Capacidade funcional surge como novo conceito quando aborda a saúde do idoso, principalmente em se tratando de idosos com doença de Alzheimer (DA) onde o déficit cognitivo é esperado aliado ao funcional. Dessa forma as pesquisas relacionadas à capacidade funcional do idoso com DA vêm ao encontro das questões relacionadas ao cuidado desse idoso. Trata-se de um estudo observacional e transversal que teve com objetivo identificar comorbidades dos idosos com DA, mensurar nível de independência funcional, segundo a Medida da Independência Funcional (MIF), comparando com o estagiamento da demência, segundo a Avaliação Clínica da demência (Clinical Dementia Rating scale - CDR). A amostra foi constituída de 67 idosos. Os dados foram coletados em entrevistas domiciliares, utilizando-se de instrumento para identificação e perfil sociodemográfico, do Mini Exame do Estado Mental (MEEM) para avaliação do déficit cognitivo, da Medida de Independência Funcional (MIF) para avaliação da funcionalidade e, para estagiamento da demência, foi utilizada CDR. A média de idade dos idosos foi de 79 anos (+ 7,2), sendo 41,8% na faixa etária entre 75-79 anos. Houve predominio de mulheres 77,6% e viúvos 49,3%. Os idosos possuíam média de escolaridade de 5,6 anos, 73,1% tinham renda própria, 46,3% possuíam renda familiar de até 5 salários mínimos e residiam em média com 3,5 pessoas. Quanto às comorbidades existentes, 23,9 não possuíam e 53,7% tinham hipertensão arterial. O déficit cognitivo foi de 82%, e a média no MEEM de 9,3. Sobre o estagiamento da demência, 46,3% apresentavam demência grave, 22,4%% demência moderada e 31,3% demência leve. Quanto a funcionalidade, a variação dos escores observados na MIF foi igual à variação possível para MIF motora. A média geral da MIF global encontrada foi 71,1, a médias da MIF global foram 107,9; 84,5 e 39,7 para os idosos com demência leve, moderada e grave respectivamente. Os idosos com demência leve possuíam independência modificada ou necessitavam de supervisão, aqueles com demência moderada possuíam dependência mínima ou necessidade de supervisão e os idosos com demência grave eram totalmente dependentes. Foi encontrada forte correlação entre o nível de independência funcional (MIF global) com o estágio da demência e com o desempenho cognitivo (p<0,001). Não foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre a funcionalidade e idade, sexo e presença de (co)morbidades. Concluiu-se que a capacidade funcional dos idosos com DA está relacionada ao estágio da demência, isto é, quanto mais grave a demência, maior o nível da dependência. / Functional capacity emerges as a new concept in elderly health, mainly with respect to elderly people with Alzheimers disease (AD), when a cognitive deficit is expected, connected with a functional deficit. Thus, research on functional capacity in elderly people with AD is relevant for elderly care delivery. This observational, crosssectional study aimed to identify co-morbidities of elderly people with AD, to measure the functional independence level according to the Functional Independence Measure (FIM), in comparison with the dementia staging according to the Clinical Dementia Rating scale (CDR). The sample consisted of 67 elderly. Data were collected during interviews at the elderlys home, using an identification and sociodemographic profile instrument, the Mini-Mental State Examination (MMSE) to assess cognitive deficit; the Functional Independence Measure (FIM) for functional assessment, and CDR to asses dementia staging. The mean age was 79 years (+ 7.2), with 41.8% between 75 and 79 years old. Women 77.6% and widowed people 49.3% were predominant. The elderlys mean education level was 5.6 years, 73.1% gained their own income, 46.3% gained a family income of up to 5 minimum wages and lived with an average of 3.5 people. As to existing co-morbidities, 23.9 had none and 53.7% had arterial hypertension. The cognitive deficit was 82% and the mean MMSE score 9.3. In dementia staging, 46.3% presented severe, 22.4%% moderate and 31.3% light dementia. With respect to functionality, the variation in FIM scores was equal to the possible variation for motor FIM. The mean global general FIM score was 71.1, the mean global FIM scores were 107.9 for light; 84.5 for moderate and 39.7 for severe dementia. Elderly with light dementia displayed modified independence or needed supervision; those with moderate dementia showed minimal dependence or supervision and elderly with severe dementia were fully dependent. A strong correlation was found between the functional independence level (global FIM) and dementia stage and with cognitive performance (p<0.001). No statistically significant correlations were found between functionality and age, gender and presence of co-morbidities. It was concluded that the functional capacity of elderly people with AD is related with the stage of dementia, that is, the more severe the dementia, the higher the level of dependence will be.

