Orientador: Elaine Minatel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T07:56:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tonon_Erika_M.pdf: 1677236 bytes, checksum: e065259ff1028e91f63695538acbe0e8 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A peroxidação lípidica causada pelo aumento de espécies reativas de oxigênio (EROs) no período que antecede o início da degeneração muscular no camundongo mdx, sugere que o estresse oxidativo pode ser um dos mecanismos primários da degeneração muscular distrófica, ao invés de ser um efeito secundário deste processo. No presente trabalho verificamos se o tratamento com ácido ascórbico antes que se iniciem os ciclos de degeneração/regeneração diminui a degeneração muscular em camundongos mdx. Camundongos mdx com 14 dias de vida pós-natal receberam por gavagem doses diárias de 0,1mg/kg de Ácido Ascórbico diluído em água por 7 (grupo mdx T7) e 14 dias (grupo mdx T14) e/ou dose de 200mg/kg por 14 dias (grupo mdx T14AA). Animais mdx controle receberam solução salina. Após este período, os músculos tibial anterior (TA), esternomastóide (STN) e diafragma (DIA) foram retirados. Na análise histológica, o ácido ascórbico diminuiu a degeneração muscular nos músculos TA do grupo mdx T7 e no DIA do grupo mdx T14AA (P<0,05, Student's t Test) quando comparados ao controle. Não houve diferença significativa nos níveis séricos de creatina quinase entre os grupos analisados (P>0,05, Student's t Test). Aumento significativo no conteúdo de TNF-", pela técnica de Western Blotting, foi observado nos músculos dos camundongos mdx tratados com ácido ascórbico. Os resultados indicam que o tratamento precoce de camundongos mdx com o ácido ascórbico diminuiu significativamente a mionecrose nos músculos tibial anterior e diafragma. O presente trabalho também sugere que o aumento do TNF-" não está necessariamente correlacionado ao aumento da mionecrose. / Abstract: Increased production of reactive oxygen species (ROS) can cause lipid peroxidation in the period preceding muscle necrosis in the mdx mice. This suggests that ROS may be involved as a primary, rather than secondary, cause of degeneration. In the present study, we verified whether ascorbic acid treatment before the cycles of muscle degeneration-regeneration decreases muscular degeneration in mdx mice. Mdx mice at 14 days of age received 0.1mg/kg of acid ascorbic daily in the water for 7 (group mdx T7) or 14 days (group mdx T14) and/or 200mg/kg for 14 days (group mdx T14AA). Control mdx mice received saline. After this period the tibialis anterior (TA), sternomastoid (STN) and diaphragm (DIA) muscles were removed. Hislogical analysis showed that ascorbic acid significantly decreased muscle degeneration in the TA of mdx T7 group and in the DIA of mdx T14AA group (P<0,05, Student's t Test) compared to control. There were no changes in serum CK activity in the ascorbic acid-treated mice compared to control (P>0,05, Student's t Test). Immunoblots showed a significant increase in the content of TNF-" in the muscles of the treated mdx mice. The present results indicate that ascorbic acid treatment before the cycles of muscle fiber degeneration-regeneration significantly decreases myonecrosis in TA and DIA dystrophic muscles. The present findings also sugest that increase TNF-" not necessarily correlates with increased myonecrosis. / Mestrado / Anatomia / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientador: Maria Julia Marques / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-11T07:52:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Matsumura_CintiaYuri_M.pdf: 2365512 bytes, checksum: f477a4a5cc24566572273d6e630a85c9 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A ausência da distrofina em fibras musculares de camundongos mdx e na Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) provoca ruptura no sarcolema, aumento no influxo de cálcio e conseqüente degeneração muscular. Neste trabalho verificamos os efeitos dos bloqueadores de canais de cálcio diltiazem e verapamil na degeneração/regeneração do músculo distrófico de camundongos mdx. Camundongos mdx (n=32; 18 dias de vida pós-natal) receberam diariamente injeção intraperitoneal de diltiazem (n=16; 72 mg/kg) ou verapamil (n=16; 25 mg/kg) por 18 dias. Após este período os músculos esternomastóide, diafragma, tibial anterior e coração foram retirados. Animais mdx controle (n=16) foram injetados com solução salina. Ambas drogas diminuíram significativamente os níveis séricos de creatina quinase (mdx tratado com salina: 573±245 U/l, animais tratado com diltiazem: 161±53*U/l e animais tratados com verapamil: 217±57*U/l; média±desvio padrão, *p<0,05 comparados a animais tratados com salina, teste t de Student). A quantificação de cálcio total, por espectrômetro de emissão óptica em plasma, foi 173-475% maior em músculos do mdx comparado a músculos de animais controles não-distróficos C57Bl/10. Verapamil e diltiazem reduziram a concentração de cálcio total apenas no diafragma (diltiazem: 229 mg de cálcio/kg versus salina: 295mg de cálcio/kg; p=0,06, teste t de Student) e no músculo cardíaco (diltiazem/verapamil: 10 mg de cálcio/kg versus salina: 16 mg de cálcio/kg; p<0,05, teste t de Student). Na análise histológica, o diltiazem diminui significativamente a degeneração muscular no diafragma (salina: 28% fibras com núcleo central e 7% fibras positivas ao Azul de Evans versus 12% fibras com núcleo central e 1% fibras positivas ao Azul de Evans; p<0,05, teste t de Student). Encontramos um aumento significativo de calsequestrina e ß-distroglicana, pela técnica de Western blotting, em alguns músculos dos animais tratados com diltiazem e verapamil. O diltiazem aparenta ser o mais efetivo agente na proteção contra degeneração muscular, especialmente nos músculos mais afetados. Nossos resultados indicam que bloqueadores de canais de cálcio protegem contra a degeneração muscular na ausência de distrofina e podem ser úteis para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nas distrofinopatias / Abstract: The lack of dystrophin in dystrophin-deficient fibers of mdx mice and in Duchenne muscular dystrophy leads to sarcolemmal breakdown and enhanced calcium influx followed by muscle degeneration.In this work, we examined whether the calcium channel blockers diltiazem and verapamil could protect dystrophic muscles from degeneration/regeneration. Mdx mice (n=32; 18 days old) received daily intraperitoneal injections of diltiazem (n=16; 72 mg/kg body weight) or verapamil (n=16; 25 mg/kg body weight) for 18 days, after which the