A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que causa comprometimento cognitivo e demência. O diagnóstico é baseado em parâmetros clínicos, mas sua confirmação é post-mortem, após avaliação patológica durante a autópsia. Os tratamentos disponíveis para a DA são os inibidores da colinesterase (IChEs) e os antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), sendo que os IChEs compõe o principal grupo. Diversos estudos tem mostrado um efeito neuroprotetor dos IChEs, levando a alterações na patogênese da DA. Avaliar e mensurar essas alterações são papeis atribuídos aos biomarcadores. Neste sentido podemos destacar a fosfolipase A2 (PLA2), a principal responsável pelo metabolismo de fosfolípides de membrana, e que tem sido achada diminuída na DA, assim como a glicogênio sintase-quinase (GSK), responsável pela fosforilação da proteína Tau, que é um dos processos alterados na DA. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do tratamento com IChE sobre a atividade da PLA2 e expressão da GSK3B em plaquetas de 30 pacientes com DA após 3 e 6 meses de tratamento. Como grupo controle foram investigados 42 individuos idosos sem doença neurodegenerativa. Encontramos nos pacientes com DA antes do tratamento uma diminuição da atividade da iPLA2 quando comparada ao grupo controle. Após três e seis meses de tratamento a PLA2 aumentou, voltando ao nível dos controles. Os pacientes que apresentaram um aumento maior da iPLA2 apos 3 meses de tratamento apresentaram melhora cognitiva mais marcante após seis meses de tratamento, avaliado pelo CAMCOG. Apos 6 meses de tratamento encontramos um inativação da GSK3B, medida por um aumento em sua forma fosforilada. Nossos resultados sugerem que o donepezil apresenta propriedades modificadoras na doença de Alzheimer, e ainda que a medida da atividade da iPLA2 poderia ser usada como marcador de resposta terapêutica ao donepezil e, possivelmente, a outros IChEs, na doença de Alzheimer / Alzheimer\'s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that causes dementia and cognitive impairment. The Diagnosis is based on clinical parameters, but confirmation is post-mortem after pathologic evaluation during autopsy. The treatments available for AD are cholinesterase inhibitors (IChEs) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists. The main group comprises the IChEs. Several studies have shown a neuroprotective effect of IChEs, leading to alterations in the pathogenesis of AD. Evaluate and measure these changes are assigned to biomarkers. In this regard we can highlight the phospholipase A2 (PLA2) the main enzyme in membrane phospholipids metabolism and that has been found decreased in AD as well as Glycogen Synthase kinase (GSK), a major responsible for tau phosphorylation which is one processes altered in AD. The objective of this study was to evaluate the effect of treatment with IChE on PLA2 activity and GSK3B expression in platelet of 30 AD patients after 3 and 6 months of treatment. The control group comprised 42 elderly individuals without neurodegenerative disease The results obtained were a decreased iPLA2 activity in patients with AD before treatment as compared to controls. After 3 and 6 months of treatment, we observed a significant increase in iPLA2 activity, restoring enzymatic activity similar to that observed among control. The patients who showed higher iPLA2 activity in the first three months were those showing cognitive improvement after six months of treatment, measured by CAMCOG. After 6 months of treatment a GSK3B inactivation were found, measured by an increase in its phosphorylated form. Our results suggest that donepezil present modifying properties in Alzheimer disease and that iPLA2 activity measurement could be used as a marker of therapeutic response to donepezil and possibly other IChEs in Alzheimer\'s disease

A doença de Alzheimer (DA) é a doença degenerativa cerebral adquirida mais comum e a principal causa de demência nos paises ocidentais. Sua fisiopatologia pode envolver anormalidades neuronais além do processo inflamatório. As infecções odontogênicas são frequentes nestes doentes, e são importantes causas de dor e inflamação crônicas. Os objetivos desta pesquisa foram avaliar as características odontológicas e de dor orofacial de doentes com DA leve comparados aos controles, e verificar aspectos cognitivos, funcionais e emocionais após o tratamento das infecções odontogênicas presentes. Foram avaliados 29 doentes e 30 controles, sendo que os doentes foram tratados e reavaliados posteriormente em dois momentos (após um mês e após seis meses). Foram utilizados os seguintes instrumentos de avaliação: ficha clínica da Equipe de Dor Orofacial; Critérios de diagnóstico em Pesquisa para Disfunção Temporomandibular; questionário de dor McGill; qualidade de vida relacionada à saúde oral (OHIP); avaliação clínica periodontal; índice CPOD-d; índice de placa OLeary; Mini-Exame do Estado Mental (MEEM); escala funcional de Pfeffer. No grupo de estudo, houve maior prevalência de dor orofacial (20,7%, P<0,001), alterações nas articulações temporomandibulares (P<0,05), e infecção periodontal (P=0,002). Após o tratamento, a dor diminuiu (P=0,014), assim como as limitações mandibulares (P=0,011) e os índices periodontais (P<0,05), havendo melhora na qualidade de vida (P=0,009), índice funcional (P=0,001) e índice cognitivo (P=0,048). Como conclusão, a dor orofacial e infecções odontogênicas foram mais comuns em idosos com DA leve do que em idosos saudáveis e seu tratamento resultou em melhora funcional desses indivíduos / Alzheimer\'s disease (AD) is the most common acquired cerebral degeneration and the main cause of dementia in Western countries. Its physiopathology involves neuronal abnormalities and an inflammatory process. Dental infections are frequent in these patients, and important causes of pain and chronic inflammation. The objectives of this research were to evaluate the dental characteristics and orofacial pain of patients with mild AD compared to controls, and to verify cognitive, functional and emotional aspects after the treatment of present oral infections. Twenty-nine patients (29) and 30 controls were evaluated, and the patients were treated and reevaluated in two moments (after one month and after six months). The following instruments were used: clinical questionnaire (Clinical Questionnaire of Orofacial Pain); Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders; McGill Pain Questionnaire; Oral Health Impact Profile (OHIP); periodontal clinical evaluation; DMFT; Plaque index of O´Leary; Mini-Mental State Exam; functional scale of Pfeffer. In the study group, there was a higher prevalence of orofacial pain (20.7%, P<0.001), articular abnormalities at temporomandibular joints (P<0.05) and periodontal infections (P=0,002). After the treatment, the pain reduced (P=0,014), as well as mandibular limitations (P=0.011) and periodontal indexes (P<0.05), and there was an improvement in quality of life (P=0.009), functional index (P<0.001) and cognition (P=0.048). In conclusion, orofacial pain and periodontal infections were more common in patients with mild AD than in healthy subjects and their treatment resulted in better functionality of them

Introdução: O envelhecimento populacional traz desafios, como os prejuízos de funcionalidade em tarefas rotineiras, decorrentes de condições crônicas de saúde, como a demência da doença de Alzheimer (DA). Para elaborar propostas de intervenção adequadas ao portador de DA e a sua família, a funcionalidade deve ser avaliada. O Routine Task Inventory - Expanded (RTI-E) é uma avaliação que permite avaliar o desempenho em ABVD, AIVD, Comunicação e Preparo para o Trabalho a partir da perspectiva do paciente, do cuidador e do terapeuta. Objetivo: Traduzir, adaptar transculturalmente, medir a fidedignidade e a validade da versão brasileira do RTI-E para avaliar a funcionalidade em idosos com DA. Métodos: Realizou-se a tradução e adaptação transcultural do instrumento. Utilizou-se o coeficiente ? de Chronbach para avaliar a consistência interna. A fidedignidade entre avaliadores do RTI-E foi obtida por CCI. A validade de conteúdo foi obtida por validade convergente (correlacionando a avaliações cognitivas e funcionais) e divergente (correlação com HAM-D). A validade de critério foi obtida por validade concorrente. Resultados: Foram avaliados 85 sujeitos, divididos em 42 sujeitos grupo DA (CDR=1 ou 2) e 43 sujeitos grupo controle (CDR=0) e seus pares. Obteve-se a tradução e adaptação transcultural do RTI-E, aprovada pela autora. O RTI-E demonstrou consistência interna elevada em cada escala analisada, sendo o valor mais alto em AIVD obtida por relato do cuidador (?=0,966) e alta fidedignidade entre avaliadores. O instrumento mostrou validade convergente em relação a medidas cognitivas, sendo a maior correlação encontrada em AIVD, relato cuidador (r=0,912, comparado a CAMCOG e r=0,911, comparado a MEEM). Em relação a medidas funcionais, a correlação foi muito forte em relato do cuidador (AIVD X Lawton [r= 0,917]) e em observação do terapeuta (AIVD X DAFS-Br [r=0,911]). As escalas por autorrelato mostram correlações fracas ou insignificantes. O RTI-E mostrou-se capaz de discriminar sujeitos com DA e sem DA, calculando-se áreas sob a curva ROC. Obteve-se pontos de corte variando conforme cada escala. A maior precisão (98,82%) foi encontrada em AIVD, relato cuidador, com sensibilidade 100% e especificidade 97,67%, para ponto de corte 5,26, porém, observando-se todos os valores, nota-se que o RTI-E mostra-se um instrumento mais específico do que sensível. Conclusão: Obteve-se uma versão final adaptada ao nosso meio, aprovada pela autora. O instrumento mostrou-se válido e fidedigno para avaliar a funcionalidade de idosos com DA, oferencendo informações importantes para planejamento de intervenções / Background: Population aging presents challenges, such as functional impairment in routine tasks, due to chronic health conditions, like dementia of Alzheimer\'s disease (AD). In order to design appropriate intervention programs