O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tem etiologia autoimune, enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e o diabetes mellitus gestacional (DMG) são considerados como distúrbios metabólicos. Neste trabalho, foi realizada análise do transcriptoma das células mononucleares do sangue periférico (do inglês, peripheral mononuclear blood cells - PBMCs), obtidas de pacientes com DM1, DM2 e DMG, realizando análises por module maps a fim de comparar características patogênicas e aspectos gerais do tratamento com anotações disponíveis de genes modulados, tais como: a) análises disponíveis a partir de estudos de associação em larga escala (do inglês genome-wide association studies GWAS); b) genes associados ao diabetes em estudos clássicos de ligação disponíveis em bancos de dados públicos; c) perfis de expressão de células imunológicas fornecidos pelo grupo ImmGen (Immunological Project). Foram feitos microarrays do transcriptoma total da plataforma Agilent (Whole genome onecolor Agilent 4x44k) para 56 pacientes (19 DM1, 20 DM2 e 17 DMG). Para a compreensão dos resultados foram aplicados filtros não-informativos e as listas de genes diferencialmente expressos foram obtidas por análise de partição e análise estatística não-paramétrica (rank products), respectivamente. Posteriormente, análises de enriquecimento funcional foram feitas pelo DAVID e os module maps construídos usando a ferramenta Genomica. As análises funcionais contribuíram para discriminar os pacientes a partir de genes envolvidos na inflamação, em especial DM1 e DMG. Os module maps de genes diferencialmente expressos revelaram: a) genes modulados exibiram perfis de transcrição típicos de macrófagos e células dendríticas, b) genes modulados foram associados com genes previamente descritos como genes de complicação ao diabetes a partir de estudos de ligação e de meta-análises; c) a duração da doença, obesidade, número de gestações, níveis de glicose sérica e uso de medicações, tais como metformina, influenciaram a expressão gênica em pelo menos um tipo de diabetes. Esse é o primeiro estudo de module maps mostrando a influência de padrões epidemiológicos, clínicos, laboratoriais, imunopatogênicos e de tratamento na modulação dos perfis transcricionais em pacientes com os três tipos clássicos de diabetes: DM1, DM2 e DMG. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease while type 2 (T2D) and gestational diabetes (GDM) are considered as metabolic disturbances. We performed a transcriptome analysis of peripheral mononuclear blood cells obtained from T1D, T2D and GDM patients, and we took advantage of the module map approach to compare pathogenic and treatment features of our patient series with available annotation of modulated genes from i) genome-wide association studies; ii) genes provided by diabetes meta-analysis in public databases, iii) immune cell gene expression profiles provided by the ImmGen project. Whole genome one-color Agilent 4x44k microarray was performed for 56 (19 T1D, 20 T2D, 17 GDM) patients. Noninformative filtered and differentially expressed genes were obtained by partitioning and rank product analysis, respectively. Functional analyses were carried out using the DAVID software and module maps were constructed using the Genomica tool. Functional analyses contributed to discriminate patients on the basis of genes involved in inflammation, primarily for T1D and GDM. Module maps of differentially expressed genes revealed that: i) modulated genes exhibited transcription profiles typical of macrophage and dendritic cells, ii) modulated genes were associated with previously reported diabetes complication genes disclosed by association and meta-analysis studies, iii) disease duration, obesity, number of gestations, glucose serum levels and the use of medications, such as metformin, influenced gene expression profiles in at least one type of diabetes. This is the first module map study to show the influence of epidemiological, clinical, laboratory, immunopathogenic and treatment features on the modulation of the transcription profiles of T1D, T2D and GDM patients.

O número de pacientes com diagnóstico de diabetes aumenta a cada dia. Infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC) constituem as principais causas de óbito neste grupo. Ruptura da placa aterosclerótica coronariana é o mecanismo fisiopatológico para (IAM) em 2 a cada 3 casos e as características destas placas mais vulneráveis e propensas a ruptura como:remodelamento positivo do segmento vascular afetado e placa não calcificada com baixa atenuação podem ser avaliadas pela Angiotomografia. Objetivo: Avaliar a frequência de doença arterial coronariana e as principais características de vulnerabilidade dessas placas ateroscleróticas em diabéticos assintomáticos considerando o grau de controle glicêmico através da Angiotomografia Computadorizada Multislice. Desenho do estudo e Métodos: 90 pacientes diabéticos tipo 2 assintomáticos, avaliados,entre junho de 2011 a setembro de 2012, entre 40 e 65 anos de idade, tempo de duração do diabetes inferior a 10 anos, submetidos a avaliação clínica, laboratorial e Angiotomografia Computadorizada de artérias coronárias com 320 colunas de detectores. Resultados: Dos 90 pacientes, 42,2% (n=38) apresentaram doença arterial coronariana a Angiotomo sendo n=11 no grupo A1c < 7% e n=27 no grupo A1c >=7% com diferença estatística (p=0,0006). 