INTRODUÇÃO. Transtornos Depressivos são altamente prevalentes em idosos com demência e estão associados com pior qualidade de vida, maior prevalência e gravidade de sintomas comportamentais, maior necessidade de institucionalização e utilização de serviços de saúde, maior morbidade e mortalidade e maior sobrecarga do cuidador. No entanto, em países em desenvolvimento, existem poucos estudos investigando sintomas depressivos em indivíduos com demência. OBJETIVO E MÉTODOS. Uma amostra populacional de 1563 indivíduos com 60 anos de idade ou mais provenientes de três diferentes classes socioeconômicas (alta, média e baixa) da cidade de São Paulo, Brasil. Os sujeitos foram avaliados no domicílio (fase de rastreamento) e no hospital (fase diagnóstica). Na fase de rastreamento, foram aplicados: Mini-Mental State Examination (MMSE), Fuld Object Memory Evaluation (FOME), Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE) e Bayer - Activity of Daily Living (B-ADL). Na fase diagnóstica, foram utilizados: Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination (CAMDEX), B-ADL, Clinical Dementia Rating (CDR), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) e Neuropsychiatric Inventory (NPI). O diagnóstico de demência foi feito de acordo com os critérios do DSM-IV-TR e dois pontos de corte na CSDD (>= 7 e >= 12) foram utilizados para quantificar os sintomas depressivos. RESULTADOS. Nos 102 pacientes com demência, usando um corte de >= 7 na CSDD, as taxas de prevalência de sintomas depressivos para os grupos Demência, Doença de Alzheimer (DA) e Demência Vascular (DV) foram, respectivamente, 46.1%, 40.6% e 44.4%. Considerando CSDD >= 12, as prevalências foram: 27.5%, 17.2% e 44.4%. O grupo DV apresentou mais sintomas depressivos que o grupo DA. Pacientes deprimidos mostraram maior prejuízo nas Atividades de Vida Diária e mais Sintomas Neuropsiquiátricos em todos os grupos. CONCLUSÃO. Sintomas depressivos foram altamente prevalentes em pacientes com demência no Brasil e sujeitos com DV apresentam mais sintomas que pacientes com DA. Sintomas Neuropsiquiátricos foram associados a sintomas depressivos. Estes resultados sugerem que sintomas depressivos, mesmo quando não preenchem critérios para depressão maior, parecem causar prejuízo funcional em pacientes com demência / INTRODUCTION. Depressive disorders are more prevalent in demented elderly and are associated with impaired quality of life, greater prevalence and severity of behavioral symptoms, increased need for institutionalization and health care utilization, higher morbidity and mortality, and greater caregiver burden. However, studies investigating depressive symptoms in demented elderly from developing countries are scarce. OBJECTIVE AND METHODS. A community-based sample of 1563 elderly subjects aged 60 or older from three different socioeconomic classes (high, medium and low) of the city of São Paulo, Brazil. The subjects were assessed at home (screening phase) and hospital (diagnostic phase). The following instruments were applied in screening phase: Mini-Mental State Examination (MMSE), Fuld Object Memory Evaluation (FOME), Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE) and Bayer - Activity of Daily Living (B-ADL). In diagnostic phase were applied: Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination (CAMDEX), B-ADL, Clinical Dementia Rating (CDR), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), and Neuropsychiatric Inventory (NPI). The diagnosis of dementia was made according to DSM-IV-TR, and two CSDD cut-off scores (>=7 and >=12) were applied to quantify depressive symptoms. RESULTS. In 102 demented patients, using the CSDD >=7, the prevalence rate of depressive symptoms for sample with Dementia, Alzheimer\'s Disease (AD) and Vascular Dementia (VaD) groups was, respectively, 46.1%, 40.6% and 44.4%. Considering CSDD >= 12, the prevalence was 27.5%, 17.2% and 44.4%. Vad group had more DS when compared with AD group. Depressed patients presented higher Activities of Daily Living Impairment and more Neuropsychiatric Symptoms in all groups. CONCLUSION. Depressive symptoms were highly prevalent in Brazilian demented patients, and VaD patients presented more symptoms that AD patients. Neuropsychiatric symptoms were associated with depressive symptoms. These results suggested that depressive symptoms, even not meeting criteria for major depression, seem to cause functional impairment in demented patients

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pelo declínio progressivo da memória e de outras funções cognitivas, acometendo, sobretudo, indivíduos idosos. A anormalidade do metabolismo da proteína precursora do amilóide (APP) e a hiperfosforilação da proteína TAU são processos celulares característicos desta doença. A enzima glicogênio sintase quinase 3B (GSK3B) é altamente expressa no sistema nervoso central e apresenta grande importância na regulação da plasticidade neuronal e também nos mecanismos de sobrevivência celular. Estudos têm associado a GSK3B aos mecanismos que levam à formação das placas senis e dos emaranhados neurofibrilares na DA. Diante da dificuldade para se estabelecer com precisão o diagnóstico clínico da DA, sobretudo nas fases iniciais da doença, a identificação de biomarcadores se torna particularmente importante, principalmente em tecidos periféricos. Este trabalho avaliou, por meio de dois preparos distintos, dois possíveis candidatos a marcadores bioquímicos para a DA. Em plaquetas de pacientes com DA, comprometimento cognitivo leve (CCL) e idosos saudáveis, determinamos: (1) a razão de APP (APPr), que consiste na proporção entre fragmentos de 130kDa e 110kDa da APP; e (2) a expressão das formas fosforilada (fosfo-GSK3B) e total (total-GSK3B) da enzima GSK3B, possibilitando o cálculo da razão de GSK3B (fosfo-GSK3B/total-GSK3B). Ambas as razões