-Rekonstruktionstests. Meine Frage war, ob es Individuen in Gruppen gelingt bessere Entscheidungen zutreffen als das einem durchschnittlichen Individuum der Gruppe alleine möglich wäre und ob Gruppen sogar die Leistung ihres besten Mitglieds in den individuellen Tests überbieten könnten. Tatsächlich konnte ich zeigen, dass Gruppen die Leistung des besten Mitglieds übertreffen, wenn die Problemstellung für Einzelpersonen zu komplex ist oder sich häufig wiederholt. Weiterhin gelang mir zu zeigen, dass Gruppen von Menschen bei einer simulierten Prädationssituation, ähnlich wie es bereits für andere Tierarten beschrieben wurde, anhand von so genannten „Quorum“-Regeln durch non-verbale Kommunikation entscheiden, ob sie bleiben oder flüchten. Dabei dienen einfache Bewegungsmuster als Schlüsselreiz. Individuen einer Gruppe erhöhen durch diesen Mechanismus gleichzeitig ihre echt positiven und verringern ihre falsch positiven Entscheidungen. Beim Guppy, einem Süßwasserfisch aus Trinidad, untersuchte ich in deren natürlichem Habitat, ob die Fähigkeit einzelner Individuen zwischen einer genießbaren und einer ungenießbaren Futterquelle zu unterscheiden, mit der Gruppengröße ansteigt. Meine Ergebnisse zeigen, dass Guppys mit größerer Wahrscheinlichkeit eine genießbare Futterquelle identifizierten, sobald sie Teil einer größeren Gruppe waren. / Group living is a widespread phenomenon. One of its assumed advantages is collective cognition, the ability of groups to solve cognitive problems that are beyond single individuals’ abilities. In this thesis, I investigated whether decision-making improves with group size in both humans and fish, thus using the strengths of each system. In humans, I tested individual performance in simple quantity estimation tasks and a more difficult sentence reconstruction task first alone and then as part of a group. My question was whether groups were able to improve not only on average individual decisions, but also to beat their best members. Indeed, when a given problem is recurrent or too complex for individuals, groups were able to outperform their best members in different contexts. Furthermore, I showed that in a simulated predation experiment, groups of humans decided to stay or to escape using quorum thresholds based on movement behaviour without verbal communication, as has been shown in other animals. This simple movement mechanism allowed individuals in groups to simultaneously increase true positives and decrease false positives. In the guppy, a freshwater fish from Trinidad, I tested in their natural environment whether individuals’ ability to distinguish between an edible and a non-edible food item increases with group size. My results indicate that guppies had better chances to identify the edible food item when part of bigger groups. By investigating several populations with different ecological backgrounds, in particular differing in predation levels, I found that, despite a lower sampling activity in high predation habitats, predation did not affect the improvement of decisions in groups.

Eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass sich Schlaf förderlich auf den Prozess der Gedächtniskonsolidierung auswirkt. Dabei wurde die Konsolidierung unterschiedlicher Lerninhalte mit bestimmten Schlafstadien – z. B. perzeptiv-prozedurale Inhalte mit dem REM (von engl. rapid eye movement) Schlaf – in Verbindung gebracht. Da viele Antidepressiva den REM Schlaf teilweise oder sogar vollständig unterdrücken, stand die Frage im Raum, ob bzw. unter welchen Umständen deren Einnahme die Gedächtniskonsolidierung im Schlaf beeinträchtigen kann. In diesem Zusammenhang scheint zudem die Rolle von Schlafstörungen interessant, da der REM Schlaf im Falle einer Schlafstörung auch Bedeutung für die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung deklarativer Inhalte erlangen kann. Die Arbeit basiert auf einer klinischen Studie (EudraCT 2007-003546-14), in deren Rahmen 32 männliche Probanden im Alter von 18 bis 39 Jahren jeweils über eine Zeitspanne von 48 Stunden im Schlaflabor untersucht wurden. Sie umfasst drei Manuskripte. Im ersten Manuskript wird gezeigt, dass die Einnahme eines REM Schlaf-reduzierenden Antidepressivums (Amitriptylin) die REM Schlaf abhängige perzeptiv-prozedurale Gedächtniskonsolidierung im Schlaf beeinträchtigt, während sie auf die Konsolidierung REM Schlaf unabhängiger Inhalte keinen Effekt hat. Eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung von Amitriptylin wird im Manuskript 2 beschrieben: Amitriptylin kann den Schlaf stören, indem es das Auftreten periodischer Gliedmaßenbewegungen im Schlaf verstärkt. Im dritten Manuskript wird dargestellt, dass eine neue, fremde Schlafumgebung den Schlaf beeinträchtigen und sich eine solche Beeinträchtigung ähnlich wie eine chronische Schlafstörung auf die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung auswirken kann. Die Ergebnisse werden in den Manuskripten ausführlich diskutiert und im Epilog zusammengefasst sowie in Zusammenhang gesetzt. / Numerous studies suggest that sleep benefits memory consolidation and that the consolidation of different types of memory is differentially influenced by certain sleep stages. For example, consolidation of a perceptual skill is linked with rapid eye movement (REM) sleep whereas declarative memory consolidation is