INTRODUÇÃO: Desde o início da doença de Alzheimer (DA), alterações de linguagem comprometem o engajamento, o exercício da vida social do indivíduo e, têm impacto em sua independência. A informação sobre essas alterações contribui para a caracterização do diagnóstico da doença. A limitação da capacidade de comunicação funcional, ou seja, a capacidade de emitir e compreender uma mensagem de maneira independente e eficiente em resposta à demanda do cotidiano, é uma das queixas mais importantes de familiares e cuidadores, daí a necessidade de se disponibilizar instrumento, em língua portuguesa, que avalie a comunicação, em contexto natural, para fins de diagnóstico e de acompanhamento de indivíduos acometidos. O objetivo deste estudo foi validar a escala de Avaliação Funcional das Habilidades de Comunicação - ASHA FACS para uso na população brasileira. A ASHA FACS é composta pelos domínios: Comunicação Social, Comunicação de Necessidades Básicas, Leitura, Escrita e Conceitos Numéricos, e Planejamento Diário. MÉTODOS: Foram realizadas a tradução e a adaptação da escala. Foram examinados 32 idosos com DA leve, 25 com DA moderada e 51 idosos sem demência. Os idosos com DA e os controles responderam ao Miniexame do Estado Mental (MEEM), à Escala Geriátrica de Depressão (GDS) e à Escala de Avaliação de Doença de Alzheimer (ADAS-cog). A ASHA FACS foi respondida pelo familiar/cuidador, tendo sido pesquisadas a consistência interna da escala, sua reprodutibilidade inter e intra-examinadores e a validade de critério, pela correlação com o MEEM e com a ADAS-cog, bem como a sensibilidade e a especificidade. Foi examinado o efeito da idade e da escolaridade no desempenho funcional da comunicação. O passo seguinte foi aplicar o instrumento em condições clínicas, com o intuito de detectar indivíduos com DA e estadiar as alterações de comunicação nas fases leve e moderada. RESULTADOS: Análises estatísticas indicaram que a ASHA FACS tem ótima consistência interna (alfa de Cronbrach = 0,955), ótima confiabilidade teste-reteste (coeficiente de correlação interclasse [ICC] = 0,995; p < 0,001) e interexaminadores (ICC = 0,998; p < 0,001), e ótima validade de critério ao ser correlacionada tanto com o MEEM como com a ADAScog. A escala ASHA FACS apresentou valores de sensibilidade (81,4%) e de especificidade (84,3%) considerados bons, já que se trata de avaliação ecológica ampla. Verificou-se que a variável escolaridade interfere no desempenho funcional da comunicação dos idosos saudáveis e com DA, mas o aumento da idade não tem a mesma influência nos dois grupos. A pontuação total da ASHA FACS diferenciou idosos saudáveis dos com DA leve e estes dos que apresentavam DA moderada. Os domínios que melhor diferenciaram os três grupos foram os de Comunicação Social e Planejamento Diário. CONCLUSÕES: A escala ASHA FACS, versão em Português, é válida e confiável para verificar alterações de comunicação em pacientes com DA, útil para fins diagnósticos e estadiamento de alterações ao longo da doença, tendo como objetivo o tratamento dos pacientes e a orientação aos familiares e cuidadores. A ASHA FACS vem preencher importante lacuna de indicadores de eficácia para intervenções fonoaudiológicas em nosso meio. / INTRODUCTION: Since the beginning of Alzheimer\'s disease (AD), language problems intervene in engagement, social life and individual\'s protection and have impact on one\'s independence. Information about such alterations, obtained from a natural context, contributes for diagnosing AD. Limitation on the ability to communicate functionally, that is, limitation on ability to utter and understand a message independently and efficiently in response to everyday demand is one of the most important complaints of relatives and caregivers. Therefore, there is a need for providing an instrument in Portuguese that assess communication in a natural context for diagnosing and following patients with AD and their relatives/caregivers. This study aimed to validate the Functional Assessment of Communication Skills - ASHA FACS for a Brazilian population. The ASHA FACS is composed of four domains: Social Communication, Communication of Basic Needs, Reading, Writing and Number Concepts and Daily Planning. METHODS: The scale was translated and adapted into Portuguese. Then, 32 mild AD patients, 25 moderate AD patients and 51 elderly without dementia were examined. The AD patients and the control group answered the Minimental State Examination (MMSE), the Geriatric Depression Scale (GDS) and Alzheimer\'s