14 indivíduos apresentaram doença arterial coronariana significativa (obstrução do lúmen superior a 50%), n=3 no grupo A1c<7% e n=11 no A1c>=7% (p=0,02). O tipo de placa não calcificada predominou no grupo A1c>=7% (p=0,005) e 29% dos diabéticos com doença coronária apresentaram lesões ateroscleróticas classificadas como mais vulneráveis que predominaram no grupo A1c>=7% (p=0,04). Conclusão: O paciente diabético assintomático apresenta além de elevada frequência de doença arterial coronariana possui grande número de placas classificadas como vulneráveis pela Angiotomo e portanto predispostas a ruptura e evento coronariano agudo, principalmente no grupo A1c > =7% / The number of diabetic patients increase every day. Acute myocardial infarction (AMI) and Stroke are the leading causes of death in this group. Coronary atherosclerotic plaque rupture is the pathophysiologic mechanism for (AMI) in 2 every 3 cases and the characteristics of these plaques more vulnerable and prone to rupture as positive remodeling of the vascular segment affected and non-calcified plaque with low attenuation can be evaluated by Angiotomography. Objective: To evaluate the frequency of coronary artery disease and the main characteristics of these vulnerable atherosclerotic plaques in asymptomatic diabetic considering the degree of glycemic control by Multislice Computed Angiotomography. Study Design and Methods: 90 asymptomatic type 2 diabetic patients, evaluated between June 2011 and September 2012, between 40 and 65 years of age, duration of diabetes less than 10 years, underwent clinical, laboratory and Angiotomography Computed coronary arteries with 320 columns of detectors. Results: Of 90 patients, 42.2% (n = 38) had coronary artery disease being the Angiotomo n = 11 in group A1c <7% and n = 27 in group A1c> = 7% with statistical difference (p = 0.0006 ). 14 individuals showed significant coronary artery disease (obstruction of the lumen than 50%), n = 3 in the A1c <7% and n = 11 in A1c> = 7% (p = 0.02). The type of noncalcified plaque predominated in A1c> = 7% (p = 0.005) and 29% of diabetics with coronary disease showed atherosclerotic lesions classified as most vulnerable group that predominated in A1c> = 7% (p = 0.04) . Conclusion: Diabetic patients asymptomatic features besides high frequency of coronary artery disease has a large number of plaques classified as vulnerable by Angiotomo and therefore prone to rupture and acute coronary event, especially in the group A1c> = 7%

O remodelamento vascular é uma resposta adaptativa a estímulos específicos, participando da fisiopatologia de diversas doenças cardiovasculares. Devido à intersecção de fatores de risco cardiovasculares relacionados tanto ao remodelamento vascular como à calcificação vascular (CV), propomos a investigação de mecanismos que inter-relacionam tais condições. Postulamos que camundongos ob/ob com obesidade e resistência à insulina têm resposta exacerbada de remodelamento vascular associado à CV quando comparado aos camundongos controles C57BL/6 (C57) após estímulo com vitamina D3 (VD) in vivo. Camundongos C57 e ob/ob (OB) machos foram injetados com 8x103 UI/kg de vitamina D3 intraperitoneal (IP) ou solução fisiológica (CT) durante 14 dias (n=6). Houve aumento da circunferência da lâmina elástica externa da aorta, determinando aumento da área circunferencial do vaso em camundongos OBVD. A hipervitaminose D aumentou o comprimento da lâmina elástica interna da aorta, aumentando o lúmen vascular em camundongos OBVD. Ocorreu também diminuição da espessura da parede do vaso em camundongos OBVD, caracterizando remodelamento vascular positivo hipotrófico. Observamos ainda maior deposição de colágeno na parede do vaso e elastólise em camundongos OBVD. O remodelamento vascular positivo em camundongos OBVD se correlacionou diretamente com o aumento da calcificação na aorta (R2=0,8; p < 0,003). Aortas de camundongos OBVD apresentaram aumento na expressão de espécies reativas de oxigênio (ERO), que foi associado a aumento da atividade de metaloproteinases de matriz (MMP). Estes resultados fornecem evidências que camundongos obesos, insulino-resistentes, e com diabetes tipo 2 desenvolveram remodelamento vascular positivo hipotrófico correlacionado diretamente com calcificação vascular em camundongos OBVD após estímulo com vitamina D3. O desenvolvimento de remodelamento vascular positivo hipotrófico neste modelo murino é possivelmente mediado pela ativação de MMP na parede da aorta e a geração de ERO pode ter contribuído para a ativação de MMP no nosso modelo / Vascular remodeling is a vessel response to mechanical and hemodynamic stimuli, which is a major determinant of changes in vessel lumen caliber. The mechanisms that influence arterial remodeling include calcification. We hypothesized that ob/ob mice develop positive vascular remodeling associated with calcification. We quantify and assess mechanisms of vascular remodeling and vascular calcification in ob/ob mice (OB) after vitamin D3 stimulation (VD) or phosphate buffered saline (CT), compared with (C57BL/6) mice. Both ob/ob (OBVD) and C57BL/6 (C57VD) mice received 8x103 IU/day of (IP) vitamin D3 for 14 days. Control ob/ob (OBCT) and C57BL/6 (C57CT) mice received IP phosphate buffered saline (PBS) for 14 days (n=6). Hypervitaminosis D increased the external and internal elastic length in aortas from OB mice, resulting in increased total vascular area and lumen vascular area respectively, which characterizes positive vascular remodeling. OBVD mice decreased the aortic wall thickness, resulting in hypotrophic vascular remodeling. We demonstrated increases in collagen deposition, elastolysis and calcification in the aortas of OBVD mice. These results showed a positive correlation between expansive vascular remodeling and vascular calcification in OBVD mice (R2=0,8; p < 0,003). Furthermore, aorta from OBVD increased oxidative stress, coincidently with augmented metalloproteinase activity. Our data provide evidence that obese type 2 diabetes mellitus and insulin-resistant mice (ob/ob) developed positive hypotrophic vascular remodeling correlated directly with increased vascular calcification in OBVD mice after chronic vitamin D3 stimulation. The development of positive hypotrophic vascular remodeling in this mouse model is possibly mediated by the activation in the aortic wall of MMP and ROS may have contributed to the activation of MMP in our model