foram avaliadas por Western Blot utilizando anticorpos específicos. Não observamos diferença estatisticamente significante nos valores de APPr entre os três grupos estudados (p=0,847). Para o cálculo da razão de GSK3B, foram necessárias adaptações do protocolo de preparo e análise de plaquetas, prevenindo a ativação plaquetária durante o procedimento, bem como a degradação do substrato pela ação de proteases e fosfatases presentes nesta matriz biológica; deste modo foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos nas médias de GSK3B total e da razão de GSK3B (p=0,05 e p=0,06 respectivamente). Não foi encontrada correlação entre a razão de APP e a razão de GSK3B. Contudo, a razão de GSK3B mostrou correlação com o desempenho em testes de memória, segundo o escore na bateria cognitiva CAMCOG. Estes resultados sugerem que a razão de GSK3B em plaquetas sinaliza algumas alterações biológicas que ocorrem na progressão do CCL para a demência na DA / Alzheimer\'s disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive decline of memory and other cognitive functions, affecting mainly elderly. The abnormal metabolism of amyloid precursor protein (APP) and protein TAU hyperphosphorylation are cellular hallmarks of this disease. Glycogen synthase kinase 3B (GSK3B) is an enzyme highly expressed in the central nervous system and of great importance in the regulation of neuronal plasticity and also the mechanisms of cell survival. Studies have associated GSK3B with the mechanisms that lead to the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles in AD. Given the difficulty to establish the precise clinical diagnosis of AD, especially in the early stages of the disease, identification of biomarkers is particularly important, especially in peripheral tissues. This work evaluated two candidate biochemical markers for AD, using two different preparations. We investigated the ratio between 130kDa and 110kDa APP fragments (APPr) and between phosphorylated and total GSK3B (phospho-GSK3B / total-GSK3B) in platelets of patients with AD and mild cognitive impairment (MCI), comparing their results with those from healthy older adults (controls). The expression of APP fragments and GSK3B was assessed by Western blot using specific antibodies. No statistically significant differences in APPr were found between the study groups (p=0.847). We found statistically significant differences in mean total GSK3B and GSK3B ratio across disgnostic groups (p=0.05 and p=0.06, respectively). APPr and GSK3B ratio were not correlated, but the latter parameter did correlate with the performance on memory tests, as shown by the CAMCOG sub-score. The present data indicate that platelet GSK3B ratio may indicate biological changes that occur in the MCI-AD continuum

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 magdacristinaflaittsanchespiovesana_dissert.pdf: 1394131 bytes, checksum: c999c1d2fcb99fa0db69afa796196ce4 (MD5) Previous issue date: 2010-12-03 / This study was realized in the Neurogeriatrics Clinic Base Hospital of Medicine Faculty in Sao Jose do Rio Preto. Objective: To study the diagnostic accuracy in Alzheimer's disease in patients treated with cholinesterase inhibitors available by Pharmacy of Exceptional Medicines and verify the impact of this therapy by the perception of families or caregivers. Methods: Cross-sectional study (prospective) the sample selection was random, in the period between May 2008 and February 2010. The certification of the diagnosis of Alzheimer's disease followed NINCDS-ADRDA, complemented by Scale Clinical Evaluation of Dementia (CDR), Scale for the Assessment of Disability in Dementia (DAD) and interviews with family and / or caregiver (structured questionnaire). Statistically used - to cross-frequency tables, chi-square test, Fisher exact test, Kruskal-Wallis test, t-test and principal component analysis, a significance level of 5%. Results: Participants 106 patients, categorized into Group MC, when met criteria for AD and the DNMC when not fulfilled. In the MC Group was observed, higher age (mean 78anos), 85% of patients with MMSE lower than expected, worse performance on the DAD (median 25), according to the severity 37% were in the mild stage, 48% at moderate and 15% at severe stage, the treatment time was larger and in full doses of anticholinesterase. In the DNMC Group ages were younger (mean 74anos), 50% of patients with MMSE lower than expected, better performance in the DAD (median 75) with less treatment time and at subtherapeutic doses. In EQ, in relation to the memory of the MC Group all patients showed a deficit, 18% improved and 54% worsened; 13% in the DNMC Group showed no deficit, 48% improved and 13% xii worsened. In the assessment of temporal orientation in the MC group, 8% of the patients had no disorientation, 8% improved and 62% worsened, since the DNMC Group, 37% had no disorientation, 30% improved and 16% worsened. In Topographical orientation, in the patients in MC Group, 77% did not go out alone and in the DNMC Group 54% had no difficulty in orienting themselves. In the MC Group, 14 of the 15 neuropsychiatric symptoms were more often, only depression was higher in the DNMC. In carrying out activities of daily living, patients of MC Group worsened in all the items in relation to the DNMC Group. Conclusions: It was observed that 51% of patients using anticholinesterases did not meet criteria for the diagnosis of AD likely, older age was associated with the MC Group, which had downgraded MMSE, worse performance in DAD and in the QE. In Structured Questionnaire the patients of DNMC Group showed a different behavior, perhaps by having other diagnoses, presented better performance. / Estudo realizado no Ambulatório de Neurogeriatria do Hospital de Base da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto. Objetivos: