L’évolution croissante de l’obésité n’épargne pas les adolescents présentant une déficience intellectuelle. Nos travaux reposent sur le principe d’une « recherche- action » avec pour but l’amélioration de la prise en charge des personnes en situation de handicap mental. Réalisées dans 5 instituts médico-éducatifs, notre première étude montre que plus de 40% des adolescents déficients intellectuels présentent un excès de masse grasse. Plus de 30% des adolescents rapportent un faible niveau d’activité physique et seule la moitié pratiquerait suffisamment d’activité physique pour lutter contre le développement de l’obésité. De plus, les adolescents les plus actifs présentent moins de risques de développer un excès de masse grasse. Leur faible niveau de condition physique observé est un facteur de risque élevé pour la santé. Pour ces jeunes présentant un handicap mental, cela constitue un « sur-handicap » qui peut accentuer la restriction de participation sociale et altérer la qualité de vie. Etre actif au quotidien permettrait de limiter les risques pour la santé, notamment de limiter le développement de l’obésité. De ce fait, un programme d’Activité Physique Adaptée a été proposé aux jeunes repérés en situation de sur-adiposité. Celui-ci a permis d’augmenter les temps de pratique d’activité physique et de stabiliser l’évolution du poids, tout en diminuant la masse grasse et le tour de taille. L’approche interdisciplinaire de cette recherche nous a permis de considérer l’évolution du concept de soi chez ce public spécifique et de constater qu’il n’était pas altéré par cette prise en charge visant le contrôle du poids. / The growing evolution of obesity has not spared children and adolescents with intellectual disabilities. Ours studies based on "research-action", with the aim of improving care for people with mental disabilities. Conducted in 5 specialized schools, our first study shows that over 40% of adolescents with intellectual disabilities have an excess body fat. More than 30% of adolescents report a low physical activity level, and only half reaches enough physical activity to avoid an excess of body fat. Moreover, the most active adolescents are less likely to develop an excess body fat. Their low level of physical fitness is a high risk factor to health. For these adolescent with intellectual disabilities, this is an "extra-handicap" which may increase the restriction of social participation and impair quality of life. Being active daily would reduce the health risks, including limiting the obesity development. Thus, we proposed an Adapted Physical Activity program to over-fatness adolescents. This program has helped to increase level of physical activity and stabilize weight, while decreasing fat mass and waist circumference. The interdisciplinary approach of this research has allowed us to consider the evolution of self-concept and to note that it was not altered by this weight management program.

Anomalies de structure du génome et Déficience Intellectuelle : Recherche des gènes candidats de Déficience intellectuelle en utilisant l'analyse chromosomique sur microréseau d'ADN pangénomique 180K et l'analyse chromosomique sur microréseau d'ADN de haute résolution 1M ciblée des gènes candidats de Déficience intellectuelle. L'analyse chromosomique sur microréseau d'ADN (ACM) de haute résolution est une innovation technologique puissante afin de détecter les aberrations chromosomiques concernant les variations du nombre de copies. En utilisant l'ACM 180K, l'ACM 1M et la PCR quantitative, nous avons identifié les 5 variations du nombre de copies (CNV) intragéniques pathogènes de novo impliquant les gènes : RUNX1T1, KIAA1468, FABP7, ZEB2 (syndrome de Mowat-Wilson) et ANKRD11 (syndrome de KBG). Les 5 patients ayant une DI et une dysmorphie faciale. L'ACM 180K a révélé une délétion d'une taille de 92 kb emportant le gène KIAA1468 candidat pour le syndrome de West chez un enfant de 3 ans présentant une DI sévère et une encéphalopathie épileptique infantile précoce. Le criblage des mutations du gène KIAA1468 a été réalisé chez 35 patients atteints de syndrome de West. Un variant intronique c.2761-7 T>C et un variant faux-sens hérité de la mère c.3547 G>A avec signification clinque inconnue ont été identifiés. En utilisant des approches par l'ACM 1M de haute résolution chez 45 