disease Assessment Scale (ADAS-cog). The ASHA FACS assessment was answered by their relative/caregiver. The scale internal consistency, its inter and intra-examiners reproducibility and scale\'s criterion validity were researched by correlation with MMSE and Adas-cog. The sensitivity and specificity were also researched. Besides, the effect of scholarship and age in functional communication performance were analyzed. The next step was to apply the ASHA FACS in clinical conditions aiming at diagnosing persons with AD and determining the communication alterations in mild and moderate AD stages. RESULTS: Statistical analyses indicated that the ASHA FACS has excellent internal consistency (Cronbach\'s Alpha=0,955), test-retest reliability (interclass correlation coefficient [ICC] = 0,995; p<0,001) and inter-examiners (ICC=0,998; p<0,001). Besides, it showed excellent criterion validity when correlated with MMSE and Adascog. The ASHA FACS scale showed good sensitivity (81.4%) and specificity (84.3%) values once it is an ecological and broad evaluation. It was verified that scholarship intervened in functional communication performance of healthy elderly people and ones with DA, but the age\'s increase did not have the same influence on functional communication performance in both groups. The ASHA FACS total score differentiated healthy elderly from mild AD patients and mild AD from moderate AD patients. Social Communication and Daily Planning were the domains that better differentiated the three groups. CONCLUSIONS: The ASHA FACS Portuguese version is a valid and reliable instrument to verify communication alterations in DA patients. It is useful for diagnosis and track alterations along the disease aiming patient\'s treatment and relative\'s and caregiver\'s orientation. Besides the use for diagnosis purpose, the ASHA FACS fills an important gap of efficiency indicators for speech language therapy in our country.

Tendo como pressuposto a Doença de Alzheimer uma doença cerebral degenerativa primária e de etiologia desconhecida que acomete potencialmente indivíduos acima de 65 anos de idade esta tese destaca a importância da divulgação científica no âmbito de um assunto que ainda é mistério para a ciência e para o jornalismo. O fio condutor é a misteriosa doença do papa João Paulo II que o deixou completamente fragilizado. Foi Alzheimer? A mídia impressa desempenha um papel importante na compreensão de significados, especialmente aqueles referentes ao risco de adoecimento. A Doença de Alzheimer é analisada na cobertura jornalística em três meios: jornais O Estado de S. Paulo, Folha de S. Paulo e L´Ossevatore Romano, veículo oficial do Vaticano, no período de 2000 a 2005. / Given the assumption as Alzheimer\'s disease - a degenerative brain disease of unknown aetiology primary and that potentially affects individuals over 65 years of age - this thesis stresses the importance of science within a matter that is still a mystery to science and the journalism. The leitmotif is the mysterious illness of Pope John Paul II that has completely undermined. It was Alzheimer? The printed media plays an important role in the understanding of meanings, especially those relating to the risk of illness. The Alzheimer\'s Disease is analyzed in the journalistic coverage in three media: newspaper O Estado de S. Paulo, Folha de S. Paulo and L\'Ossevatore Romano, the Vatican official vehicle for the period 2000 to 2005.

INTRODUÇÃO: Os polimorfismos do gene da proteína priônica (PRNP) podem estar associados a doenças neurológicas não priônicas. Estudos em pacientes com doença de Alzheimer (DA) apontam para possível associação entre os polimorfismos do códon 129 do PRNP e DA. Essa associação não foi estudada na população brasileira. Neste estudo, descrevemos a associação entre os diferentes polimorfismos do PRNP e DA. MÉTODOS: Foi estudada amostra composta por 100 pacientes com DA, acompanhados no Ambulatório de Neurologia Cognitiva e do Comportamento e no Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, pareados para grupo controle com 111 indivíduos, em relação à frequência dos diferentes polimorfismos do PRNP e o desempenho cognitivo. Os polimorfismos do PRNP foram estudados pelo método de cromotografia líquida de fase reversa desnaturante (DHPLC). Foi realizada extratificação da amostra pelo genótipo da apolipoproteína E (apoE). RESULTADOS: A frequência dos polimorfismos do códon 129 foi: 45,5% M/M, 42,4% M/V e 12,2% V/V nos pacientes com DA; e 39,6% M/M, 50,5% M/V e 9,9% V/V