Introdução: A sitagliptina, inibidor da dipeptidil-peptidase IV, impede a degradação do GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), um dos principais hormônios incretínicos. A dieta interfere na secreção de GLP-1, no entanto, a interação das drogas que aumentam o GLP-1 e os macronutrientes da dieta é pouco estudada. Objetivo e Métodos: Determinar o efeito da sitagliptina, na secreção de GLP-1, glucagon, insulina, peptídeo-C, ácidos graxos livres e na glicemia após três dietas, isocalóricas, de diferentes composições nutricionais em pacientes diabéticos tipo 2, recém-diagnosticados, virgens de tratamento, quando comparado a uso de placebo. Dezesseis indivíduos nessas condições foram submetidos a dietas hiperglicídica, hiperprotêica e hiperlipídica, isocalóricas entre si. Dosaram-se nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos os parâmetros: glicose, insulina, peptídeo C, GLP-1, glucagon e AGL. Foi calculada média de área sob a curva e cálculo da área incremental, além de análise de variância para medidas repetidas. Resultados: Durante o teste de dieta hiperglicídica a glicemia foi maior em todos os tempos quando comparado aos testes com PTN e LPD independentemente do uso de sitagliptina (p<0,05). Sitagliptina diminuiu a glicemia em todos os tempos, quando comparado ao uso de placebo (p<0,05). Durante a dieta CHO, a secreção de glucagon foi menor que nas dietas LPD e PTN (p<0,05). Já a concentração de insulina foi maior com a dieta CHO em relação à dieta LPD (p<0,05). A concentração de insulina e peptídeo C foi maior em todos os tempos na dieta CHO (p<0,05). A concentração de GLP-1 foi significativamente maior durante o teste hiperlipídico em relação à dieta CHO. Durante a dieta LPD, a medida de GLP-1 foi maior em todos os tempos. A dieta CHO apresentou medida de GLP-1 menor em todos os tempos do que as outras dietas (p<0,05). A medida de GLP-1 no tempo foi maior (até 120\') com o uso de sitagliptina do que com o uso do placebo, apesar de não estatisticamente significativa. Os níveis de AGL no tempo foram maiores com o uso do placebo do que com o uso da sitagliptina, apesar de não estatisticamente significativo. Conclusão: Houve diminuição da glicemia em todos os tempos com sitagliptina, independentemente da dieta testada. Houve diminuição do efeito da sitagliptina durante o uso da dieta hiperglicídica / Background: Sitagliptin, a dipeptidil-peptidase IV inhibitor, prevents the degradation of GLP-1 (glucagon-like peptide 1), one of the incretin hormones. It is well-known that diet interferes in the GLP-1 secretion; however, the interaction between drugs that stimulates the release of GLP-1 and the macronutrients from diet is hardly studied. Objective and Methods: To demonstrate the effect of sitagliptin on glycemia, and on the secretion of GLP-1, glucagon, insulin, C-peptide, and free fatty acids after three isocaloric diets with different nutritional compositions, in drug-naïve patients, newly diagnosed with type 2 diabetes, when compared to the use of placebo. Sixteen individuals were subjected to a high-carbohydrate diet, a high-protein diet, and a high-fat diet, all of which with similar caloric values. At 0, 30, 60, 120 and180 minutes after the diet, glucose, insulin, C-peptide, GLP-1, glucagon, and AGL were measured. The mean area under the curve, the incremental area, and the variance for repeated measures were calculated. Results: During high-carbohydrate diet, glycemia was higher for all time points, when compared to the PTN and LPD diets, independently of sitagliptin (p<0,05). Sitagliptin reduced glycemia during three diets when compared to placebo (p<0,05). During CHO diet, secretion of glucagon was smaller than it was during the LDP and PTN diets (p<0,05). On the other hand, insulin concentration was higher than during the LPD diet (p<0,05). Concentrations of insulin and C-peptide were higher for all the time points during the CHO diet (p<0,05). GLP-1 concentration was significantly higher during the high-fat diet than during the high-carbohydrate diet. During the LPD diet, the quantity of the GLP-1 was larger for all time points. The CHO diet presented lower GLP-1 level, for all the time points, than the other diets (p<0,05). The GLP-1 level (up to 120min) with the use of sitagliptin was higher with LPD and PTN diet than it was with the CHO diet. The AGL levels for all time points were higher with placebo than with sitagliptin, although not statistically significant. Conclusion: There was a reduction in glycemia with sitagliptin, independently of the diet tested, for all time points. There was a reduction in sitagliptin effect during the use of the high-carbohydrate diet