for the AD and his / her family, functionality should be evaluated. The Routine Task Inventory - Expanded (RTI-E) is an assessment that allows evaluating the performance in AVD, IADL, Communication and Working Readiness from the perspective of the patient, the caregiver and the therapist. Objective: To translate, cross-culturally adapt, measure the reliability and validity of the Brazilian version of RTI-E to evaluate the functionality in the elderly with AD dementia compared to the elderly without cognitive impairment. Methods: Translation and cross-cultural adaptation of the instrument was carried out, aiming to maintain semantic and conceptual equivalence to the original. The Chronbach\'s ? coefficient was used to evaluate the internal consistency and interrater reliability was obtained by ICC. Content validity was obtained by convergent validity (correlation with cognitive and functional assessments) and divergent (correlation with HAM-D). Criterion validity was obtained by concurrent validity. Results: There were 85 subjects, divided into 42 subjects, AD group (CDR = 1 or 2) and 43 control group subjects (CDR = 0) and their peers. Translated and cross-culturally adapted version of the RTI-E, approved by the author, was achieved. The RTI-E demonstrated high internal consistency in each analyzed scale, being the highest value in AIVD obtained by a caregiver report (alpha = 0.966) and high interrater reliability. The instrument showed convergent validity in relation to cognitive measures, the highest correlation was found in AIVD, caregiver report (r = 0.912, compared to CAMCOG and r = 0.911, compared to MMSE). About functional measures, the correlation was very strong in caregiver\'s report (AIVD X Lawton [r = 0.917]) and in therapist\'s observation (AIVD X DAFS-Br [r = 0.911]). Self-report scales showed weak or insignificant correlations. RTI-E was able to discriminate between subjects with AD and controls. Cut-off points were obtained varying according to each scale. The highest precision (98.82%) was found in AIVD, a caregiver report, with 100% sensitivity and 97.67% specificity, for cut-off point 5,26. However, observing all values, RTI-E shows to be more specific than sensitive. Conclusion: A final version adapted to our culture, approved by the author was obtained. The instrument was valid and reliable to evaluate the functionality of the elderly with AD, offering important information for planning interventions

A Doença de Alzheimer (DA) é uma demência senil neurodegenerativa crônica, que causa um grande impacto na saúde pública. Apesar de o estresse oxidativo ter sido largamente associado ao processo de envelhecimento e à patogênese das doenças neurodegenerativas (incluindo DA), a literatura sobre o papel do estresse oxidativo no desenvolvimento da DA ainda é escassa assim como para seus fatores de risco. O presente trabalho teve o objetivo avaliar se os linfócitos de pacientes com DA apresentam alterações nos níveis de expressão de alguns genes associados à respostas ao estresse, tais como SOD1, TP53, ATM, ATR, FEN1, FANCG, CDKN1A e MTH1; além de ADAM10 e ADAM17, associados diretamente a patologia. Além disso, foi proposto também avaliar os níveis de danos no DNA e a cinética de reparo dos linfócitos desses indivíduos quando tratados com peróxido de hidrogênio (H2O2), um agente indutor de danos no DNA. As amostras de sangue foram coletadas de pacientes com DA (idade entre 65 a 80 anos) e indivíduos idosos de mesma idade para analisar a expressão gênica protéica por Western blot (n=6) e a expressão transcricional por PCR quantitativa em tempo real (n=7). O ensaio cometa foi realizado para analisar os danos no DNA e a cinética de reparo em linfócitos de pacientes com DA (n=8), indivíduos idosos de mesma idade (n=8) e jovens sadios (n=5; faixa etária entre 18 e 28 anos), cultivados por 48h e tratados com H2O2 por 1h, e analisados em diferentes tempos de recuperação: 0; 0,5; 2 e 6 horas. A análise da expressão gênica por PCR em tempo real mostrou que o gene FANCG, cuja função está relacionada ao controle do ciclo celular e ao reparo do DNA, estava induzido em portadores de DA; o gene CDKN1A, envolvido na resposta a danos no DNA, também se apresentou induzido em portadores de DA. No entanto, não foram observadas alterações com diferenças significativas nos perfis transcricionais dos genes ATM, ATR, FEN1 e MTH1 entre portadores de DA e controles. Em relação às proteínas analisadas, foi observada uma sutil diminuição nos níveis da SOD1 em DA, mas não houve diferenças para ADAM10 e ADAM17. Além disso, observou-se um aumento da expressão da proteína TP53, enquanto a análise da forma fosforilada (serina 15) apresentou baixos níveis de indução. Esses resultados são compatíveis com a ausência de diferença nos níveis de expressão dos genes ATM e ATR. Em relação à análise de indução de danos no DNA e à cinética de reparo, os resultados mostraram diferenças significativas entre os portadores de DA e os controles, o que pode sugerir que os mecanismos envolvidos no processamento