nos indivíduos controles (p=0,503). O códon 117 apresentou variante alélica silenciosa em 5% dos pacientes com DA e 3% dos controles (p=0,780). A deleção de um ocatapeptídeo repetido ocorreu em 5% dos pacientes com DA e 4% dos controles (p=0,738). Todos os pacientes com DA e os controles eram N171N. Uma paciente do grupo com DA apresentou a mutação V180I. A análise bivariada e regressão logística não mostraram associação entre os diferentes polimorfismos do códon 129 e o desempenho cognitivo nos pacientes com DA, assim como nos indivíduos cognitivamente normais. A extratificação segundo genótipo da apoE não revelou diferença em relação aos polimorfismos do códon 129 do PRNP entre os grupos DA e controles. CONCLUSÕES: Não houve diferença de frequência dos diferentes polimorfismos do códon 129 do PRNP entre os pacientes com DA e idosos cognitivamente normais, bem como em relação aos demais códons polimórficos do gene. Não houve diferença em relação ao desempenho cognitivo nos pacientes com DA e nos controles segundo o polimorfismo do códon 129 do PRNP. Um paciente apresentou mutação do códon 180 (V180I), e recebeu o diagnóstico de doença de Creutzfeldt-Jakob genética / INTRODUCTION: The polymorphism in the prion protein gene (PRNP) may influence non prion neurological diseases. Some reports associate Alzheimers disease (AD) and the polymorphic codon 129 of the PRNP. This association has not been studied in Brazilian population. In this study we aimed to describe the association between the polymorphisms of codon 129 of the PRNP and AD. METHODS: One hundred AD patients were evaluated in the Cognitive and Behavioral Neurology Unit and Cognitive Disorders Reference Center of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine, matched for 111 controls, regarding to the PRNP polymorphism and cognitive measures. The PRNP polymorphisms were analyzed using denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC). Analyzes stratifying by apoE genotype was performed. RESULTS: The distribution of the codon 129 polymorphisms were: 45.5% M/M, 42.4% M/V and 12.2% V/V in AD patients; 39.6% M/M, 50.5% M/V and 9.9% V/V in the control group (p=0.503). The 117 codon analysis revealed silent allelic variant in 5% of AD patients and 3% of controls (p=0.780). The octarepeat deletion occurred in 5% of AD and 4% of controls (p=0.738). All AD patients and controls were N171N. One AD patient had a point mutation at codon 180 (V180I). Logistic regression failed to confirm any association between AD cognitive performance and the codon 129 of PRNP, as well as in the control group. There was no association between the codon 129 genotypes and genotypes and AD according to the apoE stratification. CONCLUSIONS: There were no differences in the frequency of the codon 129 polymorphism between AD. control group, according to the codon 129 polymorphisms. A point mutation at the codon 180 (V180I) was diagnosed in one patient

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Alzheimer s disease (AD) is biochemically characterized by the occurrence of extracellular deposits of amyloid beta peptide (Aβ) and intracellular deposits of the hyperphosphorylated tau protein, which are causally related to the pathological hallmarks senile plaques and neurofibrillary tangles. Monoamine oxidase B (MAO-B) activity, an enzyme involved in the oxidation of biogenic monoamines, is particularly high around the senile plaques and increased in AD patients in middle to late clinical stages of the disease. Selegiline, a selective and irreversible MAO-B inhibitor, improves learning and memory in AD patients. Notwithstanding, its mechanism of action is still not completely known. The current study aimed to investigate whether selegiline improves the Aβ25-35 induced cognitive deficit in the object recognition task in mice. In addition, we investigated whether selegiline alters MAO-B and MAO-A activities in the hippocampus, perirhinal and remaining cerebral cortices of Aβ25-35-injected mice. Acute (1 and 10 mg/kg, p.o., immediately post-training) and subchronic (10 mg/kg, p.o., seven days after Aβ25-35 injection and immediately post-training) administration of selegiline reversed the cognitive impairment induced by Aβ25-35 (3 nmol, i.c.v.). Acute administration of selegiline (1 mg/kg, p.o.) in combination with Aβ25-35 (3 nmol) decreased MAO-B activity in the perirhinal and remaining cerebral cortices. Acute administration of selegiline (10 mg/kg, p.o.) decreased MAO-B activity in hippocampus, perirhinal