sternomastoid, diaphragm, tibialis anterior and cardiac muscles were removed. Control mdx mice (n=16) were injected with saline. Both drugs significantly decreased the blood levels of creatine kinase (saline-treated mdx mice: 573±245 U/l, diltiazem-treated mice: 161±53* U/l and verapamil-treated mice: 217±57* U/l; mean+S.E.M., *p<0.05 vs. saline controls, Student's t-test). The total calcium content, measured by plasma emission spectrometry, was 173-475% greater in mdx muscles compared to control C57Bl/10 muscles. Verapamil and diltiazem reduced the total calcium content only in diaphragm (diltiazem-treated mice: 229 mg calcium/kg vs. saline-treated mice: 295 mg calcium/kg; p=0.06, Student¿s t-test) and cardiac muscle (diltiazem/verapamil-treated mice: 10 mg calcium/kg vs. saline-treated mice: 16 mg calcium/kg; p<0.05, Student¿s t-test). Histological analysis showed that diltiazem significantly attenuated muscle degeneration only in diaphragm muscle (28% central nucleated fibers and 7% Evans blue-positive fibers in saline-treated mice vs. 12% central nucleated fibers and 1% Evans blue-positive fibers in diltiazem-treated mice; p<0.05, Student¿s t-test). Immunoblots showed a significant increase in the levels of calsequestrin and ß-dystroglycan in some diltiazem- and verapamil-treated muscles. Diltiazem was more effective than verapamil in protecting against muscle degeneration in mdx mice, especially in the more affected muscles. These results indicate that calcium channel blockers protect against muscle degeneration in the absence of dystrophin. They also suggest that these drugs could be useful therapeutic alternatives in the treatment of Duchenne muscular dystrophy. ABSTRACT The lack of dystrophin in dystrophin-deficient fibers of mdx mice and in Duchenne muscular dystrophy leads to sarcolemmal breakdown and enhanced calcium influx followed by muscle degeneration.In this work, we examined whether the calcium channel blockers diltiazem and verapamil could protect dystrophic muscles from degeneration/regeneration. Mdx mice (n=32; 18 days old) received daily intraperitoneal injections of diltiazem (n=16; 72 mg/kg body weight) or verapamil (n=16; 25 mg/kg body weight) for 18 days, after which the sternomastoid, diaphragm, tibialis anterior and cardiac muscles were removed. Control mdx mice (n=16) were injected with saline. Both drugs significantly decreased the blood levels of creatine kinase (saline-treated mdx mice: 573±245 U/l, diltiazem-treated mice: 161±53* U/l and verapamil-treated mice: 217±57* U/l; mean+S.E.M., *p<0.05 vs. saline controls, Student's t-test). The total calcium content, measured by plasma emission spectrometry, was 173-475% greater in mdx muscles compared to control C57Bl/10 muscles. Verapamil and diltiazem reduced the total calcium content only in diaphragm (diltiazem-treated mice: 229 mg calcium/kg vs. saline-treated mice: 295 mg calcium/kg; p=0.06, Student¿s t-test) and cardiac muscle (diltiazem/verapamil-treated mice: 10 mg calcium/kg vs. saline-treated mice: 16 mg calcium/kg; p<0.05, Student¿s t-test). Histological analysis showed that diltiazem significantly attenuated muscle degeneration only in diaphragm muscle (28% central nucleated fibers and 7% Evans blue-positive fibers in saline-treated mice vs. 12% central nucleated fibers and 1% Evans blue-positive fibers in diltiazem-treated mice; p<0.05, Student¿s t-test). Immunoblots showed a significant increase in the levels of calsequestrin and ß-dystroglycan in some diltiazem- and verapamil-treated muscles. Diltiazem was more effective than verapamil in protecting against muscle degeneration in mdx mice, especially in the more affected muscles. These results indicate that calcium channel blockers protect against muscle degeneration in the absence of dystrophin. They also suggest that these drugs could be useful therapeutic alternatives in the treatment of Duchenne muscular dystrophy / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

A fração solúvel de ST2 (sST2) é a isoforma circulante do ST2, um receptor membro da família das interleucinas-1. O sST2 é considerado um biomarcador cardíaco, pois é induzido mecanicamente pelo estiramento de cardiomiócitos e fibroblastos em situações de estresse miocárdico secundário à sobrecargas de volume ou de pressão, podendo ser detectado no soro. Este biomarcador tem demonstrado valor prognóstico em humanos, sendo considerado um importante preditor de mortalidade independente. Embora possua capacidade limitada como teste diagnóstico quando utilizado isoladamente, as concentrações séricas de sST2 apresentam-se aumentadas em pacientes humanos com ICC aguda, motivo pelo qual sua utilidade tem sido estudada em associação a outros biomarcadores como o NT-proBNP e a troponina I (cTnI). Entretanto, ainda não há estudos clínicos avaliando o sST2 em cães com degeneração valvar crônica de mitral (DVCM). Portanto, a proposta deste estudo foi determinar a utilidade do sST2, comparado ao NT-proBNP e a cTnI, para a avaliação de cães predispostos ou em diferentes estágios da DVCM. Para tanto, foram selecionados 151 cães em diferentes estágios de DVCM. Os animais foram submetidos à exame clínico, testes laboratoriais, radiografias torácicas, eletrocardiografia, ecodopplercardiografia, mensuração de pressão arterial sistólica e dosagens dos biomarcadores sST2, NT-proBNP e cTnI. Os resultados deste estudo demonstraram que as concentrações de sST2 foram maiores nos cães com ICC secundária a DVCM, em relação aos cães sem ICC. Entretanto, quando os cães foram agrupados de acordo com os estágios da DVCM, não houve diferença nas mensurações de sST2 entre os grupos. As mensurações de NT-proBNP e a cTnI foram maiores tanto nos cães com ICC, em relação aos cães sem ICC, quanto nos estágios mais avançados da DVCM. Observou-se correlação entre o sST2 e os biomarcadores NT-proBNP e cTnI, assim como entre sST2 e variáveis ecodopplercardiográficas de avaliação da função diastólica. Na análise de curva ROC para o diagnóstico de ICC, as áreas sob a curva (AUC) foram de 0,66 para o sST2, 0,86 para NT-proBNP e 0,76 para cTnI. Na avaliação de prognóstico, observou-se que o grupo de cães com mensurações de sST2 maiores que 40 pg/mL apresentou maior ocorrência de óbito, comparado ao grupo com menores valores de sST2. Concluiu-se que o desempenho do sST2, como teste diagnóstico para ICC, isoladamente, foi limitado e inferior aos outros biomarcadores estudados. Entretanto, a correlação observada entre sST2, NT-proBNP, cTnI e variáveis ecodopplercardiográficas, sugere que o sST2 pode acrescentar valor