INTRODUÇÃO: Obesidade é, hoje, considerada uma pandemia, com cerca de 500 milhões de obesos no mundo, com cerca de 2,8 milhões de mortes por ano. A cirurgia de bypass gástrico é um importante tratamento para obesidade, porém, não é isenta de riscos. O dispositivo temporário de exclusão duodeno jejunal - DTED (EndoBarrier Gastrointestinal Liner® GIDynamics, Inc. Lexington, MA), apresenta-se como uma nova forma de tratamento endoscópico da obesidade. Apesar dos bons resultados, os mecanismos de ação do DTED ainda não foram estudados, podendo as alterações humorais e do esvaziamento gástrico promovidas, ser os principais responsáveis pelos resultados obtidos. OBJETIVO: Estudar as alterações promovidas pelo DTED no esvaziamento gástrico, e a relação destas alterações com os resultados clínicos de perda de peso e controle do diabetes tipo 2. MÉTODOS: Vinte e cinco obesos e com diabetes tipo 2, que fizeram uso do DTED por período mínimo de 16 semanas e máximo de 24 semanas, realizaram teste de esvaziamento gástrico cintilográfico, antes, durante a 16ª semana de uso e após 4 semanas de retirada do DTED. Foram obtidas medidas de peso e hemoglobina glicada. As médias e desvio-padrão de retenção gástricas foram obtidas e comparadas entre os três exames realizados, e, após, comparados entre os pacientes que obtiveram e os que não obtiveram melhora no parâmetro clínico selecionado (perda de peso maior que 10%, e hemoglobina glicada menor que 7%). Também se avaliou subjetivamente a sensação de saciedade e quantidade de alimento ingerido durante a 16ª semana de uso do dispositivo. RESULTADOS: Quando avaliadas médias de retenção, nota-se que, na 16ª semana de uso, há maior retenção para a primeira, segunda e quarta horas quando comparados ao baseline (1ª h 74 ± 16,3 % p=0,001, 2ª h 45 ± 25% p < 0,001; 4ª 15 ± 15,8% p < 0,001). Não há diferença estatística entre as retenções na 16ª semanas entre os pacientes que atingiram e os que não atingiram o controle do diabetes (p=0,73), entre os que perderam mais de 10% de peso e os que não perderam (p=0,275). Durante a 16ª semana de uso, 23 pacientes (92%) referiram maior sensação de saciedade precoce e maior saciação, e todos referiram comer em menor volume de em relação ao período prévio à colocação do dispositivo. CONCLUSÕES: O DTED causa lentificação no esvaziamento gástrico, reversível após sua retirada, porém esta alteração no esvaziamento gástrico, mesmo sendo sintomática, com aumento de saciedade e saciação, e com diminuição do volume de alimento ingerido, não tem relação com a perda de peso e melhora do diabetes / INTRODUCTION: Obesity is now considered a pandemic, with about 500 million obese worldwide, with about 2.8 million deaths per year. The gastric bypass surgery is an important treatment for obesity, however, not without risks. The temporary duodenal jejunal exclusion device - DTED (EndoBarrier ® Gastrointestinal Liner GIDynamics, Inc. Lexington, MA), presents itself as a new form of endoscopic treatment of obesity. Despite the good results, the mechanisms of action of DTED have not been studied, and the humoral changes and changes in gastric emptying promoted by the device maybe are the main mechanisms of action of the device. OBJECTIVE: To study the changes introduced by DTED in gastric emptying, and the relationship of these changes with clinical outcomes of weight loss and control of type 2 diabetes. METHODS: Twenty five obese patients with type 2 diabetes who used the DTED for a minimum of 16 weeks and maximum 24 weeks underwent a scintigraphic gastric emptying test, before, during the 16th week of treatment and after 4 weeks of withdrawal the DTED. Measurements of weight, glycated hemoglobin were obtained. The mean and standard deviation of gastric retention were obtained and compared between the three tests, and after, compared between patients who were and those who showed no improvement in selected clinical parameters (weight loss greater than 10%, and lower glycated hemoglobin 7%). Also, a subjective evaluation of the feeling of satiety and amount of food ingested during the 16 weeks of device use was done. RESULTS: When evaluated average retention , we note that in the 16th week of use there is greater retention for the first, second and fourth hour compared to baseline (1st h 74 ± 16.3 % p = 0.001, 2nd h 45 ± 25 % p < 0.001 4th 15.8 ± 15 %, p < 0.001). There is no statistical difference among patients who achieved and those who have not reached the control of diabetes (p = 0.73) or among those who lost more than 10 % by weight and not lost (p = . 0.275) during the 16th week of treatment , 23 patients (92%) reported greater sense of early satiety and satiation greater, and all reported eating less volume of food in relation to the period prior to devide placement. CONCLUSIONS: The DTED cause delay in gastric emptying, reversible after withdrawal, though this change in gastric emptying, even being symptomatic with increased satiety and satiation , decreasing the volume of food ingested , has no relation to weight loss and improved diabetes

Introdução: Uma das estratégias de cuidado ao usuário com hipertensão sistêmica e diabetes mellitus é o grupo educativo. Ao participar dos grupos, a pessoa tem um espaço para expressar pensamentos, opiniões, pontos de vista, em um processo democrático e solidário de trocas de saberes e experiências. O grupo educativo também é recurso importante para a reflexão crítica das pessoas acerca das condições de vida e saúde que têm. O presente estudo teve o propósito de reolhar criticamente a prática de um grupo educativo na UBS Parque Novo Mundo II, na Zona Norte de São Paulo, com base no questionamento: Como organizar grupos educativos para o autocuidado das pessoas com doenças crônicas, na Atenção Básica? Objetivo: Propor a reorganização do Grupo do Parque, tendo em vista o autocuidado apoiado na DM e HAS. Desenvolvimento do projeto (Método): estudo de pesquisa aplicada para aprimoramento das atividades educativas na UBS Parque Novo Mundo II. Proposta de intervenção (Resultados): da revisão da literatura sobre a temática resultou o substrato teórico para a reorganização do grupo. Com isso, reconheceu-se a necessidade de estratificar os usuários segundo o risco de complicação. A estratificação contribui para a melhoria na assistência e na