patients atteints de DI idiopathique modérée à sévère, un seul CNV causal a été identifié, une délétion intragénique d'une taille de 28.37 kb du gène ZEB2. Notre étude confirme une fréquence très faible des délétions/duplications intragéniques avec la détection d'une seule aberration chromosomique (1/45). En conclusion, si la fréquence des mutations ponctuelles est élevée, nous avons également souligné l'application de la technique de séquençage à haut débit avec un rendement diagnostique jusqu'à 45%-55% des cas de DI sévère idiopathique chez lesquels aucun CNV n'a été détecté sur ACM / Chromosomal structural abnormalities and Intellectual Disability : In search of intellectual disability candidate genes by using pangenomic comparative genomic hybridization 180 K and high resolution comparative genomic hybridization 1M targeting intellectual disability candidate gene.High resolution microarray-based comparative genomic hybridization (a-CGH) has been a powerful technical innovation in order to detect submicroscopic chromosomal aberrations related to copy number variations. By using a-CGH 180K, 1M high resolution a-CGH and quantitative PCR, we have identified 5 pathogenic intragenic copy number variations (CNVs) de novo : RUNX1T1, KIAA1468, FABP7, ZEB2 (Mowat-Wilson syndrome) and ANKRD11 (KBG syndrome). All five patients had intellectual disability (ID) and facial dysmorphism. Interestingly, a-CGH 180K has revealed a 92 kb deletion of a candidate gene KIAA1468 for West syndrome in a 3 year-old boy with severe ID and early infantile epileptic encephalopathy. Mutational screening for candidate gene KIAA1468 was performed in 35 patients with West syndrome. An intronic variant c.2761-7 T>C and a non synonymous maternally inherited variant c.3547 G>A with unknown clinical significance were identified. By using 1M high-resolution a-CGH approach in 45 patients presenting moderate to severe idiopathic ID, only one causal CNV was identified, a 28.37 kb intragenic ZEB2 deletion. Our study has confirmed the low frequency of intragenic deletion/duplication with the detection of only one chromosomal aberration (1/45). In conclusion, providing that the high frequency of intragenic point mutation, we also stressed the application of next-generation sequencing technology with 45-55% diagnostic yield in patients with idiopathic severe ID in case of no apparent CNV(s) on high-resolution a-CGH

Les p21-activated kinases (PAK) du sous-groupe I sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels la prolifération, les mouvements cellulaires, l’adhérence et l’apoptose. Ces kinases sont des effecteurs des Rho-GTPases Rac1 et Cdc42 et participent à la régulation du cytosquelette d’actine. Les deux kinases neuronales PAK1 et PAK3, qui présentent de fortes identités de séquence, régulent le cytosquelette d’actine, contrôlant ainsi la dynamique des épines dendritiques, et la plasticité synaptique.Les mutations du gène pak3, localisé sur le chromosome X, sont responsables de déficience intellectuelle chez l’homme, et les mécanismes moléculaires et cellulaires associés aux défauts cognitifs sont mal connus. Il a été montré que PAK3 participe à la voie proneurale au cours de l’embryogénèse précoce du xénope en favorisant la sortie du cycle cellulaire et la différenciation neuronale. Cependant, le rôle de PAK3 dans la neurogenèse adulte n’a pas été étudié. Or depuis maintenant une quinzaine d’années, il est admis que la neurogenèse perdure à l’âge adulte et participe aux processus de mémorisation et d’apprentissage. Nous nous sommes donc intéressés à l’implication de PAK3 dans la régulation de la neurogenèse adulte, posant l’hypothèse qu’un défaut de neurogenèse serait responsable, au moins en partie, des défauts cognitifs chez les patients. Nous avons montré que PAK3 n’est pas exprimée dans les cellules souches neurales/progéniteurs prolifératifs mais son expression augmente fortement dès le retrait des facteurs de croissance, ex vivo, suggérant un rôle dans la neurogenèse adulte. Nous avons montré que l’invalidation de pak3 provoque une augmentation de la fréquence de neurosphères primaires formées ainsi qu’un accroissement de leur taille, ceci sans affecter la taille du réservoir de cellules souches ni les propriétés cardinales de celles-ci (multipotence, auto-renouvellement et prolifération). Toutefois, les