diagnóstico em uma análise de regressão multivariada. O sST2 parece possuir utilidade como marcador prognóstico independente, sendo preditor de mortalidade em cães com DVCM. / The soluble fraction of ST2 (sST2) is the circulating isoform of ST2, a member of the interleukin-1 (IL-1) receptor family. Soluble ST2 is considered a cardiac biomarker, which is induced mechanically by the stretch of cardiomyocytes and fiblobasts in situations of myocardial stress, due to volume or pressure overload, and may be measured in serum. This biomarker has shown prognostic value in human cardiology, and is considered an important independent mortality predictor. Although it holds limited diagnostic capacity by itself, serum concentration of sST2 is increased in acute heart failure human patients, reason why its utility has been studied in association to other biomarkers as NT-proBNP and cardiac troponin I (cTnI). However, studies assessing sST2 in dogs with chronic mitral valve disease (CMVD) are still lacking. Therefore, this study aimed to determine the utility of sST2, compared to NT-proBNP and cTnI, for assessment of dogs predisposed to or in different stages of CMVD. With this purpose, 151 dogs in different stages of CMVD were recruited and submitted to clinical exam, laboratory tests, thoracic radiography, electrocardiography, echocardiography, systolic arterial blood pressure assessment and measurement of the biomarkers sST2, NT-proBNP and cTnI. The results demonstrate that sST2 concentration was higher in dogs in congestive heart failure (CHF) secondary to CMVD compared to dogs without CHF. However, when dogs were stratified according to CMVD stages, it was not possible to differentiate the groups based on sST2 concentrations. NT-proBNP and cTnI concentrations were higher in CHF dogs compared to non-CHF dogs, as well as in more advanced stages of CMVD. There was correlation between sST2 and NT-proBNP and cTnI, and also between sST2 and diastolic function echocardiographic variables. Analysis of ROC curve for HF diagnosis showed areas under the curve (AUC) of 0,66 for sST2; 0,86 for NT-proBNP and 0,76 for cTnI. As for prognosis assessment, sST2 concentrations higher than 40 pg/mL indicated higher mortality compared to groups with lower sST2 values. We conclude that sST2 performance as a stand alone diagnostic test is limited and inferior to the other studied biomarkers. However, the correlation observed between sST2, NT-proBNP, cTnI and echocardiographic variables, suggests that sST2 may add diagnostic value in a multivariate regression analysis. sST2 seems to be a useful independent prognostic marker, and mortality predictor in dogs with CMVD.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2016-06-16T11:54:04Z No. of bitstreams: 2 Tese - Camila Franca de Paula Orlando - 2015.pdf: 2619656 bytes, checksum: cb74bf2b84fcf86e2eb757ba7b9413a2 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-06-28T13:10:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Camila Franca de Paula Orlando - 2015.pdf: 2619656 bytes, checksum: cb74bf2b84fcf86e2eb757ba7b9413a2 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-28T13:10:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Camila Franca de Paula Orlando - 2015.pdf: 2619656 bytes, checksum: cb74bf2b84fcf86e2eb757ba7b9413a2 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-12-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / This thesis presents two different studies about neurotoxicity in laboratory animals. The first study was about a sintetic analgesic called tramadol hydrochloride. The second study is about an natural poison plant called Cicuta douglasii. Tramadol is considered a safe drug as compared to other opioids. However, it has been suggested that spinal administration may trigger neurotoxicity. The objective of this study was to evaluate the neurotoxic effects of tramadol administered by spinal injection in rabbits. Thirty-two rabbits were randomly divided into two groups of 16 animals, with a control group (CG) and a tramadol group (TG). Each group was divided into four subgroups according to the application site (epidural and intrathecal) and evaluation time (seven and 30 days). For administration of tramadol or saline into the epidural or intrathecal space, a polyethylene catheter was implanted between the sixth and seventh lumbar spinous process where it remained for seven consecutive days in all animals. Various clinical and histology evaluations were conducted including determining the treatment effects on the frequency and severity of vacuolization, gliosis, inflammatory infiltrate, heart attacks, bleeding, chromatolysis, cellular edema, Wallerian degeneration, and malacia. Significant differences were found between groups for the Wallerian degeneration. Wallerian degeneration was more frequent in TG than in the CG. We conclude that tramadol can worsen nerve fiber lesions, as shown by Wallerian degeneration caused by catheterization of the epidural and intrathecal space in rabbits. Water hemlock are plants of the genus Cicuta and are toxic to animals and humans. The primary toxin is, cicutoxin, which is present in large concentrations in the tubers; other parts of the plant are toxic, but may contain lower concentrations of cicutoxin. Further, other forms of cicutoxin such as cicutols may contribute to toxicity in various plant parts. The objective of this study was to determine the toxicity of different parts of Cicuta douglasii and characterize their behavioral effects in mice. An aqueous extract was made of green seeds, dry seeds, tubers, flowers and stems of Cicuta douglasii and dosed orally to mice to determine the LD50 (the up and down test). The results indicated that only the green seeds and tubers were toxic to animals by inducing clonic-tonic seizures and death. The LD50 was 17mg/kg and 1320mg/kg for tubers and green seed, respectively. Several tests were used to evaluate motor function and behavior in treated vs. control mice including Grip Strength, Rotarod, Tremor Monitor and Open Field. For each test 12 animals were used per group. The control group (CG) received saline orally, one group received 40% of the LD50 orally (G40) and another group received 85% of the LD50 (G85). The animals were evaluated before gavage and 30 min, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 240 min and 300 min after gavage. In summary, Cicuta douglasii affected muscle function of mice, including their ability to grasp and hold onto objects, their balance and motility on a Rotarod, motor activity, and exploratory and