do dano oxidativo são diferentes na patologia de Alzheimer quando comparados ao processo de envelhecimento per se. Finalmente, os resultados obtidos sustentam a hipótese de que as vias de reparo do DNA podem estar comprometidas na DA. Além disso, foi mostrado que linfócitos do sangue periférico humano podem refletir pelo menos algumas das alterações associadas à doença, o que incentiva maiores investigações nessas células que possam fornecer biomarcadores com potencial para contribuir na caracterização da DA. / Alzheimers disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that causes a high impact on public health. Although oxidative stress has been associated with the aging process and the pathogenesis of neurodegenerative diseases (including AD), the literature is still scarce regarding the risk factors for the disease and the role of oxidative damage in the development of AD. The purpose of the present work was to study whether lymphocytes of AD patients display alterations in the expression levels of several genes related to stress responses, such as SOD1, TP53, ATM, ATR, FEN1, FANCG, CDKN1A, MTH1; and the genes ADAM10 and ADAM17 directly associated with the pathology. In addition, our objective was to evaluate the levels of DNA damage and repair kinetics in lymphocytes treated with hydrogen peroxide (H2O2). Blood samples were collected from AD patients (age between 65 and 80 years) and elderly individuals in order to analyze protein expression by Western blot (n=6) and transcript expression by quantitative real time PCR (n=7). The comet assay was used to investigate DNA damage and repair kinetics in lymphocytes of AD patients (n=8), elderly age-matched individuals (n=8), and young healthy individuals (n=5; age between 18 and 28 years). In order to accomplish that, lymphocytes were cultured for 47h, treated with H2O2 for 1h, and analyzed at different recovery times: 0, 0.5, 2, and 6h. The analysis of gene expression by real time qPCR showed that FANCG (implicated in cell cycle control and DNA repair) and CDKN1A (involved in the response to DNA damage stimulus) were both up-regulated in AD patients when compared to controls. In contrast, alteration in transcript profiles of ATM, ATR, FEN1, and MTH1 genes were not significantly different between groups of patients and controls. A small decrease in SOD1 protein levels was detected in AD patients; but, the proteins ADAM10 and ADAM17 expression levels was not different. Moreover, the expression of TP53 was increased in AD patients, while only low levels of TP53-phospho-Ser15 could be found; the latter is consistent with the fact that alterations in the expression levels of ATM and ATR were not observed. Regarding the analysis of DNA damage and repair kinetics, results showed significant differences between AD patients and controls, suggesting that the mechanisms involved in the oxidative DNA damage processing are different in the pathology of Alzheimers disease compared to the process of aging itself. Therefore, the results of the present study support our hypothesis that repair pathways may be compromised in AD. In addition, we showed that peripheral lymphocytes may reflect at least some alterations associated to the disease, encouraging further investigation to search for biomarkers present in these cells that might characterize AD.

A Doença de Alzheimer é a causa mais freqüente de demência senil e os gastos com pacientes com demência já supera os de pacientes com câncer ou com doenças cardiovasculares. As lesões características dessa doença são as placas amilóides e os emaranhados neurofibrilares. A neuroinflamação também está presente na maioria dos pacientes com Alzheimer, e parece contribuir para o dano no tecido neuronal. Adicionalmente, estudos vêm demonstrando que pacientes com Alzheimer também apresentam alterações sistêmicas, e, dessas, a mais relatada é o estado pró-inflamatório em tecidos periféricos, permitindo que a Doença de Alzheimer seja estudada em um contexto neuroimunológico. Utilizando um modelo murino para a Doença de Alzheimer, o camundongo 3xTg-AD (que desenvolve ambas as patologias &beta;-amilóide e tau), investigamos se aumento de mediadores inflamatórios também pode ser detectado nesse modelo, tanto no hipocampo (estrutura relevante para os sintomas da doença) como no sangue. Alterações cognitivas e comportamentais e a presença do precursor da proteína amilóide (APP) e/ ou peptídeo &beta;-amilóide em estruturas cerebrais relevantes para a doença (córtex, hipocampo, subículo e amígdala) permitiram validar o camundongo 3xTg-AD como um modelo murino da Doença de Alzheimer. Análises da expressão de mediadores inflamatórios no hipocampo demonstraram que a presença de APP e/ ou peptídeo &beta;-amilóide no cérebro não induz um estado pró-inflamatório no hipocampo ou no sangue, até os 12 meses de idade. Porém, a expressão de APP e/ ou peptídeo &beta;-amilóide no cérebro parece induzir distúrbios sistêmicos, já que algumas alterações periféricas foram encontradas. Como a resposta ao LPS envolve