organização do processo de trabalho, pois ao invés de dar a mesma atenção a todos os usuários com as condições crônicas é possível o planejamento da assistência, segundo a gravidade de cada um. Para efetuar a estratificação, usou-se a informação sobre 13 fatores de complicação: tabagismo, uso de álcool, medicação, atividade física, dieta, pressão arterial, hemoglobina glicada, circunferência abdominal. Os cálculos cruzados dos dados sobre esses fatores, com auxílio de uma planilha elaborada em MS Excell, permitiram a classificação em três níveis de risco: baixo, médio e alto. De acordo com o nível, o fluxo de atendimento proposto prevê consultas, visitas domiciliares e grupo educativo, em periocidades e com objetivos distintos. Para a reorganização do Grupo do Parque, levaram-se em conta as características dos grupos operativos como dinamicidade, reflexão, democracia e autonomia, a fim de fomentar mudanças de comportamento, por meio da empatia e alteridade entre os participantes. O intuito era o autocuidado acompanhado como forma de cuidado da equipe de saúde da família para as pessoas com doenças crônicas, com vistas à que sejam agentes sociais produtores da saúde. Propôs-se a reorganização do Grupo, com nove encontros quinzenais e dois para monitoramento e apoio, no 3° e 6° mês após o último encontro quinzenal. Com isso, o Grupo proposto tem, no total, 11 encontros. / Introduction: The educative groups are a strategy for the care of those with systemic hypertension and diabetes mellitus. With the participation in these type of groups, the users have the opportunity to express thoughts, opinions, views in a democratic and supportive sharing process of knowledge and experiences. The educative group is also an important resource for the critical reflection of people about their living conditions and health. This study aimed to critically review the practice of an educative group at UBS Parque Novo Mundo II, in the north region of São Paulo, based on the question: How to organize educative groups focused on the self-care of those with chronic diseases at the Primary Care? Objective: To propose the reorganization of the Group of the Park focused on self-care for those with diabetes and hypertension. Development of the project (method): Applied research for the improvement of the educative activities at the UBS Parque Novo Mundo II. Intervention proposal (Results): the literature review on the topic built the theoretical basis for the group\'s reorganization. Thus, it was recognized the need to stratify users according to their risk of complication. The stratification helps to improve the care and the organization of the work process, because instead of giving equal attention to all patients with chronic conditions it is possible to personalize the care according to the severity of each one. For the stratification we used the information about 13 complicating factors: smoking, use of alcohol, medication, physical activity, diet, blood pressure, glycated hemoglobin, waist circumference. The values for these factors were crossed through sheets of the MS Excell. The stratification was done through a scale of risk with three levels: low, medium and high. According to the level, we proposed different settings of consultations, home visits and educative groups. The reorganization of the Group of the Park took into account the characteristics of the operative groups as dynamics, reflection, democracy and autonomy in order to promote behavioral change, through empathy and alterity among the participants. The reorganization of the group was based on the self-care as a type of care of the family health team care for those with chronic diseases, in order to make of each one the producer of his/her own health. We proposed the reorganization of the Group, with nine fortnightly meetings and two meetings for monitoring and support, on the 3rd and 6th month after the last meeting fortnightly. Thus, the Group totalized 11 meetings.

O carvedilol é um anti-hipertensivo disponível na clínica como mistura racêmica, sendo o (S)-(-)-carvedilol um bloqueador ? e ?1-adrenérgico e o (R)-(+)-carvedilol apenas ?1-adrenérgico. O carvedilol é metabolizado principalmente por glicuronidação e pelo CYP2D6 a hidroxifenilcarvedilol e pelo CYP2C9 a Odesmetilcarvedilol. O presente estudo avalia a disposição cinética e o metabolismo dos enantiômeros do carvedilol, hidroxifenilcarvedilol e O-desmetilcarvedilol em voluntários sadios não comedicados (n=13) ou comedicados com dose única oral de glibenclamida (5 mg) e metformina (500 mg) (n=13) e em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (com bom controle glicêmico e em tratamento com glibenclamida 5 mg/8h e metformina 500 mg/8h; n=14), fenotipados como metabolizadores rápidos (n=26) ou lentos (n=1). Os voluntários e pacientes receberam dose única oral de 25 mg de carvedilol racêmico e amostras seriadas de sangue foram coletadas até 24h após a administração. A frequência cardíaca foi avaliada na situação de exercício isométrico com o handgrip durante 2 min a 30% da contratilidade voluntária máxima e durante o repouso. Os enantiômeros do carvedilol e metabólitos foram analisados em plasma por LC-MS/MS empregando coluna Chirobiotic® V. O método foi linear no intervalo de 0,05 a 100; 0,05 a 10 e 0,02 a 10 ng/mL para os enantiômeros do carvedilol, hidroxifenilcarvedilol e O-desmetilcarvedilol, os desvios do estudo de precisão e exatidão foram inferiores a 15% e não foi observado efeito matriz. A farmacocinética avaliada por modelo não compartimental mostra acúmulo plasmático dos enantiômeros (R)-(+)-carvedilol, (R)-(+)-O-desmetilcarvedilol e (R)-(+)- hidroxifenilcarvedilol. A disposição cinética e o metabolismo dos