L'analyse chromosomique sur puce ADN (ACPA) tend à devenir le principal examen diagnostique dans la déficience intellectuelle (DI). Parmi les techniques d'ACPA, les puces SNP ont l'intérêt de pouvoir détecter les pertes d'hétérozygotie, et par conséquent d’identifier les isodisomies uniparentales (iUPD) et les zones d'identité liées à la consanguinité. Nous avons étudié une cohorte de 1 187 patients atteints de DI, dans un cadre diagnostique, sur puces SNP. Nous avons réalisé, par cette étude, 145 diagnostics (12%) dont 2 iUPD et 6 délétions n'incluant qu'un seul gène. De plus, nous avons détecté 639 CNV rares non décrits chez des sujets contrôles et incluant des séquences codantes, ce qui nous a permis d'identifier 11 gènes candidats dans la DI : CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A et ATAD3B. Nous avons tenté de valider l'implication de ces gènes par séquençage, mais n'avons trouvé de seconde mutation pour aucun d'entre eux. Toutefois, des réarrangements de CAMTA1 ont été retrouvés dans 2 autres familles avec un phénotype homogène (DI et ataxie congénitale) ce qui nous a permis d’affirmer qu'il s'agit d'un gène de DI. Par ailleurs, l'homozygosity mapping, réalisé avec puces SNP, a identifié, par séquençage whole exome, une mutation non-sens homozygote du gène BUD13 dans une famille de DI syndromique. Enfin, de façon fortuite, nous avons caractérisé en ACPA une translocation familiale entraînant une disruption d'un gène d'ataxie spino-cérébelleuse, ATXN10, ce qui a permis de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie. Au total, notre étude démontre l'intérêt des puces SNP dans la DI, d'une part en diagnostic et d'autre part pour l'identification de nouveaux gènes responsables de DI. / Chromosomal Microarray Analysis (CMA) has become the main diagnostic test in the field of intellectual disability (ID). Among CMA techniques, SNP arrays have the advantage of identifying losses of heterozygosity in addition to Copy Number Variants (CNVs). Therefore they can detect uniparental isodisomies (iUPD) and regions of identity by descent. We screened a cohort of 1,187 patients with ID, in diagnostic setting, by CMA using SNP arrays. Causal abnormalities, including 2 iUPDs and 6 deletions comprising only one gene, were detected in 145 patients (12%). Moreover we found 639 rare CNVs, absent from control individuals, which included coding sequences. Our results allowed us to identify 11 genes possibly involved in or contributing to ID: CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A and ATAD3B. We then screened additional patients with similar phenotypes in order to find a second mutation, but no second mutation was identified in any of them. Besides, CAMTA1 rearrangements were also found among two other families with homogeneous phenotypes (ID and congenital ataxia), which confirms that this gene is involved in ID. Furthermore, thanks to homozygosity mapping made possible by SNP arrays combined with exome sequencing, we identified a homozygous nonsense mutation in the BUD13 gene, in a family with syndromic ID. Finally we incidentally characterized a familial translocation resulting in the disruption of ATXN10, a gene responsible for spinocerebellar ataxia. This translocation has helped to better understand the pathophysiology of the disease. Overall, our study shows the importance of SNP arrays for the molecular diagnosis of ID and as a tool to identify genes responsible for ID.