tanto tecidos periféricos, como o Sistema Nervoso Central, avaliou-se os efeitos da administração periférica de LPS nesse camundongo, aos 12 meses de idade. A resposta inflamatória ao LPS diferiu entre camundongos Wild Type (grupo controle) e 3xTg-AD. No sangue, menor aumento de IL-6 e MCP-1 e maior aumento de IFN-&gamma; foram encontrados nos camundongos 3xTg-AD. As conseqüências deste perfil de citocinas séricas no Sistema Nervoso Central foram distintas, dependendo da resposta avaliada: enquanto que a ativação do eixo HPA foi semelhante, a produção de citocinas inflamatórias no hipocampo foi atenuada. Portanto, no camundongo 3xTg-AD, a diferente resposta inflamatória ao LPS no sangue promoveu menor produção de mediadores inflamatórios no hipocampo. / Alzheimer\'s Disease is the most frequent cause of senil dementia and the costs with demented patients already exceeds that of patients with cancer or cardiovascular diseases. The characteristic lesions of this disease are amyloid plaques and neurofibrillary tangles. Neuroinflammation is also present in most of Alzheimer\'s patients, and seems to contribute to neuronal tissue damage. In addition, studies have demonstrated that patients with Alzheimer also display systemic alterations, and of those, the most reported is the pro-inflammatory state in peripheral tissues, allowing Alzheimer\'s Disease to be studied in a neuroimmunology context. Using a murine model of Alzheimer\'s Disease, the 3xTg-AD mice (which develops both amyloid-&beta;and tau pathologies), we investigated whether enhancement of inflammatory mediators can also be detected in this model, in both hippocampus (a relevant structure for the symptoms of the disease) and in blood. Cognitive and behavioral alterations and the presence of amyloid precursor protein (APP) and/ or amyloid-&beta; peptide in relevant brain structures for the disease (cortex, hippocampus, subiculum and amigdala) allowed the validation of 3xTg-AD mice as a murine model of Alzheimer\'s Disease. Analysis of inflammatory mediators expression in hippocampus demonstrated that the presence of APP and/ or amyloid-&beta; peptide in the brain does not induce a pro-inflammatory state in hippocampus or in the blood, until 12 months of age. Nevertheless, APP and/or amyloid-&beta; peptide expression in the brain seems to induce systemic disturbances, once peripheral alterations were detected. As LPS response includes both peripheral tissues and the Central Nervous System, we evaluated peripheral administration effects of LPS in these mice, at 12 months of age. The inflammatory response to LPS differed between Wild Type (control group) and 3xTg-AD. In the blood, smaller enhancement of IL-6 and MCP-1 and higher enhancement of IFN-&gamma; were found in 3xTg-AD mice. The consequences of this serum cytokine profile on the Central Nervous System were distinct, depending on the response evaluated: while HPA axis activation was similar, production of inflammatory cytokines in hippocampus was attenuated. Therefore, in the 3xTg-AD mice, a different inflammatory response to LPS in blood promoted lesser inflammatory mediators production in hippocampus.

A estreptozotocina (STZ) é utilizada como modelo de indução do Diabetes, e mais recentemente, sua injeção intracerebroventricular (icv) tem sido utilizada como modelo animal de DA. Nosso objetivo neste trabalho é o de avaliar os efeitos causados por doses subtóxicas de STZ em uma linhagem de neuroblastoma sobre a cascata intracelular associada à sinalização de insulina. Os resultados confirmam a doação espontânea de NO pela STZ e sugerem que a droga é capaz de modular a cascata intracelular associada ao receptor de insulina devido à doação do radical livre. O perfil de produção de EROs induzido por STZ pode ser a causa da sua neurotoxicidade. Por fim, foi visto que o tratamento com STZ, bem como a indução de resistência à insulina, é capaz de impedir a formação de neuritos pelo tratamento com NGF. Dessa forma, este trabalho contribui para a elucidação dos mecanismos pelos quais a injeção icv de STZ pode causar algumas características de toxicidade neuronal semelhantes à DA. / Streptozotocin (STZ) has been used as an animal model for Diabetes and, more recently, its intracerebroventricular (icv) injection as an AD animal model. Our objective involves the assessment of the effects caused by subtoxic doses of STZ in a neuroblastoma cell line upon insulin signaling associated intracellular cascade. Results confirm STZ spontaneous NO donation and suggest that the drug is capable of modulating the intracellular cascade associated to insulin receptor due to the spontaneous donation of the free radical. Therefore, EROs production may play an important role in the mechanism linked to STZ induced neurotoxicity. Ultimately, it has been shown that STZ treatment, as well as insulin resistance alone, is capable of impair neurite outgrowth by NGF treatment. This work contributes for the elucidation of the mechanisms by which STZ icv injection may cause features similar to DA.