enantiômeros do carvedilol não diferem entre os grupos de voluntários não comedicados e comedicados com dose única oral de glibenclamida e metformina. No entanto, os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito O-desmetilcarvedilol [(R)- (+): 6,92 vs 10,40 vs 11,91 ng.h/mL e (S)-(-): 2,36 vs 4,26 vs 3,98 ng/h/mL] são menores no grupo de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 quando comparados ao grupo de voluntários sadios não comedicados ou comedicados. Em compensação, os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito hidroxifenilcarvedilol [(R)-(+): 13,89 vs 6,60 vs 4,88 ng.h/mL e (S)-(-): 7,21 vs 1,50 vs 1,45 ng/h/mL] são maiores no grupo de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2. Os parâmetros farmacocinéticos de um paciente metabolizador lento do CYP2D6, portador de diabetes mellitus tipo 2 e em tratamento com glibenclamida e metformina, permite inferir redução na formação de ambos os enantiômeros do metabólito hidroxifenilcarvedilol compensada pelo aumento na formação de ambos os enantiômeros do metabólito O-desmetilcarvedilol. Logo, a disposição cinética de ambos os enantiômeros do carvedilol sob a forma inalterada não difere entre metabolizadores rápidos e lentos do CYP2D6. O modelo não linear de efeitos mistos para a análise da disposição cinética e metabolismo populacional dos enantiômeros do carvedilol foi desenvolvido no NONMEM v.7.2 é preciso e possui capacidade preditiva adequada avaliada por métodos visuais do ajuste do modelo aos dados e ii bootstrap. Os valores de biodisponibilidade estimados pelo modelo para os enantiômeros (S)-(-) e (R)-(+)-carvedilol, respectivamente 16,43 e 25,4%, não diferem entre voluntários sadios e pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 em tratamento com glibenclamida e metformina. Os valores de clearance pelo CYP2D6 estimados para o (S)-(-)-carvedilol foram de 1,65 vs 7,28 L/h, respectivamente, para os voluntários sadios e para os pacientes diabéticos, enquanto os estimados para o enantiômero (R)-(+)-carvedilol foram de 2,69 vs 13,7 L/h. Em relação ao clearance pelo CYP2C9, os valores estimados para o (S)-(-)-carvedilol foram de 16,2 vs 7,71 L/h, respectivamente, para os voluntários sadios e para os pacientes diabéticos, enquanto os estimados para o enantiômero (R)-(+)-carvedilol foram de 25,6 vs 10,5 L/h. Os valores de clearance por outras vias metabólicas são maiores para o (S)-(-)- carvedilol do que para o (R)-(+)-carvedilol (28,2 vs 4,86 L/h) e não diferem entre voluntários sadios e pacientes. Os valores de clearance total de ambos os enantiômeros do carvedilol não diferem entre os voluntários sadios e os pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 [(S)-(-): 46,05 vs 43,19 L/h e (R)-(+): 33,15 vs 29,06 L/h], considerando que os menores clearances do CYP2C9 são compensados por maiores clearances do CYP2D6. A variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com o handgrip após a administração de dose única oral de 25 mg de carvedilol racêmico não mostra relação com as concentrações plasmáticas do (S)-(-)-carvedilol. / Carvedilol is an antihypertensive available as racemic mixture, the (S)-(-)- carvedilol is a ??and ?1 adrenergic blocker and (R)-(+)-carvedilol is only na ?1- adrenergic blocker. Carvedilol is metabolized primarily by glucuronidation and by CYP2D6 to hidroxifenilcarvedilol and CYP2C9 to O-desmetilcarvedilol. This study evaluates the disposition and metabolism of carvedilol, hidroxyphenilcarvedilol and Odesmethylcarvedilol enantiomers in health (n=13) and type II diabetes subjects treated with glibenclamide (5 mg/8h) and in a good glycemic control (n=13) and in a CYP2D6 poor metabolizer diabetes subject (n=1). The subjects received a single racemic carvedilol dose of 25 mg. blood samples wore collected until 24h. The heart rate was evaluated durig isometric handgrip exercise. Carvedilol and metabolites enantiomers wore evaluated in plasma sampels by LC-MS/MS. The pharmacokinetics was evaluate by noncompartimental model and higher levels of (R)-(+)-carvedilol, (R)-(+)-Odesmethylcarvedilol e (R)-(+)-hidroxiphenilcarvedilol levels are noticed. The carvedilol pharmacokinetics does not change between healthy and type II diabetes subjects. However the AUC values of both O-desmethylcarvedilol enantiomers are lower [(R)-(+): 6,92 vs 10,40 vs 11,91 ng.h/mL e (S)-(-): 2,36 vs 4,26 vs 3,98 ng/h/mL]in the diabetes subjects and the AUC values of both hidroxyphenilcarvedilol enantiomers are higher [(R)-(+): 13,89 vs 6,60 vs 4,88 ng.h/mL e (S)-(-): 7,21 vs 1,50 vs 1,45 ng/h/mL]. It is noticed in CYP2D6 poor metabolizer diabetes subject lower levels of hidroxyphenilcarvedilol but higher of O-desmetilcarvedilol and carvedilol disposition is not changed. A Non-linear mixed effects modelling was performed in NONMEM v.7.2 the model was validated by visual methods and bootstrap. The bioavailability of (S)-(-) and (R)-(+)-carvedilol was 16,43 e 25,4% and no covariate effect was noticed. The CYP2D6 clearance values were 1,65 vs 7,28 L/h to healthy and diabetes subjects, inasmuch (R)-(+)-carvedilol ones were 25,6 vs 10,5 L/h. The CYP2C9 clearance of (S)-(-)-carvedilol were 16,2 vs 7,71 L/h for healthy and diabetes subjects, while (R)- (+)-carvedilol ones were 25,6 vs 10,5 L/h. The (S)-(-)-carvedilol clearance by other metabolic routes are higher (28,2 vs 4,86 L/h) and does not change between healthy and diabetes subjects. Carvedilol total clearance also does not differ between healthy and diabetes subjects the because the lower CYP2C9 clearance are balanced by the higher CYP2D6 clearance. The cardiac frequency change induced by handgrip isometric exercise is not related with the (S)-(-)-carvedilol plasma levels.