Estudar a acurácia diagnóstica na Doença de Alzheimer nos pacientes em tratamento com anticolinesterásicos disponibilizados pela Farmácia de Medicamentos Excepcionais e verificar o impacto desta terapêutica pela percepção dos familiares ou cuidadores. Métodos: Estudo transversal (prospectivo); a seleção da amostra ocorreu de forma aleatória, no período compreendido entre maio de 2008 e fevereiro de 2010. A certificação do diagnóstico da Doença de Alzheimer obedeceu critérios do NINCDS-ADRDA, complementada pela Escala de Avaliação Clínica da Demência (CDR), Escala para Avaliação de Incapacidades na Demência (DAD) e entrevista com familiar e ou cuidador (Questionário estruturado). Estatisticamente utilizaram-se tabelas de frequências cruzadas, teste Qui-Quadrado, teste exato de Fisher, teste de Kruskal-Wallis, teste t e análise de componentes principais, nível de significância 5%. Resultados: Participaram 106 pacientes, categorizados em Grupo PC, quando preenchiam os critérios para DA e Grupo ÑPC quando não preenchiam. O Grupo PC constituiu-se de 52 pacientes e o Grupo ÑPC de 54 pacientes. No Grupo PC observou-se idade elevada (média 78anos), 85% dos pacientes com MEEM abaixo do esperado, desempenho pior na DAD (mediana 25); de acordo com a gravidade 37% estavam na fase leve, 48% na fase moderada e 15% na fase grave, o tempo de tratamento era maior e com doses plenas de anticolinesterásicos. No Grupo ÑPC as idades eram menores (média de 74anos), 50% dos pacientes com MEEM abaixo do esperado, desempenho x melhor na DAD (mediana 75), com menos tempo de tratamento e em doses subterapêuticas. No Questionário estruturado (QE), em relação à memória todos pacientes do Grupo PC apresentaram déficit, 18% melhoraram e 54% piorou e no Grupo ÑPC 13% não apresentaram déficit, 48% melhoraram e 13% piorou. Na avaliação da orientação temporal no Grupo PC, 8% dos pacientes não apresentaram desorientação, 8% melhoraram e 62% pioraram, já no Grupo ÑPC, 37% não apresentavam, 30% melhoraram e 16% pioraram. Na orientação topográfica, nos pacientes do Grupo PC, 77% não saíam sozinhos e no Grupo ÑPC 54% não apresentavam dificuldade em orientar-se. No Grupo PC, 14 dos 15 sintomas neuropsiquiátricos apresentavam maior freqüência; apenas depressão foi maior no Grupo ÑPC. No desempenho das Atividades de Vida Diária, os pacientes do Grupo PC pioraram em todos os itens em relação ao Grupo ÑPC. Conclusões: Foi observado que 51% dos pacientes que utilizavam anticolinesterásicos não preencheram os critérios para o diagnóstico de DA provável, idade elevada foi associada ao Grupo PC, que apresentou MEEM rebaixado, desempenho pior na DAD e no QE. No Questionário Estruturado os pacientes do Grupo ÑPC mostraram um comportamento diferente, talvez por ter outros diagnósticos, apresentaram desempenho melhor.

Made available in DSpace on 2016-04-27T18:47:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gustavo de Almeida Herrera.pdf: 1253578 bytes, checksum: 11236d741d6de95ebcd1b100b23e1063 (MD5) Previous issue date: 2014-08-14 / This work was performed at the Clinic of Cognitive Neurology, Faculty of Medicine Catanduva (SP), Brazil, and is a study of symptomatic manifestations with clinical relevance for the diagnosis and treatment of Alzheimer's disease (AD) and its implications subjective-social . Were evaluated individuals with the diagnosis of AD, vascular dementia (VD), frontotemporal dementia (FTD), and dementia with Lewy bodies disseminated (DCL). 867 individuals complaining of some disturbance of cognition were referred to the clinic and undergo an assessment, the data resulted from the analysis of the history obtained from these patients and their caregivers / family, clinical examination and comprehensive neurological and neuropsychological assessment. Patients with a diagnosis of dementia underwent a battery of tests that contained: complete blood count, fasting blood glucose, serum lipids, renal evaluation, heart, liver, lung and thyroid function, serum vitamin B12 and CT or MRI and nuclear magnetic skull. AD was diagnosed in 42.3% of cases, the DV in 15.6%; DFT at 2.8%, and 1.6% in DCL. The severity of dementia was considered mild in 71.4% of cases, moderate in 24.9% and severe in 3.7%. It was important in the diagnosis of AD at the beginning of the clinical, the onset of oblivion to recent events (96.5%) and did not contribute to the difficulty in finding the words (15%), disorientation in time and space (11, 4%), behavioral changes (16.3%), personality change (12%), depression (22.3%), hallucinations (8.5%), abnormal gait (13.9%), disorders Language (13.1%) and recognition disorder (14.2%). All symptoms and signs above were significant in the evolution of the clinical picture, but at this stage virtually all dementia symptoms overlap. In AD, the onset of symptoms was slowly progressive in 98.1%, and also slowly progressive evolution in 89.9%. The obtained Hachinski score was 0 to 4 in 73.6% of cases of AD. In these, the history of hypertension was obtained in 49.9%, of stroke by 0.5% and 31.6% in psychiatric. Urge the professional care giving for the elderly prepare to take account of the implications of subjective-social order, ie, reflect on the nature of the empirical material which comes to hand: eg., Of how that elderly person and family / caregiver often can manifest on a disease, in a non-accurate or not-consistent, can falter or contradict themselves in their answers, health professionals should be discerning enough to seek the proper interpretation to such speeches / Este estudo foi realizado no Ambulatório de Neurologia Cognitiva da Faculdade de Medicina de Catanduva (SP), Brasil, e se trata de um estudo das manifestações sintomáticas clínicas com relevância para o diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer (DA) e suas implicações subjetivo-sociais. Foram avaliados, indivíduos com o diagnóstico de DA, demência vascular (DV), demência frontotemporal (DFT) e demência com corpos de Lewy disseminados (DCL). 