cellules progénitrices pak3- poursuivent leur prolifération dans des conditions de culture induisant normalement la différenciation, suggérant un défaut de sortie du cycle cellulaire.Nous nous sommes ensuite demandé si les mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 altèrent la neurogenèse adulte. Nous avons créé pour cela un modèle murin portant la mutation R67C, responsable chez l’homme de la forme la plus sévère de déficience intellectuelle associée aux mutations de ce gène. Nous mettons en évidence, dans cette souris knock-in, une forte diminution du nombre de cellules nouveau-nées dans les deux zones neurogéniques du cerveau (la zone sous-ventriculaire et le gyrus denté de l’hippocampe) et une augmentation de la proportion de neurones nouveau-nés immatures. Ces données suggèrent que la mutation R67C n’induit pas une perte de fonction de la kinase mais un changement de fonction dépendante d’une activation préférentielle par la GTPase Rac1.En conclusion, ce travail de thèse montre que PAK3 participe à la régulation de la neurogenèse adulte chez les mammifères, contrôle la sortie du cycle cellulaire des progéniteurs neuraux et que la mutation R67C impacte la maturation des neurones nouveau-nés. L’ensemble de ces données suggère que les défauts de neurogenèse adulte dus aux mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 sont à l’origine de certains dysfonctionnements cognitifs. / The group I p21-activated kinases (PAK) are involved in many cellular processes such as proliferation, cell movement, adhesion and apoptosis. These kinases are effectors of Rho GTPases Rac1 and Cdc42, and participate in the regulation of the actin cytoskeleton. Both neuronal kinase PAK1 and PAK3, which exhibit high sequence identities, regulate the actin cytoskeleton, thereby controlling the dynamics of dendritic spines and synaptic plasticity. Mutations of the X-linked pak3 are responsible for intellectual disability (ID) in humans, and the molecular and cellular mechanisms associated with cognitive defects are poorly described. It was shown that PAK3 participates in the proneural pathway during early Xenopus embryogenic development, by promoting cell cycle exit and neuronal differentiation of neural precursors. However, the role of PAK3 in the adult neurogenesis has not been studied in mammals. It is now generally accepted that neurogenesis persists during human adulthood and is involved in learning and memory. We are therefore interested in the involvement of PAK3 in the regulation of adult neurogenesis, on the assumption that defects in neurogenesis may be responsible, at least in part, for cognitive defects in ID patients.We showed that PAK3 is not expressed in proliferative neural stem/progenitor cells but its expression increased significantly upon growth factor removal, suggesting a role in adult neurogenesis. We showed that the invalidation of pak3 gene causes an increase in the frequency and in size of primary neurospheres. However Pak3 invalidation does not affect the size of the stem cell reservoir nor the NCS cardinal properties (pluripotency, self-renewal and proliferation). However, the pak3- progenitor cells continue their proliferation in culture conditions normally inducing differentiation, suggesting a defect in cell cycle exit. We then asked whether pak3 ID mutations affect adult neurogenesis. We created a knock-in model expressing the pak3-R67C mutation responsible in humans for a severe form of intellectual impairment. We observed in the knock-in mice, a significant decrease in the number of newborn cells in both neurogenic areas of the brain (the subventricular zone inforebrain, and the dentate gyrus of the hippocampus) and an increase in the proportion of immature newborn neurons. These data suggest that the R67C mutation does not induce a loss of function of the kinase but a change of a function dependent on preferential activation by the Rac1 GTPase.In conclusion, we show that PAK3 play an important role in the regulation of adult neurogenesis in mammals by controlling the cell cycle exit of neural progenitors. The R67C ID mutation impacts both newborn cell proliferation and their maturation. Taken together, these data suggest that defects in adult neurogenesis caused by ID mutations in the pak3 gene may be involved in some cognitive dysfunctions.