L’objectif de cette thèse était de contribuer à la compréhension de l’effet des caractéristiques environnementales et individuelles sur l’autodétermination et l’autorégulation d’adolescents et jeunes adultes présentant une déficience intellectuelle (DI). Pour cela, nous avons conduit une première étude, longitudinale, auprès de 45 jeunes DI évaluant l’impact du changement d’environnement (passage du milieu spécialisé au milieu ordinaire de formation) ainsi que l’effet des fonctions exécutives sur l’autodétermination et l’autorégulation. Les résultats n’ont pas mis en évidence d’effet du changement d’environnement sur l’autodétermination (échelle du LARIDI ; Wehmeyer et al., 2001). Concernant la dimension d’autorégulation, la mesure d’autorégulation en situation de gestion de vie (Nader-Grosbois, 2007b) était sensible aux changements d’environnement. Le score d’autorégulation (LARIDI) était quant à lui prédit par une mesure générale de la flexibilité (Wisconsin Card Sorting Test). Dans une seconde étude, nous avons exploré plus spécifiquement les liens entre l’autorégulation, le langage et les fonctions exécutives (inhibition, flexibilité et mise à jour en mémoire de travail) chez 63 jeunes DI. Les résultats ont montré que le langage, l’inhibition et la mise à jour en mémoire de travail prédisaient la performance d’autorégulation dans notre échantillon. Ces deux études ont permis de mettre en évidence l’implication importante du langage et des fonctions exécutives dans l’autorégulation, dimension clé de l’autodétermination. Cependant d’autres recherches sont nécessaires afin de mieux définir les relations entre ces différentes dimensions. Le développement de programmes de soutien à l’autorégulation ayant recours à l’entraînement des fonctions exécutives pourrait être bénéfique pour les personnes DI. / The aim of this thesis was to increase the understanding of the effect of environmental and individual factors on self-determination and self-regulation among teenagers and young adults with intellectual disability (ID). For this purpose, we have conducted a longitudinal study, among 45 young people with ID to assess the effects of environmental changes (moving from a less to a more integrated setting) and executive functioning on self-determination and self-regulation. Results did not show a significant effect of environmental factors on self-determination (LARIDI; Wehmeyer et al., 2001). With regard to self-regulation, one measure assessing self-regulation in daily life was sensitive to environmental changes (Nader-Grosbois, 2007b) whereas the other selfregulation’s score (LARIDI) was predicted by shifting ability (Wisconsin Card Sorting Test). In another study, we have investigated the relationships between self-regulation, language and executives functions (inhibition, shifting and updating) among 63 young people with ID. Results showed that language, inhibition and updating predicted self-regulation’s performance in our sample. These studies highlighted the significant involvement of language and executive functions in self-regulation, a key dimension of self-determination. Nevertheless, further research is required to define the relationship between these dimensions. Training focusing on executive functions could be efficient to improve self-regulation in people with ID.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits des interactions sociales et de la communication et par la présence de comportements répétitifs et stéréotypés. Les TSA sont associés à une hérédité complexe et une très importante hétérogénéité étiologique impliquant plus d'une centaine de gènes et loci. Les variants génétiques identifiés sont rares voire uniques et les mutations de novo jouent un rôle considérable. Des formes autosomiques dominantes ou récessives, liées au chromosome X, à forte pénétrance ou associées à une expressivité variable ont été rapportées. Néanmoins, nos connaissances de l'architecture génétique des TSA restent très incomplètes puisque les causes connues n'expliquent la pathologie que chez environ 25 % des cas, indiquant qu'il reste encore de nombreux gènes et loci à identifier. Ce travail de thèse a consisté en l'analyse de variations du nombre de copies de gènes (copy number variations, CNVs) afin de poursuivre la dissection de l'étiologie des TSA, d'identifier de nouveaux gènes impliqués et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.Grâce à la participation de notre équipe au consortium international Autism Genome Project (AGP), nous avons pris part à une analyse pangénomique avec des micropuces à ADN à très haute résolution chez près de 3 000 trios parents-enfant, répartis en deux stades. Les résultats du premier stade avaient démontré le rôle considérable des CNVs rares dans l'étiologie dans les TSA, en particulier les CNVs de novo. Dans le second stade, nous avons procédé à l'analyse de la deuxième moitié des familles et réanalysé les données combinées de l'ensemble des familles des deux s / Non renseigné