867 indivíduos com queixa de algum distúrbio da cognição foram encaminhados ao ambulatório e submetidos a uma avaliação, cujos dados resultaram da análise da história obtida com esses pacientes e seus cuidadores/familiares, exame clínico e neurológico e avaliação neuropsicológica abrangente. Os pacientes com o diagnóstico de demência foram submetidos a uma bateria de exames em que constavam: hemograma completo, glicemia de jejum, lípides séricos, avaliação renal, cardíaca, hepática, pulmonar e de função tireoidiana, dosagem de vitamina B12 e tomografia e ou ressonância nuclear magnética de crânio. A DA foi diagnosticada em 42,3% dos casos; a DV em 15,6%; a DFT em 2,8%; e a DCL em 1,6%. A intensidade de demência foi considerada leve em 71,4% dos casos; moderada em 24,9%; e grave em 3,7%. Foi importante, no diagnóstico de DA, no início do quadro clínico, o aparecimento de esquecimento para fatos recentes (96,5%); e não teve significância a dificuldade em encontrar as palavras (15%), desorientação temporal e espacial (11,4%), mudança de comportamento (16,3%), mudança de personalidade (12%), depressão (22,3%), alucinações (8,5%), alteração da marcha (13,9%), distúrbios de linguagem (13,1%) e distúrbio do reconhecimento (14,2%). Todos os sintomas e sinais acima tiveram significância na evolução do quadro clínico, mas nesta fase praticamente todos os sintomas de demência se superpõem. Na DA, o aparecimento dos sintomas foi lentamente progressivo em 98,1%; e a evolução também lentamente progressiva em 89,9%. O escore de Hachinski obtido foi de 0 a 4 em 73,6% dos casos da DA. Nestes, o antecedente de hipertensão arterial foi obtido em 49,9%; de acidente vascular encefálico em 0,5% e o psiquiátrico em 31,6%. Urge que o profissional que dá atendimento à pessoa idosa se prepare para ter em conta algumas implicações de ordem subjetivo-social, ou seja, refletir sobre a natureza do material empírico que lhe chega às mãos: por exemplo, de como a pessoa idosa e o familiar/cuidador, muitas vezes podem se manifestar, sobre uma doença, de forma não-precisa ou não-coerente, podendo vacilar ou contradizer-se em suas respostas, cabendo ao profissional ter discernimento suficiente para buscar a interpretação adequada a tais discursos

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva e a forma de demência mais prevalente no mundo. As alterações fisiopatológicas da DA têm sido associadas a dois marcadores neuropatológicos clássicos: a deposição de placas de β- amilóide e a formação de emaranhados neurofibrilares da proteína tau hiperfosforilada. Porém, devido a complexidade da DA, outros mecanismos têm sido propostos como coadjuvantes no processo neurodegenerativo, entre eles eventos neuroinflamatórios, a quebra da homeostasia de sistemas de neurotransmissão e disfunção sináptica. Esta pletora de eventos patológicos parece preceder a fase de demência por um longo período onde a doença age de forma silenciosa, ou seja, onde não existem evidências sintomatológicas. Na presente tese, avançamos no entendimento de vias de sinalização associadas com a hipersforforilação da proteína tau envolvendo a disfunção da proteína fosfatase 2A e neurotoxicidade do sistema glutamatérgico. Além disso, avaliamos os radiofármacos de tomografia de emissão de pósitrons (PET) disponíveis para visualização in vivo e não invasiva da fisiopatologia da DA. Finalmente, avaliamos um novo biomarcador de PET, o [11C]ABP688, para visualizar flutuações no sistema glutamatérgico e avançamos no entendimento do impacto das células gliais no sinal do PET [18F]FDG, o radiofármaco mais utilizado na clínica atualmente para visualizar metabolismo de glicose cerebral. O [11C]ABP688 pode ser diretamente incluído em estudos clínicos e a reconceptualização do [18F]FDG proposta nesta tese pode alterar a maneira atual como vemos o metabolismo de glicose na DA e em outras doenças neurodegenerativas. Finalmente, nesta tese, avançamos em termos de mecanismos, e no contexto da busca por um diagnóstico precoce e acurado da DA. / Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the most prevalent cause of dementia worldwide. The AD pathophysiological features have been associated to two main classic neuropathological markers: depositon of β-amyloid plaques and formation of neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated tau. Due to AD complexity, however, additional mechanisms have been proposed as contributors to the neurodegenerative process, such as neuroinflammatory changes, altered neurotransmission, and synaptic dysfunction. These pathological events seem to precede the dementia phase by many years, resulting in a long silent period, i.e., a preclinical phase. In this thesis, we advanced in the understanding of signaling pathways associated with tau hyperphosphorylation, which includes dysfunction of protein phosphatase 2A (PP2A) and glutamatergic neurotoxicity. Furthermore, we underscored radiopharmaceuticals currently available for imaging AD pathophysiology in vivo and non-invasively with positron emission tomography (PET). Finally, we evaluated a new PET biomarker, [11C]ABP688, for visualizing glutamatergic fluctuations and advanced in the understating of how glial cells contribute to the [18F]FDG signal, the widely used radiopharmaceutical in clinical settings for visualizing cerebral glucose metabolism. Our findings have high translational value and direct impact in clinical settings, which can potentially alter the way we interpret glucose metabolism in AD and other neurodegenerative disorders. In summary, in this thesis, we have advanced in terms of molecular mechanisms, and in the use of PET biomarkers toward an early and accurate diagnosis of AD.