anxiety-related (i.e., thigmotaxis) behaviors. Seizures interspersed with CNS depression were observed in animals poisoned by Cicuta douglasii. / Esta tese apresentou dois distintos estudos sobre neurotoxicidade em animais de laboratório. O primeiro estudo envolveu um analgésico sintético denominado cloridrato de tramadol. O segundo estudo envolveu uma planta tóxica denominada Cicuta douglasii e também conhecida como Water Hemlock. O tramadol é considerado um fármaco seguro se comparado aos outros opioides. No entanto, foi sugerido que se administrado por via espinhal pode desencadear sinais de neurotoxicidade. Baseando-se nesta afirmativa foi proposto com este estudo avaliar os efeitos neurotóxicos do tramadol aplicado por via espinhal em coelhos. Foram utilizados para o estudo 32 coelhos aleatoriamente divididos em dois grupos de 16 animais, grupo controle (GC) e grupo tramadol (GT). Cada grupo foi subdividido em mais quatro subgrupos de acordo com o local de aplicação (epidural e intratecal) e o tempo de avaliação (sete e 30 dias). Para administração do tramadol ou da solução salina nos espaços epidural ou intratecal foi realizado a implantação de um cateter de polietileno entre o sexto e o sétimo processo espinhoso lombar onde permaneceu durante sete dias consecutivos em todos os animais. Para avaliação histológica, as variáveis analisadas foram presença de vacuolização, gliose, infiltrado inflamatório, infarto, hemorragia, cromatólise, edema celular, degeneração walleriana e malácia. Foram encontradas diferenças significativas entre os grupos na variável degeneração walleriana, no qual se verificou uma maior frequência no GT que no GC. Conclui-se que o tramadol pode agravar as lesões, representadas por degeneração walleriana, provocadas pela cateterização crônica do espaço epidural e intratecal em coelhos. As water hemlocks são plantas do gênero Cicuta e consideradas tóxicas para animais e humanos. Sua principal toxina conhecida, a cicutoxina, está presente em grandes concentrações no tubérculo da planta, contudo, estudos mais recentes têm sugerido que outras partes da planta são tóxicas. Face ao exposto, este estudo teve como finalidade determinar a toxicidade de diferentes partes da Cicuta douglasii e caracterizar seus efeitos comportamentais em camundongos. Foi utilizado um extrato aquoso de sementes verdes, sementes secas, tubérculos, flores e caules de Cicuta douglasii e administrado via oral em camundongos para determinação da DL50 (teste de up and down). Os resultados indicaram que apenas o tubérculo e as sementes verdes são tóxicos para os animais induzindo convulsões tônico-clônicas e morte e as respectivas DL50 foram 17mg/kg e 1320 mg/kg. Para os testes de função motora e de comportamento foram utilizados o GripStrenght, Rota Rod, Tremor Monitor e Campo Aberto. A dose utilizada para os testes foi 40% (10 ml/kg) e 85% (20 ml/kg) da DL50. Para cada teste foram utilizados 12 animais por grupo. O grupo controle (GC) recebeu solução salina por via oral, um grupo recebeu 40% da DL50 por via oral (G40) e outro grupo recebeu 85% da DL50 (G85). Os animais foram avaliados antes da gavagem e 30min, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 240 min e 300 min após a gavagem. De modo geral, pode-se concluir que a Cicuta douglasii afetou a função muscular de camundongos, a habilidade de preensão dos animais a objetos, a coordenação motora, a atividade motora e o comportamento. Crises convulsivas intercaladas com depressão do SNC foram observadas nos animais intoxicados pela Cicuta douglasii

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2016-10-13T17:13:38Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Victor de Melo Caixeta - 2015.pdf: 2750656 bytes, checksum: c7c2c97e0c6537b3d17aa54409152ad3 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2016-10-14T20:03:21Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação Victor de Melo Caixeta - 2015.pdf: 2750656 bytes, checksum: c7c2c97e0c6537b3d17aa54409152ad3 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-14T20:03:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Victor de Melo Caixeta - 2015.pdf: 2750656 bytes, checksum: c7c2c97e0c6537b3d17aa54409152ad3 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2015-10-15 / Background: Corticobasal Degeneration (CBD) is an rare and heterogeneous disease in its presentations, representing an great diagnostic challenge. There aren´t, in Brasil, large CBD case series, and there aren´t many in the world as well. Its cognitive and behavioural aspects have received little (despite growing) attention. Objectives: To describe sociodemographic, clinic, neuropsychiatric, neuropathological, and neuroradiologic aspects in a large brazilian DCB case series. To perform a literature review on CBD, with special focus on cognitive and behavioural aspects. Methods: 70 patients data was collected, with CBD diagnosis according to the Cambridge criteria modified by Bak and Hodges (2011). The patients underwent clinical, neuropsychiatric, neuroradiologic (structural and functional) and pathologic (in six cases) retrospective analysis. There were studied clinical, sociodemographic, neuropsychiatric, neuroanatomic variables and family history. Results and Discussion: The mean age at onset was 62.8 years (sd=9,5), and both sexes were equally affected (52,9% male). Hemispheric asymmetry was present in 97% of cases, and the left brain hemisphere was the most affected (68,2% of cases). The most frequent initial presentation was “psychiatric” (with changes in behaviour and/or mood), present in 68,1% of cases, followed by motor-extrapyramidal presentation (54.3%). In the course of the disease, the predominant clinical form (phenotype) was the extrapyramidal-motor with 61.4% of cases, followed by "psychiatric" with 51.4%. There were five cases with presentation of Posterior Cortical Atrophy (PCA) In 37.7% there were not found classic CBD syndromes (e.g., alien hand syndrome). We found 18.7% of cases with family DCB, with four families presenting a phenotype not yet described, of CBD with NPH (Normal Pressure Hydrocephalus). We also observed cognitive and functional impairments in the evaluated scales (MMSE, Pfeffer and CDR), and frequent medical and psychiatric comorbidities, especially diabetes mellitus (23.5%), hypothyroidism (22.1%) and Bipolar Spectrum Disorders (46, 4%), the last two significantly more frequent in the sample. There were six cases of rapidly progressive DCB and six confirmed by autopsy CBD cases in the sample. Conclusion: We observed, in agreement with the