linked with slow wave sleep. Antidepressants strongly suppress REM sleep. Therefore, it is important to determine whether their use can affect memory consolidation. In this context, sleep disturbances are also of interest because when these are experienced REM sleep rather than slow wave sleep seems to become important for sleep-dependent declarative memory consolidation. The work in this thesis is based on a clinical trial (EudraCT 2007-003546-14) in which 32 male subjects (aged 18 through 39 years) were studied in a sleep laboratory over a 48 hour period. Three manuscripts are included. In the first manuscript, it is demonstrated that the REM sleep-suppressing antidepressant amitriptyline specifically impairs REM sleep-dependent perceptual skill learning, but not REM sleep-independent motor skill or declarative learning. In the second manuscript, another adverse effect of amitriptyline is presented: for the first time it is shown that amitriptyline can disturb sleep by inducing or increasing the number of periodic limb movements during sleep. In the third manuscript, it is demonstrated how sleeping in an unfamiliar environment can disturb sleep and how this kind of sleep disturbance can affect memory consolidation during sleep. The results from the specific studies are discussed in detail in the respective manuscripts and are summarized in the epilogue.

Das Kernsystem zur approximativen Verarbeitung numerischer Informationen - das approximative Mengensystem (AMS) - ist, ebenso wie Systeme zur Verarbeitung räumlicher Informationen, im parietalen Cortex (PC) implementiert. Hier integriere ich 9 experimentelle Studien in vier Teilen und zeige, wie abstrakte mathematische Fähigkeiten mit dem AMS zusammenhängen. Die Hypothese ist, dass die mathematischen Leistungen des Menschen auf grundlegenden Konzepten (Raum, Zahl) aufbauen indem sie kortikale Areale ko-optieren, deren ursprüngliche Organisation für die neuen kulturellen Bedürfnisse geeignet erscheinen. Teil eins zeigt mittels des Operationalen Momentum Effekts, dass (nicht-)symbolisches Rechnen auf das AMS zurückgreift und Kopfrechnen evolutionär alte Strukturen im PC ko-optiert: Durch Anwendung multivariater Lernalgorithmen auf funktionelle Gehirnaktivierungen im posterioren PC während basaler perzeptueller Aufgaben (Sakkaden) konnte ich später ausgeführter Additionen von Subtraktionen unterscheiden. Dies ist ein Hinweis auf das kulturelle Recycling kortikaler Karten für kulturell bedingte kognitive Funktionen. Teil zwei untersucht die Folgen der Implementierung numerischer Informationen im PC. Die Verarbeitung numerischer Informationen konnte auch unter Crowding-Bedingungen nachgewiesen werden, was auf einen bevorzugten, nicht-bewusst vermittelten Zugang numerischer Informationen zum kognitiven System deuten könnte, wie sie bereits für andere visuelle Informationen, die im PC verarbeitet werden gezeigt wurde. Auch die Interferenz zwischen räumlichen und numerischen Informationen kann als Konsequenz der kortikalen und repräsentationalen Überlappung verstanden werden. In Teil drei und vier argumentiere ich, dass Kopfrechenfähigkeiten durch die Befähigung, Ordinalität zu verarbeiten, im AMS verankert sind und zeige technische, Stimulus-inhärente Faktoren auf, die problematisch bei der Unterscheidung zwischen approximativem und exaktem Rechnen sein können. / A plethora of evidence supports the idea of a core system in the parietal cortex (PC) of the human brain that enables us to approximately process numerical information, the approximate number system (ANS). By synthesizing nine experimental studies in four parts, I argue how abstract mathematical competencies are linked to the ANS and PC. The hypothesis is that human mathematics builds from foundational concepts (space, number) by progressively co-opting cortical areas whose prior organization fits with the cultural need. In part one the operational momentum effect demonstrates that (non-)symbolic approximate calculation partly relies on the ANS, and that mental arithmetic co-opts evolutionarily older cortical systems in PC. Low-level perceptual processes such as saccades lead to spatial patterns of activation in posterior parts of PC that are predictive of patterns during abstract approximate calculation processes. This is interpreted in terms of cultural recycling of cortical maps for cognitive purposes that go beyond the evolutionary scope of a given region. Part two investigates the consequences of the parietal implementation of numerical magnitude information. Akin to other visual properties that are processed in PC this may favour a privileged, non-conscious access of numerical information to the cognitive system even under a crowding regime. Also, the interference between spatial and numerical information can be interpreted as a consequence of a representational and cortical overlap. Part three elucidates the grounding of mental arithmetic abilities in the ANS and argues for a mediation of the association between ANS and symbolic arithmetic via numerical ordering abilities, which in turn rely on neural circuits in right-hemispheric prefrontal cortex. In part four I will argue that the involvement of approximate calculation in high-level symbolic calculation remains elusive due to a number of technical issues with stimulus-inherent numerical features.