O aumento da expectativa de vida da população mundial tem se associado com uma maior prevalência de doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum e a principal causa de demência em indivíduos com mais de 60 anos, sendo caracterizada por um declínio progressivo na memória e função mental dos pacientes. Esses sintomas são acompanhados por alterações histopatológicas no cérebro desses indivíduos, incluindo a presença de uma grande quantidade de placas senis, formadas pela deposição do peptídeo beta-amiloide (Aβ), e de emaranhados neurofibrilares formados pela hiperfosforilação da proteína Tau. Estudos indicam que a deposição do Aβ é uma das principais responsáveis pelo desenvolvimento da DA, causando dano neuronal através da ativação de várias vias pró-apoptóticas e dando origem aos sintomas de demência típicos dessa doença. Até o momento, não existem tratamentos eficazes para o combate à DA, de forma que a maior parte das intervenções farmacológicas é destinada apenas ao tratamento de alguns de seus sintomas. A proteína translocadora (TSPO) se localiza em pontos de contato entre as membranas mitocondriais interna e externa e está relacionada com o transporte de colesterol para o interior da mitocôndria e com a regulação da esteroidogênese e da apoptose. Estudos mostram que ligantes da TSPO apresentam efeitos neuroprotetores em diferentes modelos experimentais de lesão cerebral e doenças neurodegenerativas. Especificamente em relação à DA, um estudo indicou que o 4’-clorodiazepam (4’-CD), um ligante da TSPO, apresenta efeitos neuroprotetores em um modelo animal dessa doença, sendo um possível candidato para o seu tratamento. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi verificar o efeito neuroprotetor do 4’-CD em diferentes modelos in vitro de toxicidade induzida pelo Aβ, além de seus efeitos sobre o desenvolvimento de neurônios hipocampais. Inicialmente, demonstramos que o 4’-CD reduziu a morte celular de células SH-SY5Y expostas a um modelo de toxicidade induzida pela administração de Aβ. Esses efeitos estiveram associados com a redução da expressão da proteína pró-apoptótica Bax e com um aumento da expressão da survivina, uma proteína anti-apoptótica. A expressão das proteínas Bcl-xl e procaspase-3, por outro lado, não foi alterada pelos tratamentos. Posteriormente, estudamos os efeitos neuroprotetores do 4’-CD contra a toxicidade induzida pela administração do Aβ em culturas organotípicas de hipocampo. Nesses experimentos, foi demonstrado que o 4’-CD reduz a morte celular de culturas organotípicas de hipocampo expostas ao Aβ através de um aumento na expressão da enzima SOD, sem alterar, no entanto, a expressão das proteínas Akt e procaspase-3. Por fim, foi avaliado o efeito do 4’-CD sobre o desenvolvimento de culturas primárias de neurônios hipocampais de camundongos machos e fêmeas. Foi observado que as culturas de neurônios hipocampais das fêmeas apresentaram um desenvolvimento mais rápido do que as dos machos. O 4’-CD acelerou a maturação e aumentou a ramificação neurítica dos neurônios hipocampais dos machos, mas não exerceu qualquer efeito sobre os neurônios das fêmeas. Em suma, foi observado que o 4’-CD apresenta efeitos neuroprotetores contra o Aβ em células SH-SY5Y e em culturas organotípicas do hipocampo, apresentando-se como um fármaco em potencial para o tratamento da DA. Além disso, foi observado que o 4’-CD exerceu um efeito dependente do sexo sobre o desenvolvimento de culturas primárias de neurônios hipocampais, estimulando o desenvolvimento e a ramificação neurítica de neurônios hipocampais de machos, mas não de fêmeas. / The increase in life expectancy of the world population has been associated with a higher prevalence of neurodegenerative diseases. The Alzheimer’s Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the main cause of dementia among people over 60 years, being characterized by a progressive decline in the memory and mental function of the patients. These symptoms are associated with histopathological changes in the brain of these patients, including the presence of senile plaques, formed by the deposition of amyloid-beta (Aβ), and neurofibrillary tangles, which are related to the hyperphosphorylation of Tau protein. Studies indicate that Aβ deposition is a major contributor to AD progression, promoting neuronal damage through the activation of different pro-apoptotic pathways and giving rise to the typical dementia symptoms of this disease. To date, there are no effective treatments for AD, so that most of the pharmacological intervention is intended for the treatment of some of its symptoms. The translocator protein (TSPO) is located in contact sites between the outer and the inner mitochondrial membranes and is involved in the cholesterol transport into the mitochondria and in the regulation of steroidogenesis and apoptosis. Studies show that TSPO ligands present neuroprotective effects in different experimental models of brain injury and neurodegenerative diseases. Specifically regarding AD, a study indicated that 4’-chlorodiazepam (4’-CD), a TSPO ligand, is neuroprotective in an animal model of this disease, being a possible candidate for its treatment. Therefore, the aim of this study was to evaluate the neuroprotective effect of 4’-CD in different experimental models of Aβ- induced neurotoxicity in vitro, as well as its effects on the development of hipocampal neurons. First, it was demonstrated that 4’-CD decreased the cell death of SH-SY5Y cells exposed to the Aβ. This effect was associated with the inhibition of the Aβ-induced upregulation of Bax, a pro-apoptotic protein, and downregulation of survivin, a prosurvival protein. On the other hand, the expression of Bcl-xl and procaspase-3 was not change by the treatments. After, it was studied the neuroprotective effects of 4’-CD against Aβ in organotypic hipocampal cultures. In these experiments, it was shown that 4’-CD decreases the cell death of organotypic hippocampal slices exposed to the Aβ by increasing the protein expression of SOD, but without changing the expression of Akt and procaspase-3. Finally, due to the importance of the processes of neuronal development and maturation in the regeneration of CNS after injury, it was evaluated the effect of 4’-CD on the development of primary hippocampal neurons of male and female mice. It was observed that female primary hippocampal neurons presented an increased rate of development than male neurons. 4’-CD stimulated the development and increased the neuritic branching of male but not from female neurons. In summary, it was observed that 4’-CD presented a neuroprotective effect against Aβ in SH-SY5Y cells and in rat organotypical hippocampal slices, presenting itself as a promising agent for the treatment of AD. Also, it was observed that 4’-CD modulates the development of hippocampal neurons in a sex-dependent manner, stimulating the development of male but not from female cells.