literature, a wide variety of CBD presentations, including new and little described phenotypes (NPH and PCA). In the characterization of the sample, we observed a great prevalence and importance of cognitive, affective and behavioural presentations. / Introdução: A Degeneração Corticobasal (DCB), é uma doença rara e heterogênea em suas apresentações, representando um grande desafio diagnóstico. Não há descrições de grandes amostras de DCB no Brasil, e poucas no mundo. Seus aspectos cognitivos e comportamentais têm recebido pouca (apesar de crescente) atenção. Objetivos: Descrever aspectos sociodemográficos, clínicos, neuropsiquiátricos, neuropatológicos e de neuroimagem em uma grande série de casos brasileiros com DCB. Realizar uma revisão da literatura sobre a DCB, com especial enfoque em aspectos cognitivos e comportamentais. Metodologia: Foram colhidos dados de 70 pacientes com DCB de acordo com critérios de Cambridge modificados por Bak e Hodges (2011). Os pacientes foram submetidos à avaliação retrospectiva clínica e neuropsiquiátrica, de neuroimagem estrutural e funcional e seis pacientes ao exame neuropatológico. Foram estudadas variáveis sociodemográficas, clínicas, neuropsiquiátricas, neuroanatômicas, e antecedentes familiares. Resultados e Discussão: A idade média de início dos sintomas foi de 62,8 anos (dp=9,5), sendo os dois sexos igualmente afetados (52,9% masculino). Assimetria hemisférica esteve presente em 97% dos casos e o hemisfério esquerdo foi o mais acometido (68,2% dos casos). A apresentação inicial mais freqüente foi a “psiquiátrica” (com alterações do comportamento e/ou humor), presente em 68,1% dos casos, seguida da apresentação motora-extrapiramidal (54,3%). No decorrer da doença, a forma clínica (fenótipo) predominante foi a motora-extrapiramidal, com 61,4% dos casos, seguida da “psiquiátrica”, com 51,4%. Houve cinco casos com apresentação de Atrofia Cortical Posterior (ACP). Em 37,7% não ocorreram achados clássicos da DCB (por exemplo, síndrome da mão estrangeira). Encontramos 18,7% de casos com DCB familiar, com quatro famílias apresentando um fenótipo ainda não descrito, de DCB com HPN (Hidrocefalia de Pressão Normal). Observamos também prejuízos cognitivos e funcionais nas escalas avaliadas (MEEM, Pfeffer e CDR), e comorbidades clínicas e psiquiátricas frequentes, em especial Diabetes Mellitus (23,5%), hipotireoidismo (22,1%) e Transtornos do Espectro Bipolar (46,4%), os dois últimos com frequência na amostra significativamente maior que na população. Houve seis casos de DCB rapidamente progressiva e seis casos confirmados por necropsia na amostra. Conclusão: Observamos, em consenso com a literatura, uma grande variedade de apresentações da DCB, inclusive com formas novas e pouco descritas (HPN e ACP). Na caracterização da amostra, percebemos grande frequência e importância das apresentações comportamentais, afetivas e cognitivas.

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Results: in the sample, the predominant dementia age range was senile dementia (senile: 85.71%; presenile: 14.29%) and the most common dementia subtypes were Corticobasal degeneration (CBD: 24.62%) and the Fronto-Temporal Lobar Degeneration (FTLD: 19.23%). The age of initiation of BD starting 35 years old or over amounted to 74.78% (between 10 and 34 years: 25.22%; between 35 and 59 years: 36.52%; and ≥ 60 years: 38.26%), with the following clinical forms of BD present in the sample: BD1: 71.54%, BD2: 20.77%; and Cyclothymia: 7.69%. The psychopathologic clinical presentation of BD prevalent in the sample was Mixed Episodes (38.46%), followed by Mania (33.07%), Hypomania with major depression (20.77%) and Hypomania without major depression (7.7%). When applied diagnostic criteria of Akiskal, the clinical form of BD prevalent in the sample remained the BD1 (46.92%), followed by the BD6 (34.62%) and the BD2 (18.46%). Conclusions: the results showed that the CBD and FTLD were the most common dementia in comorbidity with BD. And that the BD, in such cases, was predominantly late (≥ 35 years) or very late (≥ 60 years) and in its most severe form (BD1), with the most common psychopathologic syndrome of Mixed State or Mania, suggesting that the CBD and FTLD should be actively searched in the follow-up of these cases. DCB and DLFT in comorbidity to BD offer a privileged field of research for the pathophysiology of dementia and TB itself. / Introdução: O presente estudo teve como objetivo contribuir para o conhecimento da inter-relação de duas condições mórbidas que afetam a autonomia e a independência dos idosos: o Transtorno Bipolar (TB) e as demências. Métodos: Foram revistos os prontuários que preenchiam critérios concomitantemente para TB e demência, resultando num banco de dados de 130 casos. Foram descritas as suas caraterísticas sociodemográficas, as frequências dos diagnósticos dos subtipos de demência e suas correlações com: a faixa etária da demência; a faixa etária de início do TB, suas formas clínicas e apresentação psicopatológica. Foi também estudado se a mudança de critérios diagnósticos do DSM4-TR para os de Akiskal impactaria nos resultados. Resultados: Na amostra (n=130), a faixa etária predominante da demência foi a senil (senil: 85,71%; pré-senil:14,29%) e os tipos de demência mais frequentes foram a Degeneração Corticobasal (DCB: 24,62%) e a Degeneração Lobar Fronto-Temporal (DLFT: 19,23%). A faixa etária de início do TB acima dos 35 anos ocorreu em 74,78% (entre 10 e 34 anos: 25,22%; entre 35 e 59 anos: 36,52%; e≥60 anos: 38,26%), com as seguintes formas clínicas de TB presentes na amostra: TB1: 71,54%, TB2: 20,77% e Ciclotimia: 7,69%. A configuração psicopatológica de apresentação clínica do TB predominante na amostra foi a de Episódios Mistos (38,46%), seguida por Mania (33,07%), Hipomania com Depressão Maior (20,77%) e Hipomania sem Depressão Maior (7,7%). Quando aplicados os critérios diagnósticos de Akiskal, a forma clínica de TB predominante na amostra permaneceu o TB1 (46,92%), seguido pelo TB6 (34,62%) e o TB2 (18,46%). Conclusões: Os resultados mostraram que a DCB e a DLFT foram as demências mais frequentes em comorbidade com o TB. E que o TB, nesses casos, foi predominantemente de início tardio (≥35 anos) ou muito tardio (≥60 anos) e em sua forma mais grave (TB1), tendo como síndrome psicopatológica mais frequente o Episódio Misto ou a Mania, sugerindo que a DCB e a DLFT sejam pesquisadas ativamente ao longo de seu seguimento. DCB e DLFT comórbidas ao TB oferecem um campo privilegiado de pesquisas para a fisiopatologia das demências e do próprio TB.