Introdução: Entre as lesões encefálicas adquiridas (LEAs) causadas por processos degenerativos, destaca-se a doença de Alzheimer (DA), que é uma demência que acomete uma grande parcela da população idosa e caracteriza-se pela presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis. Exames de ressonância magnética (RM) mostram atrofia do córtex entorrinal, hipocampo, amígdala e da região para-hipocampal. Já a tomografia por emissão de pósitrons (PET) aponta redução do metabolismo cerebral de glicose em regiões como o lobo temporal e cíngulo posterior. O alentecimento do eletroencefalograma (EEG) pelo aumento das ondas teta e a diminuição da frequência alfa são mais evidentes em indivíduos com algum tipo de lesão encefálica. O traumatismo cranioencefálico (TCE) caracteriza-se por ser uma LEA não degenerativa e não congênita e é provocado por uma força mecânica externa. Espera-se um prejuízo, permanente ou temporário, nas funções cognitiva, física e psicossocial, com diminuição ou alteração do estado de consciência. Uma das principais causas de TCE é a lesão axonial difusa (LAD), causada por mecanismos de aceleração-desaceleração. Frequentemente as regiões ventral e lateral dos lobos frontal e temporal são danificadas. Objetivo: Entender as diferenças dos mecanismos funcionais entre os grupos - DA e LAD - com queixa de memória, sob o ponto de vista eletroencefalográfico. Métodos: Participaram deste estudo 85 indivíduos adultos. Destes, 34 haviam recebido o diagnóstico de DA, 32 de LAD e 19 eram adultos saudáveis. Foram aplicados o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), o teste do desenho do relógio (TDR) e o teste de fluência verbal (FV) para a categoria animais. Os indivíduos foram submetidos ao EEG de alta resolução com 128 canais. As fontes corticais dos ritmos do EEG foram estimadas pela análise por tomografia eletromagnética exata de baixa resolução (eLORETA). Resultados: Observou-se que a média da frequência registrada no EEG está dentro da normalidade nos grupos DA e LAD. A análise por eLORETA mostrou que, em comparação ao grupo controle (CTL), o grupo DA apresentou aumento da atividade teta nos lobos parietal e frontal e diminuição da atividade alfa 2 nos lobos parietal, frontal, límbico e occipital. Em comparação ao grupo CTL, o grupo LAD apresentou aumento da atividade teta nas áreas límbica, occipital sub-lobar e temporal. Conclusão: Os resultados sugerem que os indivíduos com DA e com LAD apresentam comprometimento da atividade elétrica em áreas importantes para a memória e aprendizagem / Introduction: Acquired brain injuries (ABI) caused by degenerative processes include Alzheimer\'s disease (DA), which is a dementia that affects a large part of the elderly population and is characterized by the presence of neurofibrillary tangles and senile plaques. Magnetic resonance (MR) imaging shows atrophy of the entorhinal cortex, hippocampus, amygdala and para-hippocampal area. Positron emission tomography (PET) points to a reduction in the cerebral metabolism of glucose in regions such as the temporal lobe and posterior cingulate. Traumatic brain injury (TBI) is a non-degenerative and non-congenital ABI and is caused by an external mechanical force. Impairment, permanent or temporary, is expected in cognitive, physical and psychosocial functions, with a decrease or alteration of the state of consciousness. One of the main causes of TBI is diffuse axonal injury (DAI), caused by acceleration-deceleration mechanisms. Often the ventral and lateral regions of the frontal and temporal lobes are damaged. Objective: To understand the differences in the functional mechanisms between the AD and DAI groups - with memory complaints, from the electroencephalographic point of view. Methods: The study included 85 adult subjects. Of these, 34 had received the diagnosis of AD, 32 of DAI and 19 were healthy adults. The Mini-Mental State Examination (MMSE), the clock drawing test (CDT) and the verbal fluency test (VF) for the animals category were applied. Subjects were submitted to high resolution EEG with 128 channels. Cortical sources of EEG rhythms were estimated by exact low resolution electromagnetic tomography (eLORETA) analysis. Results: The eLORETA analysis showed that, in comparison to the control (CTL) group, the AD group presented increased theta activity in the parietal and frontal lobes and decreased alpha 2 activity in the parietal, frontal, limbic and occipital lobes. In comparison to the CTL group, the DAI group presented increased theta activity in the limbic, occipital sublobar and temporal areas. Conclusion: The results suggest that individuals with AD and DAI have impairment of electrical activity in areas important for memory and learning