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Le paradigme actuel de pleine participation sociale place la lecture en compétence fondamentale. Dans ce contexte, notre thèse cherche à comprendre le développement de la lecture dans la déficience intellectuelle et d’approcher des interrelations possibles entre les différents domaines cognitifs et la lecture. Notre étude longitudinale suit le développement de la lecture d’une trentaine d’enfants non-lecteurs bénéficiant d’un dispositif Ulis Ecole dans l’Académie de Rouen. Le protocole expérimental évalue la lecture et des compétences générales et spécifiques impliquées en lecture durant trois années scolaires. Pour comparaison, une trentaine d’enfants non-lecteurs ne présentant pas de déficience intellectuelle est évaluée avec le même protocole de la grande section au CE1.Les séquences développementales de la lecture observées mettent en évidence l’importance de la connaissance du nom et du son des lettres dans le développement de la lecture dans la déficience intellectuelle, tandis que les compétences phonologiques se développeraient en appui sur ces connaissances de la langue écrite. Toutefois, ces enfants peuvent présenter des profils de lecteurs en développement identiques à ceux d’enfants au développement typique. Ces résultats questionnent la définition et le développement de la conscience phonologique, ses interrelations avec la mémoire phonologique et son impact sur le niveau de lecture ultérieur. Les retombées sociales de notre recherche visent un changement de représentation du potentiel de développement de la lecture dans la déficience intellectuelle pour une école inclusive où les besoins doivent guider la réponse à l’intervention et non le diagnostic. / Today, full social participation paradigm places reading in fundamental competence. In this context, our thesis seeks to understand reading development in intellectual disability and to approach possible interrelations between different cognitive domains and reading. Our longitudinal study follows reading development of thirty non-reading children in Ulis School in Rouen Academy. The experimental protocol measures reading skills and general and specific skills involved to read during three school years. For comparison, 30 non-readers children without intellectual disability are evaluated with the same protocol from preschool third year to primary school second year. The developmental sequences of reading observed further highlight the importance of knowledge of the name and sound of letters in the development of reading in intellectual disability, while phonological skills would develop due to this written language knowledge. However, these children may have similar developing reader profiles to those of typically developing children. These results question the definition and development of phonological awareness, its interrelations with phonological memory and its impact on the future level of reading. The social benefits of our research aim to change the representation of the reading developmental potential in intellectual disability for an inclusive school where needs must guide the response to the intervention and not the diagnosis.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'objectif de cette étude est de tester les effets de la formation des enseignants appelés à inclure dans leur classe des enfants présentant une déficience intellectuelle légère (EDIL). Notre intérêt pour la formation table sur plusieurs recherches. De plus, les professionnels mentionnent régulièrement un manque de confiance en leurs compétences dans le domaine de l'inclusion scolaire. Leur formation semble donc capitale pour promouvoir des pratiques inclusives. Pour réaliser ce projet, quinze EDIL ont participé au travail et ont bénéficié d'une inclusion. Le nombre des participants à la recherche était de dix enseignants dans trois écoles élémentaires, divisés en deux groupes, l'un expérimental et l'autre témoin. Nous leur avons proposé une formation permettant d'acquérir les gestes professionnels favorisant le développement de deux caractéristiques affectives de l'EDIL, l'estime de soi et la motivation, et de deux caractéristiques cognitives, la métacognition et le transfert, puis nous avons mesuré les effets de la formation sur le comportement du groupe expérimental, et comparé avec le comportement du groupe témoin. Pour identifier les comportements magistraux favorisant les acquis des EDIL, des grilles d'observation ont été construites. Malgré cet effectif réduit, nous pouvons noter que les deux groupes expérimentaux d'enseignants et d'EDIL progressent mieux que leur groupe témoin respectif au plan des variables affectives et des variables cognitives. L'investissement des professeurs dans leur formation, les caractéristiques du suivi qui leur a été proposé mènent à une évolution tangible des attitudes des professionnels et des comportements des élèves inclus.