A doença de Parkinson é a doença motora neurodegenerativa mais comum do mundo. Agregados proteicos contendo principalmente alfa-sinucleína é a principal marca da doença. Recentemente, tem sido demonstrado que defeitos na dinâmica mitocondrial e da autofagia são causados pelo acúmulo da proteína. No nosso estudo, foram utilizados neurônios derivados de SH-SY5Y ou de hiPSC de pacientes com a doença de Parkinson hereditária, além de leveduras para analisar a dinâmica mitocondrial e da autofagia e o envolvimento de proteínas desses processos na toxicidade da alfa- sinucleína. Foi observado a diminuição do tráfego mitocondrial em neurônios derivados das células SH-SY5Y que expressavam alfa-sinucleína A53T. Além disso a proteína mutante ainda levou ao aumento de espécies reativas de oxigênio, perturbação da autofagia e aumento da sinalização apoptótica. Os neurônios então foram tratados com NAP, um peptídeo neuroprotetor, que preveniu os efeitos tóxicos da alfa-sinucleína mutante. Leveduras contendo deleções nos genes Gem (Miro), Ypt53 (Rab5) e Atg8 (LC3) e expressando alfa-sinucleína dos tipos A30P e A53T, demonstraram que a toxicidade da alfa-sinucleína é dependente das disfunções na mitocôndria e na autofagia. A agregação da alfa-sinucleína A53T foi prevenida na ausência de Gem. Além disso, a toxicidade da proteína envolvendo a disfunção mitocondrial e sinalização apoptótica causada pelo estresse do ER foi dependente dos genes Gem e Atg8, respectivamente. Neurônios derivados de hiPSC de pacientes contendo a triplicação do gene da alfa-sinucleína, mostraram diminuição do transporte de mitocôndrias e do potencial de membrana da mitocôndria. Análises sobre a quantidade de vesículas lisossomais desses neurônios, demonstraram acúmulos dessas vesículas, sugerindo que a autofagia está alterada. Em um ensaio sobre a sensibilidade dos neurônios dopaminérgicos, foi observado que os neurônios contendo a alpha-sinucleína mutante são mais susceptíveis à rotenona, quando comparado com os neurônios dopaminérgicos do controle. A exposição à rotenona também causou mudanças na distribuição de mitocôndrias, sugerindo que o tráfego retrógrado da organela está alterado / Parkinson\'s disease (PD) is the most common motor neurodegenerative disease in the world. Protein aggregates containing mainly alpha-synuclein are a hallmark of disease. Mitochondria and autophagy defects have been suggested to be caused by alpha-synuclein toxicity. In this study, we investigated mitochondria and autophagy dynamics related to alpha-synuclein toxicity in neurons derived form SH-SY5Y cells, hiPSC from patients with familial PD or yeast. We found that SH-SY5Y neuroblastoma cells expressing A53T alfa- synuclein showed significantly inhibited mitochondrial trafficking. A53T alfa- synuclein also caused the highest increase in ROS production in the dysmobilized mitochondria in comparison to wild-type or A30P alfa- synuclein. Treatment with NAP, the 8 amino acid peptide identified as the active component of activity dependent neuroprotective protein (ADNP), completely annihilated the adverse effects of A53T on mitochondrial dynamics. During disruption of retrograde transport, we found disturbed autophagy and increased apoptosis signalization in neurons expressing A53T alpha-synuclein, suggest activation of the apoptosis pathway. Curiously, all groups expressing alpha-synuclein showed decreased levels of BCL-XL, revealing that mitochondria are susceptible to changes in the membrane potential in the presence of alphasynuclein. Nevertheless, treatment with NAP was effective in blocking the apoptosis pathway and restore autophagy. We created a model to study A30P and A53T alpha-synuclein toxicity related to Gem (Miro), Ypt53 (Rab5) and Atg8 (LC3) genes in Saccharomyces cerevisiae in which these genes were knocked down. We found that A30P alpha-synuclein toxicity was dependent on mitochondrial and autophagy dysfunction. A53T alpha-synuclein was more toxic than A30P alpha-synuclein, and its aggregation was dependent on Gem expression. A53T alpha-synuclein toxicity involving damaged mitochondrial and apoptotic signaling caused by ER stress was dependent on Gem and Atg8 genes, respectively. In a study involving dopaminergic neurons derived from hiPSCs from patients containing triplicated alpha-synuclein gene (SNCA3), we reported decreased mitochondrial trafficking and mitochondrial membrane potential, besides accumulation of lysosome vesicles. In a sensitivity assay, SNCA3 neurons demonstrated more susceptibility to rotenone toxicity, which alters intracellular mitochondrial distribution, impairing retrograde transport of the organelle

A Doença de Wilson (DW) é uma moléstia hereditária, caracterizada pela deficiência de excreção do cobre pelo fígado devido à mutação do gene A TP7B. O distúrbio do olfato ocorre com frequência em doenças neurodegenerativas como na doença de Parkinson (DP) e na doença de Alzheimer (DA). A análise do olfato tem sido utilizada como um instrumento útil no diagnóstico diferencial das diversas formas de parkinsonismo degenerativo, e, especialmente, na diferenciação entre DP e tremor essencial. O diagnóstico precoce na DW é a chave para o sucesso do tratamento. Na hipótese de haver comprometimento do olfato em fases iniciais da doença, esse poderia ser um dado a mais para auxiliar no diagnóstico. Até o presente, há apenas um estudo relacionando a DW com a disfunção do olfato. O objetivo deste estudo foi avaliar o olfato em um grupo de pacientes com DW e confrontar com grupo- controle. No presente estudo, foram analisados 37 portadores de DW com manifestação neurológica, 24 portadores de DW sem manifestação neurológica e 59 controles. Todos os indivíduos foram analisados com relação à idade, ao gênero, ao grau de escolaridade, ao uso de tabaco e ao miniexame do estado mental (MEEM), e os portadores de DW foram avaliados quanto ao tempo de doença, tratamento medicamentoso e escore neurológico. O olfato foi avaliado por meio do teste de identificação de odor 8niffin\' 8ticks (88-16 canetas numeradas e quatro opções de resposta para cada uma). Vinte e quatro indivíduos eram pacientes da DW sem manifestação neurológica (45,83% do gênero feminino) e 37 pacientes apresentavam manifestações neurológicas (56,76% do gênero masculino). O qrupo-controle foi composto por 59 indivíduos, 35 (59,33%) do gênero masculino. As médias de- idade foram de 33,38 ± 9,79 anos no grupo de portadores de DW com manifestação neurológica; 29 ± 9,61 anos no grupo de portadores de DW sem manifestação neurológica e 33,81 ± 10,67 anos no grupo-controle. Todos os pacientes com DW estavam em tratamento: 47(77%) com penicilamina, 7 (11,5%) com trientine e 7 (11,5%) com sais de zinco. As médias de respostas corretas no teste de identificação do odor 88-16 foram: 12,03 ± 2, 21 no grupo de portadores de DW com manifestação neurológica, 12, 15 ± 2,07 no grupo de portadores de DW com manifestação hepática e 12,70 ± 2,03 para o grupo- controle. Na avaliação objetiva do olfato com o teste de identificação do