INTRODUÇÃO: O Teste Breve de Performance Cognitiva (Syndrom Kurztest, SKT) (Erzigkeit, 2001) é um instrumento de rastreio cognitivo capaz de detectar déficits que caracterizam os estágios iniciais de demência ao avaliar as funções mnésticas e atencionais, com base na velocidade de processamento das informações. Pode ser usado em pacientes acamados. O escore total fornece dados quanto à severidade da doença. Resultados também podem ser avaliados quanto aos domínios de memória e atenção, permitindo que se dimensione a homogeneidade ou discrepância destes. OBJETIVOS: Este estudo tem como objetivos validar a versão brasileira do SKT e analisar suas propriedades diagnósticas em uma amostra clínica brasileira de sujeitos idosos com comprometimento cognitivo. MÉTODOS: Duzentos e sete sujeitos foram avaliados. O diagnóstico de consenso foi estabelecido por equipe multidisciplinar especializada, com base em dados clínicos, neuropsicológicos e de neuroimagem. A amostra foi composta por 45 pacientes com doença de Alzheimer (DA); 82 com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), e 80 controles normais (CN). Os dados foram avaliados considerando-se dois níveis educacionais ( 8 anos ou > 8 anos de estudo). RESULTADOS: As versões A e B do teste apresentaram alta consistência interna (Alfa de Cronbach =0,83 e 0,86, respectivamente), fidedignidade interavaliadores (p<0,001) e concordância entre suas duas versões (p<0,001). Os escores do SKT apontam para forte correlação com o Mini Exame do Estado Mental (MEEM) (r=-0,66; p<0,001) e com o Teste do Desenho do Relógio (TDR) (r=-0,57; p<0,001). Análise das curvas ROC indicou que o SKT é capaz de discrimina, para ambos os níveis educacionais, DA de CCL e CN, porém perde sua acurácia para discriminar CCL de CN. O SKT sofre leve influência da escolaridade. CONCLUSÕES: O SKT mantém as propriedades psicométricas originais e aponta para correlação significativa entre o MEEM, TDR e diagnóstico de consenso. Os achados sugerem que o teste é um adequado instrumento de rastreio para diferenciar a conversão de CCL para DA. É levemente influenciado pela escolaridade e pode não discriminar adequadamente sujeitos CCL de CN / BACKGROUND: The Short Cognitive Performance Test (Syndrom Kurztest, SKT) (Erzigkeit, 2001) is a bedside cognitive screening test capable of detecting deficits that characterize the early stages of dementia, as it evaluates memory and attention skills, taking into account the speed of information processing. The total score provides information about the severity of the disease. Results can also be interpreted in terms of attention and memory sub-scores to evaluate the homogeneity or discrepancy of deficits in these two domains. OBJECTIVES: The aim of this study is to validate the Brazilian version of the SKT, and to examine its diagnostic properties in a clinical sample of elderly individuals with cognitive impairment. METHODS: Two hundred and seven subjects were assessed. Consensus diagnoses were established by an expert multidisciplinary team, considering clinical, neuropsychological and neuroimaging data. The sample was characterized in 45 patients with Alzheimers disease (AD); 82 with mild cognitive impairment (MCI), and 80 normal controls (NC). These data were provided for two educational levels (low: 8 years; or high: > 8 years). RESULTS: Versions A and B of the test display high internal consistency (Cronbachs =.83 and .86, respectively), good inter-rater reliability (p<.001), and concordance between the two versions (p<.001). SKT scores correlate with the Mini-mental State Examination (MMSE) (r=-.66; p<.001) and the Clock Drawing Test (CDT) (r=-.57; p<.001). In both education strata, ROC analyses suggested that the SKT adequately discriminates AD from MCI and CN, but is less accurate to discriminate MCI from CN. The SKT suffers mild education bias. CONCLUSIONS: The SKT maintains its original psychometric properties and display significant correlation with the MMSE, CDT, and the consensus diagnosis. These findings suggest that the SKT is a good screening instrument to differentiate the transitional progress of MCI to AD. It is subject to mild educational bias, and may not adequately separate CN from patients with MCI

Os objetivos deste trabalho são avaliar o papel da atenção na percepção de tempo em jovens, idosos e pacientes com a doença de Alzheimer (DA). Nosso trabalho experimental consiste em 4 experimentos. Os experimentos 1 e 2 avaliaram a percepção de tempo em jovens, empregando tarefas de reprodução e de discriminação de durações temporais, respectivamente. Os resultados mostram um efeito atencional nas durações curtas com menor d. Os experimentos 3 e 4 compararam a percepção de tempo entre jovens, idosos e pacientes com DA, empregando tarefas de reprodução e de discriminação de tempo, respectivamente. Os resultados mostram um pior desempenho de idosos e pacientes com DA em relação aos jovens, que parece corresponder a uma deficiência atencional. Concluímos que a modulação da atenção apresenta papel fundamental e crítico na percepção de tempo e