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L’épidémie actuelle d’obésité est devenue un enjeu majeur de Santé Publique dans les pays industrialisés, mais aussi dans les pays en voie de développement. Elle expose les personnes concernées à de nombreuses maladies cardio-vasculaires, métaboliques, articulaires, cancéreuses, et à une augmentation de la mortalité. Si à l’échelle sociétale, l’obésité est liée aux récents changements de notre mode de vie (accès facile à une alimentation hypercalorique, combiné à une diminution de l’activité physique), à l’échelle individuelle c’est la génétique qui détermine en grande partie notre corpulence. Dans l’obésité commune, polygénique, l’héritabilité du poids est de 70% et 5% des obésités sont monogéniques, dues à une mutation d’un seul gène dans la voie leptine-mélanocortine, régulatrice de la satiété. La diffusion des nouvelles technologies de séquençage haut débit (NGS pour Next Generation Sequencing) a permis des avancées considérables sur la connaissance de la maladie et offre une meilleure efficacité que les méthodes classiques par séquençage Sanger ou par puces à ADN, avec une plus grande rapidité de diagnostic génétique et souvent à moindre coût. Lors de mon travail de thèse, nous avons instauré une collaboration entre les services de Pédiatrie et le Centre de Génétique Chromosomique l’Hôpital Saint-Vincent de Paul à Lille d’une part, et le laboratoire UMR 8199 d’autre part afin d’appliquer ces nouvelles techniques de séquençage au diagnostic génétique d’enfants obèses suivis dans le service. Nous avons d’abord étudié 283 enfants obèses ou en surpoids adressés au Centre de Génétique Chromosomique pour bilan étiologique d’un retard de développement psychomoteur. Les premières analyses génétiques (caryotype, CGH array et recherche d’un syndrome de Prader-Willi par analyse du profil de méthylation) étaient normales et le tableau clinique n’était pas expliqué. Nous avons identifié deux nouvelles mutations délétères de SIM1 (c.886A>G/p.R296G et c.925A>G/p.S309G) chez deux patients caucasiens aux phénotypes différents. Ce travail a fait l’objet d’une publication dans le journal « Obesity ».Dans un deuxième temps, nous avons développé un protocole basé sur le NGS pour la détection simultanée des mutations ponctuelles et des anomalies structurales du génome, délétion ou duplications (CNV pour Copy Number Variation). Nous avons vérifié la capacité de notre capture personnalisée à détecter les CNV connus chez 40 patients du Centre de Génétique Chromosomique porteurs de troubles intellectuels. Puis le protocole a été appliqué chez 29 enfants obèses suivis à l’Hôpital Saint-Vincent de Paul permettant chez un certain nombre d’entre eux l’identification d’anomalies génétiques causales en une seule étape et par conséquence une amélioration de leur prise en charge médicale.Lors de mon travail de thèse, nous avons ainsi montré l’intérêt de l’utilisation des nouvelles techniques de séquençage issues du NGS pour améliorer le diagnostic génétique des enfants suspects d’obésité syndromique ou monogénique, première étape indispensable à l’émergence d’une médecine personnalisée dans la prise en charge de ces enfants. / Obesity has become a major public health issue in industrialized countries as well as in developing countries, exposing obeses patients to many cardiovascular disease, metabolic disease, osteoarthritis and cancer, and to an increasing mortality. The current worldwide obesity epidemic has largely been driven by recent changes in our lifestyle (easy access to a hypercaloric food, combined with a reduction of physical activity), however genetic differences have an appreciable role in the observed individual corpulence variation. In polygenic obesity, weight heritability is 70% and 5% of obesities are monogenic, due to a mutation of a single gene in the leptin-melanocortin pathway, regulating satiety. The use of next generation sequencing (NGS) has led to significant advances in disease awareness and provides better efficacy than conventional Sanger sequencing