odor SS-16, não foi evidenciada diferença significativa entre os três grupos analisados, mas observou-se que o MEEM e o grau de escolaridade influenciaram significativamente no escore do 88-16 na comparação do grupo de pacientes com DW com manifestação neurológica com os outros dois grupos (grupo-controle e o grupo de portadores de DW com manifestação hepática). No presente estudo, não foi evidenciada disfunção olfatória nos pacientes com DW, mas foi observada diminuição da percepção do olfato em alguns pacientes com DW (com e sem manifestação neurológica). Em relação à disfunção olfatória evidenciada em alguns pacientes com DW na presente análise, algumas considerações são pertinentes e poderiam ter influenciado na identificação do olfato neste grupo de pacientes com DW. O acúmulo de cobre e a produção de radicais livres no sistema nervoso central (SNC) podem desencadear processos de neurodegeneração em estruturas envolvidas no olfato, alterações metabólicas, acúmulo de substâncias neurotóxicas (amônia e manganês) e alterações de neurotransmissores, e contribuir para o surgimento da disfunção olfatória / Wilson\'s disease (WO) is a hereditary disease due to a mutation in ATP7B gene, characterized by deficiency of copper excretion by the liver. Smell disorders are frequently encountered in neurodegenerative diseases, such as Parkinson\'s disease (PO) and Alzheimer\'s disease (AO). Smell analysis has been a useful tool for the differential diagnosis of several forms of degenerative parkinsonism, and especially for the differentiation between PO and essential tremor. Early diagnosis in WO is the key for a successful treatment. If there were smell impairment in the early stages of the illness, it could be used as another clue to help on its diagnosis. To the present date, there is only one study connecting WO with smell problems, the aim of this study was to evaluate smell function in a group of WO patients and compare them with a control group. We analyzed 37 WO patients with and 24 WO patients without neurologic symptoms, and 59 controls. Ali subjects were evaluated regarding age, gender, schooling, tobacco use, Mini Mental State Examination (MMSE), and the WO patients were also evaluated regarding duration of the illness, medication and neurologic scoring. Smell was analyzed by means of Sniffin\' Sticks smell identification test (SS-16 numbered pens and four options of answer for each pen). Twenty-four subjects with WO had no neurologic symptoms (45.83% female), and 37 patients had neurologic impairment (56,76% male). The control group was composed by 59 individuais, 35 (59,33%) male. Their age average were 33,38 ± 9,79 years for WO neurologic symptoms; 29 ± 9,61 years for WO without neurologic symptoms; and 33,81 ± 10,67 years for the control group. Ali WO patients were on treatment: 47(77%) with penicillamine, 7(11,5%) with trientine, and 7(11,5%) with zinc salt formulations. The average of correct answers in the SS-16 were: 12,03 ± 2,21 for the WO with neurologic symptoms group; 12,15 ± 2,07 for the WO without neurologic symptoms; and 12,70 ± 2,03 for the control group. In the smell testing with SS-16, there was no significant difference among the three groups, but the MMSE scoring and schooling had a significant influence over SS-16 score when comparing WO with neurologic symptoms patients with the other groups (WO patients without neurologic symptoms and control group). There was no smell dysfunction in WO patients in this study, but diminished smell perception was observed in some WO patients (either with or without neurologic impairment). Regarding smell impairment observed in some WO patients in the current analysis, some considerations must be made that could have influenced smell identification in these individuais. Copper accumulation and free radicais production in the central neNOUS system can trigger neurodegeneration processes in structures involved in srnell perception, metabolic impairment, building up of neurotoxic substances (such as ammonia and manganese), and neurotransmitter disorders, contributing to the emergence of srnell dysfunction

A doença de Wilson, moléstia hereditária, caracteriza-se pela deficiência de excreção de cobre pelo fígado, originária da mutação do gene ATP7B. As manifestações neurológicas na doença de Wilson são pleomórficas, observando-se distúrbios do movimento com início insidioso e em idade variável - geralmente na segunda ou terceira décadas de vida. Este estudo, dividido em duas partes, descreve as manifestações neurológicas iniciais em 119 pacientes com doença de Wilson (93 casos-índice e 26 familiares acometidos), avaliados entre 1963 e 2004 dos quais 109 foram através de análise retrospectiva dos prontuários médicos, enquanto aos 10 pacientes restantes se dispensou avaliação clínica prospectiva, a partir de 2002. O início dos sintomas ocorreu na média etária dos 19,4 anos (7-37), e o tempo médio do surgimento dos sintomas ao diagnóstico de 1,1 +/- 1,2 anos (0-5 anos). Entre as manifestações neurológicas mais freqüentes, observaram-se: disartria (91%), distúrbios da marcha (75%), risus sardonicus (72%), distonia (69%), rigidez (66%), tremor (60%) e disfagia (50%). A incidência das manifestações coréia e atetose, 16% e 14%, respectivamente, foi baixa. Manifestações atípicas incluíram convulsões (4,2%) e sinais piramidais (3%). A segunda parte do estudo trata da investigação do genótipo ATP7B em 41 pacientes e suas possíveis correlações com o fenótipo neurológico. Encontraram-se 23 mutações distintas, a mais comum das quais (p.A1135fs) com freqüência alélica de 31,7%. Expressiva associação (p<0,05) se deu entre essa mutação e a manifestação disfagia, ainda que limitada por amostra restrita de pacientes. Também sugestiva foi a associação entre a mutação p.A1135fs e quadros neurológicos precoces e graves. Este é o primeiro estudo a comparar o genótipo ATP7B com as manifestações neurológicas na doença de Wilson / Wilson disease, a rare inborn metabolic error, is characterized by deficient hepatic copper excretion, due to mutations in ATP7B gene. Neurological manifestations may vary, although there is commonly a movement disorder starting in the second or third decade of life. This study is divided in two parts, and it describes the neurological manifestations in 119 patients with Wilson disease (93 index cases and 26 affected family members), which were seen between 1963 and 2004 a retrospective analysis in 109 medical records and prospective clinical evaluation in 10 patients since 2002. The average age of symptoms onset was 19.4 years (ranging from 7 - 37 years), and the mean time between the first symptom and diagnosis was 1, 1 +/- 1, 2 years. The most frequent neurological manifestations observed were: dysarthria (91%), gait disturbance (75%), risus sardonicus (72%), dystonia (69%), rigidity (66%), tremor (60%), and dysphagia (50%). Less frequent manifestations were chorea (16%), and athetosis (14%). Rare neurological presentations were seizures (4,2%), and pyramidal signs (3%). In the second part of this study, we ascertain ATP7B genotype correlations with distinct neurological phenotypes in 41 Wilson disease patients. A total of 23 distinct mutations were detected, and the p.A1135fs frameshift had the highest allelic frequency (31.7%). An association between a p.A1135fs mutation and dysphagia was detected (p<0, 05), but the limited number of patients restricts valuable conclusions. This analysis also suggests an association between this mutation and early and severe neurological presentation. This present study is the first one to evaluate an ATP7B genotype correlation with specific neurological profile in Wilson disease