and remaining cerebral cortices, regardless of Aβ25-35 or Aβ35-25 treatment. MAO-A activity was not altered by selegiline or Aβ25-35. In summary, the current findings further support a role for MAO-B in the cognitive deficits observed in AD. / A doença de Alzheimer (DA) é bioquimicamente caracterizada por depósitos extracelulares de peptídeo beta amiloide (Aβ) e de proteína tau hiperfosforilada, que são causalmente relacionadas com as características patológicas, placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares. A atividade da monoamina oxidase B (MAO-B), uma enzima envolvida na oxidação de monoaminas biogênicas, é particularmente elevada ao redor das placas senis e aumenta nos pacientes com DA em estágios clínicos de moderado a grave. A selegilina, um inibidor seletivo e irreversível da MAO-B, é relatada por melhorar a memória e o aprendizado em pacientes com DA. Porém, seu mecanismo de ação ainda não é completamente conhecido. O presente estudo teve como objetivo investigar se a selegilina melhora o déficit cognitivo induzido por Aβ25-35. na tarefa de reconhecimento de objetos em camundongos. Além disso, investigou-se a atividade da MAO-A e da MAO-B no hipocampo, no córtex cerebral e no córtex perirrinal de camundongos injetados com Aβ25-35 e com selegilina. Administração aguda (1 e 10 mg/kg, p.o., imediatamente pós-treino) e subcrônica (10 mg/kg, p.o., por sete dias depois da injeção do Aβ25-35 e imediatamente pós-treino) de selegilina preveniu o prejuízo da memória induzido pelo Aβ25-35 (3 nmol, icv). A administração aguda de selegilina (1 mg/kg, p.o.) em combinação com Aβ25-35 (3 nmol) diminuiu a atividade da MAO-B no córtex perirrinal e córtex cerebral. A administração aguda de selegilina (10 mg/kg, p.o.) diminuiu a atividade da MAO-B no hipocampo, no córtex cerebral e no córtex perirrinal independentemente da presença de Aβ25-35. A atividade da MAO-A não foi alterada pelo tratamento com selegilina ou Aβ25-35 em nenhuma das estruturas estudadas. Em resumo, os dados atuais suportam um papel adicional para a MAO-B no déficit cognitivo observado na DA.

O aumento da expectativa de vida da população mundial tem se associado com uma maior prevalência de doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum e a principal causa de demência em indivíduos com mais de 60 anos, sendo caracterizada por um declínio progressivo na memória e função mental dos pacientes. Esses sintomas são acompanhados por alterações histopatológicas no cérebro desses indivíduos, incluindo a presença de uma grande quantidade de placas senis, formadas pela deposição do peptídeo beta-amiloide (Aβ), e de emaranhados neurofibrilares formados pela hiperfosforilação da proteína Tau. Estudos indicam que a deposição do Aβ é uma das principais responsáveis pelo desenvolvimento da DA, causando dano neuronal através da ativação de várias vias pró-apoptóticas e dando origem aos sintomas de demência típicos dessa doença. Até o momento, não existem tratamentos eficazes para o combate à DA, de forma que a maior parte das intervenções farmacológicas é destinada apenas ao tratamento de alguns de seus sintomas. A proteína translocadora (TSPO) se localiza em pontos de contato entre as membranas mitocondriais interna e externa e está relacionada com o transporte de colesterol para o interior da mitocôndria e com a regulação da esteroidogênese e da apoptose. Estudos mostram que ligantes da TSPO apresentam efeitos neuroprotetores em diferentes modelos experimentais de lesão cerebral e doenças neurodegenerativas. Especificamente em relação à DA, um estudo indicou que o 4’-clorodiazepam (4’-CD), um ligante da TSPO, apresenta efeitos neuroprotetores em um modelo animal dessa doença, sendo um possível candidato para o seu tratamento. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi verificar o efeito neuroprotetor do 4’-CD em diferentes modelos in vitro de toxicidade induzida pelo Aβ, além de seus efeitos sobre o desenvolvimento de neurônios hipocampais. Inicialmente, demonstramos que o 4’-CD reduziu a morte celular de células SH-SY5Y expostas a um modelo de toxicidade induzida pela administração de Aβ. Esses efeitos estiveram associados com a redução da expressão da proteína pró-apoptótica Bax e com um aumento da expressão da survivina, uma proteína anti-apoptótica. A expressão das proteínas Bcl-xl e procaspase-3, por outro lado, não foi alterada pelos tratamentos. Posteriormente, estudamos os efeitos neuroprotetores do 4’-CD contra a toxicidade induzida pela administração do Aβ em