O depósito de amilina é um achado histopatológico frequente em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) e parece estar relacionado à disfunção da célula beta pancreática característica desta doença. Um estudo previamente desenvolvido em nosso laboratório verificou que oligômeros de amilina humana provocam diminuição na expressão do mRNA do gene que codifica o receptor do hormônio incretínico peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (Gipr) e aumento do índice de apoptose em ilhotas pancreáticas de rato mantidas em cultura. Considerando o importante papel do depósito amilóide e das incretinas na fisiopatologia do DM 2, os objetivos deste trabalho foram investigar (1) o efeito da amilina humana sobre a expressão dos receptores de incretinas e (2) a modulação de seu efeito tóxico por outras condições concomitantes presentes no DM, como a lipotoxicidade e os produtos finais de glicação avançada (AGEs). Para isto, foi realizada a avaliação da expressão do mRNA dos genes Gipr e Glp1r (receptor do peptídeo semelhante ao glucagon) por PCR em tempo real em ilhotas expostas apenas aos oligômeros de amilina humana (10 M) por 4 e 8 h e em ilhotas expostas aos oligômeros e ao palmitato (0,5 mM) por 24 e 48 h; avaliação da expressão das proteínas GIPR e GLP1R por Western blot em ilhotas tratadas com oligômeros de amilina por 12 h; e avaliação do índice de apoptose pela quantificação da atividade de caspase 3 em ilhotas tratadas com oligômeros de amilina isoladamente, ou na presença de palmitato (0,5mM) por 48 h ou 5 mg/ml de albumina glicada (AlbGAD) por 72 h. A amilina não provocou alteração na expressão dos genes Gipr e Glp1r após 4 h de exposição. Após 8 e 24 h de tratamento, os oligômeros modularam negativamente a expressão destes genes. Entretanto, o tratamento das ilhotas com amilina por 48 h resultou no aumento da expressão do mRNA dos receptores de incretinas. O tratamento simultâneo com palmitato não alterou o efeito modulatório da amilina sobre a expressão dos genes Gipr e Glp1r após 24 e 48 h. A exposição das ilhotas aos oligômeros de amilina por 12 h não causou alteração na expressão das proteínas GIPR e GLP1R. A lipotoxicidade e a albumina glicada não aumentaram o efeito pró-apoptótico da amilina sobre as ilhotas pancreáticas. Em conclusão, a redução na expressão gênica dos receptores de incretinas em ilhotas pancreáticas de rato expostas aos oligômeros de amilina, que poderia indicar um mecanismo adicional pelo qual a amilina exerceria seu efeito deletério sobre células beta, diminuindo o efeito insulinotrópico induzido pelas incretinas em pacientes com DM 2, não foi constatada em relação à expressão protéica de GIPR e GLP1R no período de tempo estudado. O aumento na expressão do mRNA destes receptores provocado pela amilina após 48 horas de incubação poderia ser um mecanismo de compensação das células frente aos efeitos tóxicos dos oligômeros de amilina. O efeito próapoptótico da amilina humana sobre as células beta não parece ser potencializado pela lipotoxicidade ou por AGEs / The amyloid deposit is a common histopathological feature in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and it seems to be related to the pancreatic beta cell dysfunction characteristic of this disease. A study previously developed in our laboratory found that human amylin oligomers decrease mRNA expression of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (Gipr) and increase apoptosis rate in rat pancreatic islets maintained in culture. Considering the important role of the amyloid deposition and of incretins in the pathophysiology of T2DM, the aims of the present study were to investigate (1) the effect of human amylin on the expression of incretin receptors and (2) the modulation of amylin toxicity by other concomitant conditions present in T2DM, as lipotoxicity and advanced glycation end products (AGEs). The evaluation of mRNA expression of Gipr and Glp1r (glucagonlike peptide -1 receptor) was performed by real time PCR in islets exposed only to human amylin oligomers (10 M) for 4 and 8 h, and in islets exposed to human amylin and palmitate (0,5 mM) for 24 and 48 h; GIPR and GLP1R protein expression was assessed by Western blot in islets treated with amylin oligomers by 12 h; apoptosis rate was evaluated by measuring caspase 3 activity in islets treated with amylin alone or combined to palmitate (0,5 mM) for 48 h or 5 mg/mL of glycated albumin (AlbGAD) for 72 h. Amylin did not affect the expression of Gipr and Glp1r mRNA following 4 h of exposure. Eight and 24 h after treatment, amylin negatively modulated the expression of these genes. However, treatment of the islets for 48 h with amylin elicited an increase in mRNA expression of both incretin receptors. The simultaneous treatment with palmitate did not change the effects of amylin on the expression of Gipr and Glp1r mRNA after 24 and 48 h. Exposure of islets to amylin for 12 h caused no change in GIPR and GLP1R protein expression. Lipotoxocity and glycated albumin did not increase the pro-apoptotic effect of amylin on pancreatic islets. In conclusion, the reduction in mRNA expression of the incretin receptors on rat pancreatic islets exposed to amylin, which could indicate an additional mechanism whereby amylin exert its deleterious effect on beta cells, reducing the insulinotropic effects of incretins in patients with T2DM was not confirm regarding GIPR and GLP1R protein expression at the time period studied. The increased mRNA expression of these receptors caused by amylin after 48 h of incubation could be a compensation mechanism against the toxic effects of amylin oligomers. The pro-apoptotic effect of amylin on human beta cells does not appear to be potentiated by lipotoxicity or by advanced glycation end products

Os polimorfismos do gene TCF7L2 têm sido fortemente associados com risco de desenvolvimento de diabetes mellitus em populações de diversas origens étnicas. No presente estudo, investigou-se se esta associação se confirma em diferentes populações brasileiras e qual seu efeito sobre o desempenho de um modelo de predição de risco de diabetes mellitus quando a informação genética foi acrescentada às variáveis clínicas e laboratoriais iniciais. Concluiu-se que, apesar de haver sido confirmado a associação do polimorfismo rs7903146 ao diabetes tipo 2 na população brasileira, a inclusão desta informação no modelo teve desempenho equivalente ao modelo baseado unicamente em variáveis clínicas. / Recently, polymorphisms of gene TCF7L2 have been strongly associated with Type 2 Diabetes risk in populations of diverse genetic backgrounds. In this study we investigated if this association is present in different Brazilian populations and how the inclusion of genetic information to a diabetes risk prediction model based on clinical and laboratorial variables would affect its would affect its performance. We concluded that, even though the TCF7L2 rs7903146 polimorphism is associated to Type 2 Diabetes risk in the Brazilian population, that inclusion of such information to a diabetes risk prediction model based on clinical variables lead to equivalent performance.