Les dernières années témoignent d'une remarquable accélération dans la compréhension des facteurs génétiques impliqués dans la déficience intellectuelle (DI) et de nombreux gènes responsables ont été identifiés. Néanmoins, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la DI sont encore mal connus. Une hypothèse attractive est que les mutations à l’origine de DI affectent la neurogenèse hippocampique adulte (NGA), une forme de plasticité qui joue un rôle crucial dans la mémoire. L'objectif de ce projet est d’entreprendre une analyse comparative de la NGA chez trois modèles murins de pathologies d’origine génétique, menant à une DI sévère, impliquant des gènes localisés sur le chromosome X et participant à différentes voies de signalisation susceptibles de moduler la NGA : le syndrome de Coffin-Lowry (gène rsk2), la dystrophie musculaire de Duchenne (gène dmd) et une DI liée au gène pak3. Mes recherches actuelles montrent que ces trois modèles présentent des déficits cognitifs dépendants de l’hippocampe, dont des altérations de la fonction de séparation de patterns. Nous avons également mis en évidence des altérations de la NG adulte, avec, entre autres, des altérations du recrutement des jeunes neurones par l’apprentissage qui pourraient contribuer aux déficits cognitifs observés en particulier dans la fonction de séparation de patterns. Toutefois, selon les gènes en cause, les déficits ne sont pas observés dans les mêmes étapes de la NGA ni dans les mêmes situations comportementales. L’ensemble de ces résultats laisse donc suggérer que chacun des gènes étudiés pourrait jouer un rôle différent dans la NGA, mais qu'in fine des altérations de cette forme de plasticité contribuent, au moins en partie, aux déficits cognitifs associés à la DI dans les trois modèles. Ensemble, ces résultats apportent des informations supplémentaires qui seront directement pertinentes pour d’autres pathologies neuro-développementales conduisant à des déficits cognitifs liés à des altérations de la NG, et pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. / Recent years have shown a remarkable acceleration in the understanding of genetic factors involved in intellectual disability (ID) and many genes responsible have been identified. However, the cellular and molecular underlying mechanisms are still poorly understood. An attractive hypothesis is that mutations causing ID may affect adult hippocampal neurogenesis (ANG), a form of plasticity that plays a crucial role in learning and memory. The objective of this project was to undertake a comparative analysis of adult hippocampal neurogenesis in three mouse models of genetic diseases involving genes located on the X chromosome and participating in different signalling pathways that may modulate ANG: the Coffin-Lowry syndrome (rsk2 gene), Duchenne muscular dystrophy (dmd gene) and ID due to mutation of the pak3 gene. My current research shows that these three models present hippocampal dependent cognitive deficits. Among these deficits, major deficits in spatial pattern separation function have been highlighted. We also showed specific alterations of basal ANG, together with alterations in the recruitment of young newborn neurons by learning that could contribute to the observed cognitive deficits, in particular in pattern separation function. However, depending on the genes involved, the deficits are not observed in the same steps of adult NG and in the same behavioural situations. In all, the results suggest that each of the genes plays a different role in ANG, but finally that alterations of this form of plasticity may contribute to the cognitive deficits associated with ID in the three models. Together, these results provide additional information that will be directly relevant to other neurodevelopmental disorders leading to cognitive deficits related to NG alterations, and could open new therapeutic tracks.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette étude porte sur le vécu d’individus ayant reçu un diagnostic de déficience intellectuelle et institutionnalisés à l’hôpital psychiatrique Saint-Michel-Archange situé dans la région de Québec à partir de 1951. Adoptant une perspective from below, elle explore le parcours de quatorze patients à partir de leur dossier médical afin de comprendre la sortie tardive de l’institution de plusieurs d’entre eux en pleine période de désinstitutionnalisation. Cette recherche rend compte de vécus complexes, nuancés et multiples à l’extérieur et à l’intérieur des murs de Saint-Michel-Archange. Y sont documentés les aspects plus pénibles de la vie à l’institution et la résistance qu’y opposent nombre de patients, mais aussi l’appréciation qu’expriment plusieurs des soins, loisirs, occupations et relations auxquels ils y avaient accès. C’est en effet avec réticence que certains quittent Saint-Michel-Archange après y avoir vécu pendant plusieurs décennies. Nos sources révèlent par ailleurs différentes lacunes du mouvement de désinstitutionnalisation québécois. Non des moindres sont celles concernant les ressources résidentielles se développant à l’extérieur de l’institution. Vraisemblablement mal adaptées au besoin de plusieurs, certains demandent à revenir à Saint-Michel-Archange après en avoir fait l’expérience. D’autres, en général ceux dont l’autonomie au quotidien est la plus faible, ne quittèrent jamais l’hôpital après leur première admission. Aucun foyer ne paraît avoir été disposé à accueillir des individus aux besoins aussi grands que les leurs. En sommes, cette recherche démontre la pertinence d’un point de vue historique de s’intéresser au vécu de personnes ayant reçu un diagnostic de déficience intellectuelle. Son étude démontre en effet le rôle d’agents actifs qu’ils ont eu dans le cadre de leur institutionnalisation.