O estudo dos sintomas neuropsiquiátricos em Doença de Alzheimer (DA) através do agrupamento destes em síndromes tem sido cada vez mais utilizado, uma vez que permitiria detectar diferenças em sua prevalência, em sua evolução, em relação a determinantes psicossociais e a correlatos neurobiológicos. O objetivo deste estudo foi identificar regiões de redução de substância cinzenta em áreas corticais associadas com sintomas e síndromes neuropsiquiátricos específicos, provenientes da Escala Inventário Neuropsiquiátricos (NPI), em pacientes com DA e comprometimento cognitivo sem demência (CIND). O método de morfometria baseada no voxel (VBM) com DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration Using Exponentiated Lie Algebra) foi utilizado para verificar a correlação entre presença de sintomas e síndromes neuropsiquiátricos específicos e redução regional de volume de substância cinzenta em análise em todo cérebro e em regiões previstas a priori. As síndromes utilizadas foram SN1/Agitação (agitação, alterações de sono e apetite), SN2/Hiperatividade (desinibição, comportamento motor aberrante e irritabilidade), SN3/Afetiva (depressão e apatia) e SN4/Psicose (delírios e alucinações). A presença de delírios foi associada a volume de substância cinzenta reduzido em giro frontal inferior direito (BA45); depressão com xvii redução de substância cinzenta em giro temporal médio e inferior direito (BA 37/22) e giro frontal inferior (BA09-DLPFC) e giro parahipocampal esquerdos; ansiedade com redução em giro frontal médio esquerdo (BA10); e alterações de apetite com redução em córtex anterior cingulado esquerdo (BA32) em pacientes com DA. A presença de SN1/Agitação foi associada a volume de substância cinzenta reduzido em giro frontal médio direito (BA09-DLPFC); SN2/Hiperatividade com redução em giro temporal superior direito (BA22) e frontal inferior bilateral (BA47); e SN4/Psicose com redução em giro pré-central (BA44), temporal superior (BA22) e ínsula direitos em DA. No grupo CIND, somente SN1/Agitação evidenciou associação com redução de substância cinzenta regional. Atrofia de áreas corticais específicas parecem relacionadas aos sintomas e síndromes neuropsiquiátricos em DA. Síndromes neuropsiquiátricas em DA mostraram-se correlacionadas à atrofia de estruturas centrais de alguns circuitos neuronais envolvidos na fisiopatologia de transtornos psiquiátricos / The study of neuropsychiatric symptoms in patients with Alzheimer\'s disease (AD) by grouping these symptoms into syndromes has been increasingly used because it would detect differences in its prevalence and evolution, in relation to psychosocial determinants and neurobiological correlates. The aim of this study was to identify regions of reduced gray matter in cortical areas associated with specific neuropsychiatric symptoms and syndromes from the Neuropsychiatric Inventory (NPI) in patients with AD and cognitive impairment, no dementia (CIND). Voxel-based morphometry (VBM) plus Dartel (Diffeomorphic Anatomical Registration Exponentiated Using Lie Algebra) was used to verify the correlation between the presence of specific neuropsychiatric symptoms and syndromes and regional gray matter volume reduction throughout the brain and in regions predicted a priori. The syndromes were NS1/ Agitation (agitation, sleep and eating disorders), NS2/Hyperactivity (disinhibition, aberrant motor behavior and irritability), NS3/Affective (depression and apathy) and NS4/Psychosis (delusions and hallucinations). The presence of delusions was associated with gray matter volume reduction in right inferior frontal gyrus (BA45), depression with reduced gray matter in right inferior middle temporal gyrus (BA 37/22) and left inferior frontal gyrus (BA09-DLPFC) and left parahippocampal gyrus; anxiety with reduction in left middle frontal gyrus (BA10), and eating disorders with reduction in left anterior cingulate cortex (BA32) in patients with AD. The presence of NS1/Agitation was associated with gray matter volume reduction in the right middle frontal gyrus (BA09-DLPFC); NS2/ Hyperactivity with reduction in right superior temporal gyrus (BA22) and bilateral inferior frontal (BA47) and NS4/Psychosis with a reduction in right precentral gyrus (BA44), right superior temporal (BA22) and in right insula in AD. In the CIND group, only SN1/Agitation showed association with regional gray matter reduction. Atrophies of specific cortical areas were showed to be related to symptoms and neuropsychiatric syndromes in patients with AD