Orientador: José Paulo Cabral de Vasconcellos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T03:32:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Medina_FlavioMacCord_D.pdf: 2571030 bytes, checksum: 442e6e86f7bd3a0d6fae088740a1e85e (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: O fator de complemento H (CFH) é um componente do sistema imunológico que possui ação imunomoduladora sobre a resposta inflamatória. A gravidade da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é determinada em parte por um estado inflamatório sustentado por atividade aberrante da via alternativa do complemento. As evidências na literatura da relação entre o polimorfismo Y402H do gene CFH e a resposta ao tratamento da DMRI exsudativa permanecem controversas. Objetivo: Avaliar a associação entre as variantes do polimorfismo Y402H do gene CFH e os efeitos funcional e morfológico a curto prazo, assim como a evolução a longo prazo, dos antiangiogênicos em pacientes com DMRI exsudativa. Métodos: Vinte e cinco pacientes recém diagnosticados com DMRI exsudativa foram avaliados em um estudo de curto prazo com acuidade visual medida pela tabela do ETDRS e espessura retiniana central por tomografia de coerência óptica (OCT) de alta resolução, submetidos a injeção intravítrea de bevacizumabe e prospectivamente reexaminados em 7 e 28 dias. Quarenta e seis pacientes previamente submetidos ao tratamento com antiangiogênicos tiveram seus prontuários e exames retrospectivamente avaliados em um estudo de longo prazo quanto às evoluções funcional e morfológica ao longo de um ano. Esses parâmetros foram comparados com o genótipo do CFH, cuja análise molecular do polimorfismo Y402H foi realizada por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento direto. Resultados: No estudo de curto prazo, houve melhora da acuidade visual no dia 28 em relação ao valor inicial (D0 vs. D28) em todos os genótipos. Entretanto, no grupo homozigoto para o alelo de risco (CC), ocorreu diferença apenas no dia 28 em relação ao dia 7 (D7 vs. D28), enquanto nos grupos CT e TT, a acuidade visual melhorou mais precocemente, no dia 7 em relação ao valor inicial (D0 vs. D7). A espessura retiniana central apresentou redução nos grupos CT (D0 vs. D7 e D0 vs. D28) e TT (D0 vs. D28), enquanto não houve mudança significativa no grupo CC. No estudo de longo prazo, foi evidenciada melhora da acuidade visual ao longo de um ano de acompanhamento apenas no grupo de pacientes sem o alelo C, sem diferença significativa no grupo de pacientes com o alelo de risco. A espessura retiniana central apresentou redução nos genótipos CT e TT, enquanto que no grupo CC não houve significância. Número de injeções, persistência de atividade neovascular e percepção subjetiva de melhora não diferiram entre os genótipos. Conclusão: O perfil de genótipo do CFH parece influenciar o efeito funcional e morfológico da injeção intravítrea de bevacizumabe com uma ação mais precoce em pacientes sem o genótipo de risco. A presença do alelo de risco parece estar relacionada à ausência de melhora visual ao longo de um ano de tratamento com inibidores do VEGF. Esses resultados sugerem que o perfil do genótipo do CFH possa exercer efeito farmacogenético nesse grupo de pacientes brasileiros, influenciando negativamente a resposta ao tratamento da DMRI exsudativa com antiangiogênicos / Abstract: Introduction: The complement factor H (CFH) is a component of the immune system that has immunomodulatory action on the inflammatory response. The severity of age-related macular degeneration (AMD) is determined in part by an inflammatory state sustained by aberrant activity of the alternative complement pathway. Evidences in the literature of the relationship between the Y402H polymorphism of CFH gene and response to treatment of wet AMD remain controversial. Purpose: To evaluate the association between variants of the Y402H polymorphism of CFH gene polymorphism and the short-term functional and morphological effects, as well as long-term evolution, of antiangiogenic drugs in patients with exudative AMD. Methods: Twenty-five patients with newly diagnosed exudative AMD were evaluated in a short-term study with visual acuity on ETDRS chart and central retinal thickness measured with high resolution optical coherence tomography (OCT), underwent intravitreal injection of bevacizumab and were prospectively reviewed in 7 and 28 days. Forty-six patients previously submitted to treatment with VEGF inhibitors had their medical charts retrospectively evaluated in a long-term study about the functional and morphological evolutions over one year. These parameters were compared with the CFH genotype, whose molecular analysis of Y402H polymorphism was performed by polymerase chain reaction (PCR) and direct sequencing. Results: In the short-term study, there was improvement in visual acuity at day 28 compared to baseline (D0 vs. D28) in all genotypes. However, in the group homozygous for the risk allele (CC), differences occurred only on day 28 compared to day 7 (D7 vs. D28), while the CT and TT groups, visual acuity improved earlier in the day 7 compared the initial value (D0 vs. D7). The central retinal thickness decreased in groups CT (D0 vs. D7, D0 vs. D28) and TT (D0 vs. D28), while there was no significant change in group CC. In the long-term study, it was noticed improvement in visual acuity over one year of follow-up in the group of patients without the C allele and no significant difference in the group of patients with the risk allele. The central retinal thickness decreased in the CT and TT genotypes, whereas in the CC group the difference was not significant. Number of injections, persistent neovascular activity and subjective perception of improvement did not differ between genotypes. Conclusion: The profile of the CFH genotype seems to influence the functional and morphological effect of intravitreal injection of bevacizumab with an earlier action in patients without the risk genotype. The presence of the risk allele seems to be related to the lack of visual improvement over one year of treatment with inhibitors of VEGF. These results suggest that the profile of the CFH genotype may present pharmacogenetic effect in this group of Brazilian patients, negatively influencing the response to treatment of exudative AMD with antiangiogenic drugs / Doutorado / Oftalmologia / Doutor em Ciências Médicas