culturas organotípicas de hipocampo. Nesses experimentos, foi demonstrado que o 4’-CD reduz a morte celular de culturas organotípicas de hipocampo expostas ao Aβ através de um aumento na expressão da enzima SOD, sem alterar, no entanto, a expressão das proteínas Akt e procaspase-3. Por fim, foi avaliado o efeito do 4’-CD sobre o desenvolvimento de culturas primárias de neurônios hipocampais de camundongos machos e fêmeas. Foi observado que as culturas de neurônios hipocampais das fêmeas apresentaram um desenvolvimento mais rápido do que as dos machos. O 4’-CD acelerou a maturação e aumentou a ramificação neurítica dos neurônios hipocampais dos machos, mas não exerceu qualquer efeito sobre os neurônios das fêmeas. Em suma, foi observado que o 4’-CD apresenta efeitos neuroprotetores contra o Aβ em células SH-SY5Y e em culturas organotípicas do hipocampo, apresentando-se como um fármaco em potencial para o tratamento da DA. Além disso, foi observado que o 4’-CD exerceu um efeito dependente do sexo sobre o desenvolvimento de culturas primárias de neurônios hipocampais, estimulando o desenvolvimento e a ramificação neurítica de neurônios hipocampais de machos, mas não de fêmeas. / The increase in life expectancy of the world population has been associated with a higher prevalence of neurodegenerative diseases. The Alzheimer’s Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the main cause of dementia among people over 60 years, being characterized by a progressive decline in the memory and mental function of the patients. These symptoms are associated with histopathological changes in the brain of these patients, including the presence of senile plaques, formed by the deposition of amyloid-beta (Aβ), and neurofibrillary tangles, which are related to the hyperphosphorylation of Tau protein. Studies indicate that Aβ deposition is a major contributor to AD progression, promoting neuronal damage through the activation of different pro-apoptotic pathways and giving rise to the typical dementia symptoms of this disease. To date, there are no effective treatments for AD, so that most of the pharmacological intervention is intended for the treatment of some of its symptoms. The translocator protein (TSPO) is located in contact sites between the outer and the inner mitochondrial membranes and is involved in the cholesterol transport into the mitochondria and in the regulation of steroidogenesis and apoptosis. Studies show that TSPO ligands present neuroprotective effects in different experimental models of brain injury and neurodegenerative diseases. Specifically regarding AD, a study indicated that 4’-chlorodiazepam (4’-CD), a TSPO ligand, is neuroprotective in an animal model of this disease, being a possible candidate for its treatment. Therefore, the aim of this study was to evaluate the neuroprotective effect of 4’-CD in different experimental models of Aβ- induced neurotoxicity in vitro, as well as its effects on the development of hipocampal neurons. First, it was demonstrated that 4’-CD decreased the cell death of SH-SY5Y cells exposed to the Aβ. This effect was associated with the inhibition of the Aβ-induced upregulation of Bax, a pro-apoptotic protein, and downregulation of survivin, a prosurvival protein. On the other hand, the expression of Bcl-xl and procaspase-3 was not change by the treatments. After, it was studied the neuroprotective effects of 4’-CD against Aβ in organotypic hipocampal cultures. In these experiments, it was shown that 4’-CD decreases the cell death of organotypic hippocampal slices exposed to the Aβ by increasing the protein expression of SOD, but without changing the expression of Akt and procaspase-3. Finally, due to the importance of the processes of neuronal development and maturation in the regeneration of CNS after injury, it was evaluated the effect of 4’-CD on the development of primary hippocampal neurons of male and female mice. It was observed that female primary hippocampal neurons presented an increased rate of development than male neurons. 4’-CD stimulated the development and increased the neuritic branching of male but not from female neurons. In summary, it was observed that 4’-CD presented a neuroprotective effect against Aβ in SH-SY5Y cells and in rat organotypical hippocampal slices, presenting itself as a promising agent for the treatment of AD. Also, it was observed that 4’-CD modulates the development of hippocampal neurons in a sex-dependent manner, stimulating the development of male but not from female cells.