Le ministère de la Santé et des Services sociaux estime à 3% la proportion de la population québécoise présentant une déficience intellectuelle (Fédération québécoise des centres de réadaptation en déficience intellectuelle et en trouble envahissant du développement, 2006). Afin de répondre aux besoins de cette clientèle et faciliter leur intégration sociale, le ministère de la Santé et des Services sociaux a produit en 2001 un énoncé intitulé De l'intégration à la participation sociale. Constitué des premières orientations ministérielles en matière de déficience intellectuelle, ce document est à l'origine de profondes transformations et de nouvelles organisations dans le réseau de services destiné à cette clientèle. La présente étude porte sur l'implantation d'un nouveau processus clinique destiné à la clientèle adulte du Centre de réadaptation en déficience intellectuelle de Québec (CRDIQ). Ce processus a été implanté en 2004 et visait initialement à standardiser les pratiques à travers les différents points de services. Le premier objectif général de cette recherche est de connaître quelles sont les perspectives des gestionnaires et des intervenants en ce qui a trait au processus clinique du CRDIQ. Plus spécifiquement, il vise à cerner leurs points de vue concernant les objectifs spécifiques suivants, à savoir: quels étaient les objectifs initiaux du processus clinique du CRDIQ; ceux-ci font-ils consensus auprès des différents types d'acteurs (gestionnaires, intervenants, usagers, proches et partenaires); quels moyens ont été mis en oeuvre pour atteindre ces objectifs; dans quelles mesures ces objectifs ont-ils été atteints; et quelles sont les principales forces et limites de ce processus clinique. Le second objectif général de cette recherche est d'identifier si les perspectives des intervenants et des gestionnaires diffèrent de façon importante à ce sujet. L'approche privilégiée est l'évaluation formative par l'entremise de l'étude de cas; le processus clinique étant ici le ± cas ¿. Deux sources de données ont été utilisées, soit la documentation et les entrevues. Treize personnes ont été interrogées mais seulement neuf d'entre-elles ont été retenues pour l'échantillon final (N=9), les quatre autres participants appartenant à des sous-groupes différents trop faiblement représentés dans leur catégorie respective. Une partie de leur témoignage a néanmoins été retenue dans une section distincte de la discussion afin de pouvoir bénéficier de la richesse et de la complémentarité de leurs propos et d'identifier des pistes futures de recherche. Parmi les participants retenus dans l'échantillon (N=9) de cette étude, on retrouve des gestionnaires ainsi que des intervenants. Cette recherche a notamment permis de constater que bien que les objectifs du processus clinique soient rédigés de façon plutôt implicite et que le consensus à leur sujet soit nuancé, la spécialisation des pratiques ainsi que la priorité accordée aux besoins spécifiques des usagers semblent être un élément commun aux perspectives des gestionnaires et intervenants rencontrés. Quant aux principales différences de perspectives entre ceux-ci, trois différences ont particulièrement retenus l'attention : la priorité accordée à l'objectif identifiant la détermination de bases théoriques et méthodologiques de l'intervention comme étant un objectif visé initialement par le processus clinique, les causes qui expliqueraient la présence nuancée d'un consensus entourant les objectifs initiaux du processus clinique ainsi que le rôle de l'encadrement offert par les spécialistes en activités cliniques.

Dans la littérature actuelle, il existe peu d’études portant sur l’évolution des adultes présentant un Trouble du Spectre Autistique (TSA) associé à une Déficience Intellectuelle (DI). Toutefois, de manière générale, les données disponibles suggèrent que se sont les personnes les plus déficientes qui connaissent les changements les moins significatifs.Cette étude exploratoire et rétrospective concerne 7 sujets atteints d’autisme associé à une DI sévère. Sont retracés sur une période de trente ans leurs parcours de vie, leurs évolutions cliniques, leurs niveaux d’adaptation au quotidien, et ceci depuis l’âge de leurs 20 ans. Le recueil de données a été réalisé sur la base d’études des dossiers médico-éducatifs ainsi qu’à partir d’entretiens semi structurés menés auprès du personnel encadrant. Bien que nous n’ayons pas pu mettre en évidence de changement significatif concernant les profils cliniques, comportementaux et adaptatifs de ces sujets, certains d’entre eux ont connu des évolutions qualitatives comme une diminution de l’intensité de la symptomatologie ou de l’importance des troubles du comportement. Les résultats ont été discutés à la lumière des travaux actuels et critiqués au regard des limites méthodologiques. Des propositions de recherches sont formulées : suivi de la population actuelle ; mise en place d’un plan longitudinal prospectif concernant une cohorte représentative de personnes adultes autistes avec DI sur une longue période ; proposition de protocoles spécifiques d’apprentissage avec évaluation des effets de ce type de prise en charge. / So far few studies have focused on the evolution of adults with Autism Spectrum Disorder associated with Intellectual Disability. In existing literature the available data show that the persons with the severest intellectual disabilities present the least significant changes. The present study - both exploratory and retrospective - deals with 7 patients with autism associated with a severe intellectual disability. Over a 30-year period - after the age of 20 - their life course, their clinical evolutions, their adaptive daily skills were described. The data collection was based on the study of their medical and educational records as well as on semidirective interviews with the staff. Although no significant change concerning their clinical, behavioural and adaptive profile could be pointed out, some patients presented qualitative evolutions such as a decrease in the intensity of their symptomatology or in the importance of their behavioral disorders. The results were discussed taking into account recent studies; they were criticized considering the methodological limits of our study. Suggestions for future research are: the follow-up of the patients of our study; the setting up of a prospective longitudinal study concerning a representative cohort of adults with autism with intellectual disability over a long period of time; suggestions of specific learning protocols together with assessments of that type of interventions.