Introdução: A doença cardiovascular prematura é uma das maiores causas de morbi-mortalidade no lúpus eritematoso sistêmico (LES) e parece estar relacionada à maior prevalência de fatores de risco clássicos e não clássicos. A resistência à insulina (RI) é um importante fator de risco para doenças cardiovasculares (DCV), podendo ter papel no risco cardiovascular aumentado no LES. Objetivo: Avaliar a sensibilidade à insulina de pacientes com LES em resposta ao teste oral de tolerância à refeição (MTT - Meal tolerance test), controlando por potenciais variáveis intervenientes, a saber, nível de atividade física, composição corporal e consumo alimentar. Metodologia: Pacientes com LES (LES; n=33) recrutadas no ambulatório de Reumatologia do HC-FMUSP e voluntárias saudáveis (CTRL; n = 16), pareadas por idade, gênero e índice de massa corporal foram selecionadas. As participantes foram submetidas ao MTT para determinação de estimativas da sensibilidade à insulina e de função das células beta, nível de atividade física (acelerometria), composição corporal (DXA), consumo alimentar (recordatórios alimentares), concentração de adipocinas e citocinas inflamatórias, atividade da doença e uso de medicamentos. Resultados: LES e CTRL apresentaram glicemia de jejum e em resposta ao MTT similares. Em contrapartida, LES apresentou maior insulinemia de jejum, HOMA RI, razão insulina/glicose de jejum e em resposta ao MTT, glucagonemia de jejum e em resposta ao MTT (p < 0,05) e tendência ao menor Índice de sensibilidade à inulina Matsuda (p = 0,06) e à maior insulinemia em resposta ao MTT (p=0,09) quando comparado ao CTRL. Em relação às estimativas da função das células beta, a razão pró-insulina/insulina de jejum e em resposta ao MTT foram similares entre os grupos, embora o grupo LES tenha apresentado maior índice insulinogênico (p=0,02). Conclusão: O grupo LES apresentou maior RI e hiperglucagonemia apesar de tolerância normal à glicose e função preservada das células beta quando comparado ao grupo controle. Esses resultados sugerem que os pacientes LES possuem maior risco de desenvolver DCV quando comparados a sujeitos saudáveis com composição corporal, ingestão alimentar e nível de atividade física similares, o que reforça a necessidade de estratégias para melhorar a sensibilidade à insulina, potencialmente prevenindo ou retardando o surgimento de DCV no LES / Background: Premature cardiovascular disease (CVD) is one of the leading causes of morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus (SLE) and may be associated with classic and non-classic risk factors. Insulin resistance (IR) is an independent risk factor for CVD and could play a fundamental role in the substantially increased CVD risk in SLE. Objective: To assess insulin sensitivity in a cohort of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) fasting and in response to a meal tolerance test (MTT), controlling by potential intervening components, such as physical activity level, body composition and food intake. Methods: SLE patients (LES; n=33) recruited in the HC-FMUSP ambulatory of rheumatology and 16 age- and BMI-matched healthy women (CTRL) were selected. The participants underwent a mixed meal test for assess insulin sensitivity and beta-cell function. Further measurements included physical activity level (assessed by accelerometry), body composition (assessed by DXA), food intake (assessed by a 3-day food record), inflammatory cytokines and adipokines concentrations, disease activity and drug intake. Results: SLE and CTRL showed similar fasting glucose and glucose response to the MTT. In contrast, SLE showed higher fasting insulin levels, HOMA IR, fasting insulin-to-glucose ratio, insulin-to-glucose ratio response to the MTT, fasting glucagon levels, glucagon response to the MTT (p < 0.05), and a tendency towards a lower Matsuda index of whole-body insulin sensitivity (p = 0.06) and a higher insulin response to the MTT (p = 0.09) when compared with CTRL. With respect to the beta-cell function estimates, fasting proinsulin-to-insulin ratio and proinsulin-to-insulin ratio response to the MTT were similar between groups, although SLE showed a higher insulinogenic index (p = 0.02). Conclusion: SLE group showed increased IR and hyperglucagonemia despite normal glucose tolerance and preserved beta-cell function when compared with healthy controls. These results suggest that SLE patients are at higher risk of developing CVD, when compared with healthy subjects with similar body composition, food intake and physical activity level, which reinforces the need of strategies capable of ameliorating insulin sensitivity, thus, potentially preventing or delaying the onset of CVD in SLE