A Doença de Alzheimer (DA) é um transtorno progressivo que acomete o Sistema Nervoso Central, causando demência em idosos. A doença leva a uma diminuição da memória, dificuldade no raciocínio e pensamento e alterações comportamentais. A fisiopatologia da doença corresponde ao aumento na concentração do peptídeo -amilóide com consequente deposição e formação da placa amiloide; e também ao aparecimento dos emaranhados neurofibrilares, que são agregados de proteína tau hiperfosforilada. A enzima glicogênio sintase cinase 3 beta (GSK-3) está diretamente envolvida nos dois processos e, por isso, a busca por novos inibidores dessa enzima é uma importante estratégia terapêutica para o tratamento da doença. Neste trabalho utilizou-se a triagem virtual em 7 bancos de dados de moléculas aplicando cinco diferentes estratégias in silico, através de planejamento de fármacos baseado em ligantes e baseado em estrutura, combinada com estudos in silico de farmacocinética, toxicidade e atividade biológica, seguido de posteriores ensaios de inibição enzimática in vitro. Obteve-se três compostos pela metodologia de farmacóforo, (Estratégia 3) dos quais dois deles demonstraram atividade inibitória interessante para GSK-3, na faixa de micromolar. A partir das outras quatro estratégias foram selecionados 16 compostos que futuramente serão também testados utilizando o mesmo protocolo de ensaio in vitro aqui utilizado. / Alzheimer\'s disease (AD) is a progressive disorder that affects the Central Nervous System, causing dementia in the elderly. The disease leads to decreased memory, difficulty in reasoning and thinking, and behavioral changes. The pathophysiology of the disease corresponds to the increase in -amyloid peptide concentration with consequent deposition and formation of the amyloid plaque and to the appearance of neurofibrillary tangles, which are aggregates of hyperphosphorylated tau protein. The enzyme glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3) is directly involved in both processes and, therefore, the search for new inhibitors of this enzyme is an important therapeutic strategy for the treatment of the disease. In this work, we used virtual screening in 7 molecule databases applying five different in silico strategies, using the ligand-based and structure-based drug design methodologies, combined with in silico studies of pharmacokinetics, toxicity and biological activity, followed by subsequent assays enzymatic inhibition in vitro. We obtained three compounds by the pharmacophore methodology (Strategy 3) of which two of them demonstrated interesting inhibitory activity for GSK-3 in the micromolar range. From the other four strategies, 16 compounds were selected which in future will also be tested using the same in vitro assay protocol used here.

A Escala de Avaliação de Demência (Dementia Rating Scale -DRS), proposta por Steven Mattis (1988), tem sido bastante utilizada na avaliação de pacientes com demência tanto na atividade clínica como na pesquisa. Consiste de 5 subescalas: Atenção, Iniciativa/Perseveração, Construção, Conceituação e Memória. Neste estudo, a Escala de Avaliação de Demência foi aplicada em 56 pacientes com doença de Alzheimer com demência de intensidade leve; 55 pacientes com diagnóstico de comprometimento cognitivo leve; e, 60 indivíduos controles. Na diferenciação entre pacientes com doença de Alzheimer e controles a nota de corte de < 128 demonstrou 90,0% de sensibilidade e 89,3 % de especificidade; e, entre pacientes com doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve, a nota de corte foi < 123 com sensibilidade de 78,2% e 76,8% de especificidade. Na diferenciação entre pacientes com comprometimento cognitivo leve e controles, a nota de corte foi de < 134 com 73,3% de sensibilidade e 72,7% de especificidade. A DRS demonstrou ser um instrumento com boa acurácia diagnóstica na discriminação entre pacientes com doença de Alzheimer de intensidade leve e indivíduos controles. A DRS também foi capaz de diferenciar entre pacientes com comprometimento cognitivo leve de controles, e pacientes com comprometiemnto cognitivo leve de pacientes com doença de Alzheimer de intensidade leve. As subescalas Memória e Iniciativa/Perseveração demonstraram maior acurácia diagnóstica em todas as situações analisadas quando comparadas às demais subescalas. / The Dementia Rating Scale (DRS), proposed by Steven Mattis (1988), it has been very used to assess patients with dementia both in clinical practice and research. Consists of 5 subscales: Attention, Initiation/Perseveration, Construction, Conceptualization and Memory. The Dementia Rating Scale was applied to 56 patients with Alzheimer´s disease, witha dementia of mild intensity; 55 patients with diagnosis of mild cognitive impairment; and, 60 controls. Between patients with Alzheimer´s disease and controls the cutoff score of <128 showed a 90.0% of sensitivity and 89.3% of specificity; and, between patients with Alzheimer´s disease and mild cognitive impairment, the cutoff score was <123 with sensitivity of 78.2% e 76.8% of specificity. In the analysis between patients with mild cognitive impairment and controls, the cutoff score was <134 with 73.3% of sensitivity and 72.7% of specificity. The Dementia Rating Scale showed to be a instrument with good diagnostic accuracy in the discrimination between patients with mild Alzheimer´s disease and controls. The Dementia Rating Scale also was able to discriminated between patients mild cognitive impairment and controls, and between patients with mild cognitive impairment and mild Alzheimer´s disease. The Memory and Initiation/Perseveration subscales showed good diagnostic accuracy in all analysed situations.