or DNA-chips with more accurate, faster and cheaper genetic diagnosis.During my PhD, we established a collaboration between the Pediatric departments and the Chromosomal Genetics Center at the Hôpital Saint-Vincent de Paul in Lille on the one hand and the laboratory UMR 8199 on the other hand, in order to apply the NGS to the genetic diagnosis of obese children followed in the service. We first studied 283 obese or overweight children referred to the Chromosomal Genetics Center for aetiological assessment of a developmental delay. The first genetic analyzes (karyotype, CGH array and analysis of the methylation profile for a Prader-Willi syndrome) were normal and the clinical phenotype was not explained. We identified two new deleterious mutations of SIM1 (c.886A> G / p.R296G and c.925A> G / p.S309G) in two Caucasian patients with different phenotypes. This work was published in "Obesity".We also developed an NGS-based protocol for the simultaneous detection of punctual mutations and structural anomalies of the genome, deletion or duplication (CNV for Copy Number Variation). We verified the ability of our personalized capture to detect the CNVs known in 40 patients of the Center of Chromosomal Genetics carrying intellectual disorders. The protocol was then applied to 29 obese children from Saint-Vincent de Paul Hospital, enabling a certain number of them to identify causal genetic abnormalities in a single step and, consequently, improving their medical management.In conclusion, during my PhD, we showed the advantage of using the new sequencing technologies derived from the NGS during the genetic diagnosis for children suspected of syndromic or monogenic obesity, this being the first essential step for the emergence of a personalized medicine in the management of childhood obesity

Le premier objectif de ce travail de thèse a été de proposer une analyse des modèles théoriques relatifs à l’étiologie du syndrome autistique, avec un focus spécifique sur la place des particularités sensorielles dans la pathologie autistique. Partant de cette étude théorique, nous avons posé l’hypothèse de l’existence d’un lien de causalité entre les dysfonctionnements sensoriels des sujets autistes, et les troubles de la relation et de la communication. Dans ce contexte, nous avons élaboré une approche de psychothérapie à médiation sensorielle, destinée à la prise en charge des troubles de la relation et de la communication chez des enfants autistes sévèrement déficitaires. Nous avons élaboré le cadre et la démarche de cette approche en conjuguant les fondements théoriques et pratiques de différents dispositifs de thérapie à médiation sensorielle existant à l’heure actuelle. Nous avons testé l’intérêt de notre approche dans le cadre d’une recherche appliquée, réalisée en collaboration avec l’IME Le Rosier Blanc (Saverne, 67, France). Nous vous présentons notre dispositif ainsi que les résultats obtenus, selon une double approche, quantitative et qualitative. / The first objective was to offer a definite analysis of the theoretical models relating to the etiology of the autistic syndrom, with a very particular focus on the place of sensory features in the autistic pathology. On the basis of this theoretical study, we’ve made the hypothesis that a link could exist between sensory disorders and relation and communication disabilities in the autistic syndrome.Thus, we’ve conceptualized an approach of psychotherapy with sensory mediation, intended for the taking care of relation and communication disturbances from autistic children showing intellectual disabilities. We’ve developed the framework of this approach by combining the theoretical and practical foundations of several sensory mediated therapies. We’ve evaluated the interest of psychotherapy with sensory mediation, within the framework of an applied research program with the Medico-Educational Institute named “Le Rosier Blanc” (Saverne, 67, France). We present the devices of psychotherapy with sensory mediation, as well as the results (qualitative and quantitative).