os déficits na percepção de tempo em idosos e em pacientes com DA parecem estar associada a uma menor quantidade de recursos atencionais ou a uma dificuldade de focar a atenção. / Our work focused on the attentional modulation of the perception of time. Additionally, other objective was to study the effect of aging and Alzheimers disease (DA) on temporal perception. We have performed four experiments. The first and the second experiments evaluated time perception in young volunteers, by means of the reproduction and discrimination of time intervals, respectively. The results showed an effect of attention on short durations, confirmed by d. The third and fourth experiments had the objective to compare time perception among young volunteers, elderly and DA patients, utilizing reproduction and discrimination of time intervals, respectively. Our findings showed a worse performance in both elderly volunteers and patients with DA in comparison with the group of young volunteers. Our conclusion is that time perception deficits in elderly and patients with DA are associated either to lesser attentional resources or to an increased difficulty in focusing attention on the target, which is more evident in patients suffering of DA.

Telômeros são complexos DNA-proteína presentes nas extremidades dos cromossomos. Os telômeros se encurtam a cada divisão celular, sendo o comprimento telomérico, portanto, considerado um biomarcador do envelhecimento celular. Esse encurtamento é vinculado a diversas doenças relacionadas à idade avançada. Na doença de Alzheimer (DA), têm sido associados com diversas vias fisiopatológicas, como a neuroinflamação e o estresse oxidativo, porém seus mecanismos ainda são pouco conhecidos. A maioria dos estudos sobre comprimento telomérico na DA é realizada em DNA leucocitário, pouco se sabendo sobre seu estado no sistema nervoso central. O lítio é um importante estabilizador de humor, com efeitos neuroprotetores amplamente evidenciados, mas pouco se sabe sobre seu efeito na manutenção do comprimento telomérico. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento crônico com lítio no comprimento telomérico em diferentes regiões cerebrais (córtex parietal, hipocampo e epitélio olfatório) de camundongos triplo transgênicos para DA (3xTg-AD) e selvagens. Dezoito animais transgênicos e 22 selvagens foram tratados por oito meses com ração contendo 1,0 g (Li1) ou 2,0 g (Li2) de carbonato de lítio/kg, ou ração padrão (Li0). O comprimento telomérico do DNA extraído destes tecidos foi quantificado por PCR em tempo real. O tratamento crônico com lítio foi associado a telômeros mais longos no córtex parietal (Li1, p=0,04) e hipocampo (Li2, p=0,02) dos camundongos 3xTg-AD comparados com os respectivos selvagens. Nossos achados sugerem que o tratamento crônico com lítio afeta a manutenção do comprimento telomérico, mas que a magnitude desse efeito depende da concentração de lítio ministrada e das características do tecido envolvido. Esse efeito foi apenas observado quando comparando os animais triplo transgênicos com os selvagens, indicando que a presença da patologia, no caso a DA, se faz necessária para a modulação do comprimento telomérico promovida pelo lítio / Telomeres are DNA-protein complexes present in the extremities of chromosomes. Telomeres shorten at each cell division, being the telomere length, therefore, considered a cell aging biomarker. This telomere shortening is associated to several age-related diseases. In Alzheimer\'s disease (AD), telomere length has been linked to several pathophysiological pathways, such as neuroinflammation and oxidative stress, though its mechanism are still poorly understood. Majority of studies regarding telomere length in AD are based in leucocyte DNA, with little information about its status in the central nervous system. Lithium is an important mood stabilizer, with neuroprotective effects widely evidenced, but little is known about its effects in telomere length maintenance. The objective of this present study was to evaluate the effect of chronical lithium treatment on telomere length in different brain regions (parietal cortex, hippocampus and olfactory epithelium) of wild type and triple transgenic mice model for AD (3xTg-AD). Eighteen transgenic and 22 wild type male mice were treated for eight months with chow containing 1.0g (Li1) or 2.0g (Li2) of lithium carbonate/kg, or standard chow (Li0). Telomere length of extracted DNA from theses tissues was quantified by real-time PCR. Chronic lithium treatment was associated with longer telomeres in the parietal cortex (Li1, p=0.04) and in the hippocampus (Li2, p=0.02)of 3xTg-AD compared with the respective wild type.Our findings suggest that chronic lithium treatment does affect telomere maintenance, but the magnitude of this effect depends on the working concentrations of lithium and characteristics of the involved tissue. This effect was only observed when comparing triple transgenic with wild type mice, suggesting that the presence of AD pathology was required for the lithium modulation of telomere length