Les causes génétiques des syndromes avec déficiences intellectuelles sont encore peu élucidées. Les données actuelles disponibles sont très récentes et encore incomplètes. Le syndrome de Mowat-Wilson appartient à ce cadre nosologique. Il associe une déficience intellectuelle profonde et un syndrome polymalformatif comprenant une maladie de Hirschsprung, des anomalies du corps calleux, des anomalies cardiaques et urogénitales. Les causes moléculaires sont, dans la très grande majorité des cas, des mutations tronquantes de ZEB2 (ou SIP1 ou ZFHX1B). Ces anomalies surviennent de novo à l'état hétérozygote. Récemment, nous avons identifié dans notre laboratoire, trois nouvelles mutation faux-sens de ZEB2 chez trois patients ayant un phénotype modéré de la maladie. Nous montrons que ces anomalies moléculaires induisent une perte de fonction de la protéine. Les techniques de sauvetage du phénotype par injection d'ARN ZEB2 sauvage et muté montrent que, chez les embryons morphants sip1b, les protéines mutées participent partiellement au développement des dérivés neuraux et des crêtes neurales.Parallèlement à cette étude, par séquençage de l'exome, nous avons identifié chez un patient atteint de déficience intellectuelle syndromique, une mutation de CSDE1. Ce gène code une protéine à 5 domaines cold-shock, liant l'ARN et régulant la traduction dépendante de l'IRES. C'est la première fois que CSDE1 est impliqué en pathologie. Nous montrons que la mutation entraine une haploinsuffisance et dérégule la traduction de ZEB2. / [Translated by Reverso web site - The genetic causes of the syndromes with intellectual deficiencies are again little clarified. The available current data are very recent and still incomplete. The syndrome of Mowat-Wilson belongs to this nosologique frame(executive). He(it) associates a deep intellectual deficiency and a polymalformatif syndrome understanding(including) a disease of Hirschsprung, anomalies of the corpus callusum, the cardiac anomalies and urogénitales. The molecular causes are, in her(it) very great majority of the cases, tronquantes transfers(transformations) of ZEB2 (or SIP1 or ZFHX1B). These anomalies arise of novo in the heterozygous state. Recently, we identified in our laboratory, three news(short stories) transfer(transformation) misinterpretation of ZEB2 at three patients having a moderate phenotype of the disease. We show that these molecular anomalies lead(infer) a loss of function(office) of the protein. The techniques of rescue of the phenotype by injection of wild and moved ARN ZEB2 show that, to morphants embryos sip1b, moved proteins participate partially in the development of by-products neuraux and neurales crests. In a parallel to(at the same time as) this study, by sequencing of the exome, we identified at a patient's reached(affected) by intellectual syndromique deficiency, a transfer(transformation) of CSDE1. This gene codes a protein in 5 domains cold-shock, linking(binding) ARN and regulating the dependent translation of IRES. It is the first time when CSDE1 is involved in pathology. We show that the transfer(transformation) entraine a haploinsuffisance and deregulate the translation of ZEB2.]

Ce travail de thèse invite à s’intéresser aux caractéristiques des comportements agressifs chez les personnes présentant une déficience intellectuelle (DI) avec ou sans trouble du spectre autistique (TSA). Pour cela, nous avons procéder à la validation de deux échelles américaines d’évaluation des comportements agressifs, « Children’s Scale of Hostility and Aggression : Reactive/Proactive » (Famer & Aman, 2009) et « Behavior Problem Inventory-S » (Rojahn et al., 2012). Les résultats ont montré de bonnes propriétés psychométriques. Cela nous a permis d’identifier des comportements hétéro et auto-agressifs différents en fonction de la présence ou non du TSA dans la DI. Enfin, l’étude du développement moral est pertinente pour mieux comprendre l'étiologie des comportements agressifs chez les personnes DI. En effet, les résultats ont mis en lumière des difficultés dans le traitement des informations (Intention – Conséquence). / This PhD work investigates the characteristics of aggressive behavior in people with intellectual disability (ID), with or without autism spectrum disorder (ASD). To do this, we have validated two American Aggressive Behavior Rating Scales, "Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive / Proactive" (Famer & Aman, 2009) and "Behavior Problem Inventory-S". (Rojahn et al., 2012). The results showed good psychometric properties. This allowed us to identify different hetero and auto-aggressive behaviors depending on presence or absence of ASD in the ID. Finally, the study of moral development is relevant to better understand the etiology of aggressive behavior in ID people. Indeed, the results have shown difficulties in the treatment of information (Intent - Consequence) of an event.