Das visuelle System erreicht enorme Verarbeitungsmengen, wenn wir unsere Augen auf ein Objekt richten. Mehrere Prozesse sind aktiv bevor unser Blick das neue Objekt erreicht. Diese Arbeit erforscht die räumlichen und zeitlichen Eigenschaften drei solcher Prozesse: 1. aufmerksamkeitsbedingte Steigerung der neuronalen Aktivität und sakkadische Suppression; 2. aufmerksamkeitsbasierte Auswahl des Zielreizes bei einer visuellen Suchaufgabe; 3. zeitliche Entwicklung der Detektiongenauigkeit bei der Objekt-Substitutionsmaskierung. Wir untersuchten diese Prozesse mit einer Kombination aus humaner Elektroenzephalografie (EEG), eye tracking und psychophysischen Verhaltensmessungen. Zuerst untersuchten wir, wie die neuronale Repräsentation eines Reizes von seiner zeitlichen Nähe zur Sakkade geprägt wird. Wir zeigten, dass direkt vor der Sakkade erscheinende Reize am meisten durch Aufmerksamkeit und Suppression geprägt sind. In Studie 2 wurde die Sichtbarkeit des Reizes mit der Objekt-Substitutionsmaskierung verringert, und wir analysierten das Verhältnis zwischen sakkadischen Reaktionszeiten und ihrer Genauigkeit. Dazu erfassten wir neuronale Marker der Aufmerksamkeitslenkung zum Zielreiz und eine subjektive Bewertung seiner Wahrnehmbarkeit. Wir stellten fest, dass schnelle Sakkaden der Maskierung entgingen und Genauigkeit sowie subjektive Wahrnehmbarkeit erhöhten. Dies zeigt, dass bereits in frühen Verarbeitungsstadien eine bewusste und korrekte Wahrnehmung des Reizes entstehen kann. Wir replizierten diesen Befund für manuelle Antworten, um eine Verfälschung der Ergebnisse durch sakkadenspezifische Prozesse auszuschließen. Neben ihrer theoretischen Bedeutung liefern diese Studien einen methodischen Beitrag zum Forschungsgebiet der EEG-Augenbewegung: Entfernung sakkadischer Artefakte aus dem EEG bzw. Erstellung eines künstlichen Vergleichsdatensatzes. Die Arbeit stellt mehrere Ansätze zur Untersuchung der Dynamik visueller Wahrnehmung sowie Lösungen für zukünftige Studien dar. / The visual system achieves a tremendous amount of processing as soon as we set eyes on a new object. Numerous processes are active already before eyes reach the object. This thesis explores the spatio-temporal properties of three such processes: attentional enhancement and saccadic suppression that accompany saccades to target; attentional selection of target in a visual search task; the timecourse of target detection accuracy under object-substitution masking. We monitored these events using a combination of human electrophysiology (EEG), eye tracking and behavioral psychophysics. We first studied how the neural representation of a visual stimulus is affected by its temporal proximity to saccade onset. We show that stimuli immediately preceding a saccade show strongest effects of attentional enhancement and saccadic suppression. Second, using object-substitution masking to reduce visibility, we analyzed the relationship between saccadic reaction times and response accuracy. We also collected subjective visibility ratings and observed neural markers of attentional selection, such as the negative, posterior-contralateral deflection at 200 ms (N2pc). We found that fast saccades escaped the effects of masking, resulted in higher response accuracy and higher awareness ratings. This indicates that early visual processing can trigger awareness and correct behavior. Finally, we replicated this finding with manual responses. Discovering a similar accuracy timecourse in a different modality ruled out saccade-specific mechanisms, such as saccadic suppression and retinal shift, as a potential confound. Next to their theoretical impact, all studies make a methodological contribution to EEG-eye movement research, such as removal of large-scale saccadic artifacts from EEG data and composition of matched surrogate data. In sum, this work uses multiple approaches to describe the dynamics of visual perisaccadic perception and offers solutions for future studies in this field.