Submitted by Johnny Rodrigues (johnnyrodrigues@ufcg.edu.br) on 2018-08-31T22:39:49Z No. of bitstreams: 1 CAROLINA NOGUEIRA DE SOUZA - DISSERTAÇÃO PPGCC 2012..pdf: 6960677 bytes, checksum: 07e49bb033b3ef58d06ff4980e4b841a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-31T22:39:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CAROLINA NOGUEIRA DE SOUZA - DISSERTAÇÃO PPGCC 2012..pdf: 6960677 bytes, checksum: 07e49bb033b3ef58d06ff4980e4b841a (MD5) Previous issue date: 2012-07-13 / Capes / envelhecimento populacional resulta no aumento da incidência de doenças associadas à velhice, tais como a demência. A Doença de Alzheimer é a mais comum entre os diferentes tipos de demência e, devido à deterioração causada, é imprescindível haver um constante monitoramento e auxílio aos doentes. Soluções que diminuam a necessidade de presença física de um cuidador, mas que continuem a prover um monitoramento constante é essencial no cuidado desta doença. uidado desta doença. Diante da variedade de soluções que visam o monitoramento remoto e auxílio cognitivo percebe-se a ausência de uma solução que suporte a diminuição da dependência funcional, a desaceleração da deterioração cognitiva e a redução da sobrecarga na vida do cuidador. Para o desenvolvimento dessas aplicações, o programador precisa lidar com questões não triviais, tais como: (i) a integração das diferentes formas e tipos de sensores de monitoramento; (ii) a transmissão das informações coletadas pelos sensores; (iii) a disponibilização das informações para que possam ser utilizadas por outras aplicações; e (iv) o envio de alertas para o cuidador. Neste trabalho apresenta-se um arcabouço para o desenvolvimento de aplicações de monitoramento remoto e auxílio de pessoas com doença de Alzheimer. São fornecidos ferramentas para o desenvolvimento de aplicações que auxiliam os cuidadores na preservação da integridade do idoso. A ideia do arcabouço é criar uma abstração para a comunicação entre os sensores de monitoramento e as aplicações, para que seja possível diminuir a complexidade envolvida no seu processo de desenvolvimento. A validação deste trabalho constitui-se no desenvolvimento de um estudo de caso que utiliza as ferramentas do arcabouço para o desenvolvimento de aplicações. / The aging process results in increased incidence of age-related diseases such as dementia. Alzheimer's Disease is most common among the different types of dementia and, due to deterioration caused, it is essential to have a constant monitoring and assistance to patients. Solutions that reduce the need for physical presence of a caregiver, but continue to provide constant monitoring i essential in the care of this desease. Given the variety of solutions designed to the remote monitoring and cognitive aid, perceives the lack of a solution that supports the reduction of functional dependence, the slowing of cognitive deterioration and reducing the burden on the caregiver's life. For the development of these applications, the programmer needs to deal with non-trivial issues, such as: (i) the integration of different forms and types of monitoring sensors; (ii) the transmission of information collected by the sensors; (iii) the availability of information so it can be used by other applications; and (iv) sending alerts to the caragiver. er applications; and (iv) sending alerts to the caregiver. This work presents a framework for developing applications for remote monitoring and cognitive aid to people with Alzheimer's disease. Tools are provided to develop applications that assist caregivers in maintaining the integrity of the elderly. The basic idea of the framework is to create an abstraction for communication between sensors and monitoring applications, so the complexity involved in its development process can be reduce. Validation of this work consists in the development of applications.

Introdução: Com o envelhecimento da população mundial projeta-se o crescimento das taxas de doenças potencialmente relacionadas à idade como as demências, especialmente a doença de Alzheimer (DA). Os sujeitos com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) são considerados uma população de risco para desenvolver demência, no entanto, as taxas de incidência de CCL e conversão para demência apresentam considerável variabilidade em parte atribuída a características da amostra e aos diferentes critérios utilizados. Objetivos: Determinar a incidência de demência e Comprometimento Cognitivo Leve em uma coorte de idosos saudáveis de base comunitária; determinar as variáveis demográficas, clínicas e sociais associadas ao desenvolvimento de prejuízo cognitivo, e avaliar o risco de progressão dos indivíduos com Comprometimento Cognitivo Leve para demência comparada com sujeitos cognitivamente normais. Métodos: Os dados foram derivados de uma coorte de idosos residentes na comunidade (N = 345), inicialmente saudáveis e independentes (Estudo PALA - Porto Alegre Longitudinal Aging - study). O seguimento inicial com duração máxima de oito anos teve o objetivo de avaliar a incidência de DA e CCL. Para avaliar a progressão de CCL para DA partimos de 10 anos de seguimento, incluindo os oito anos da primeira análise e consideramos um máximo de 70 meses (média de 45 meses) para avaliar a ocorrência dos novos desfechos. Os participantes que preencheram os critérios de inclusão do estudo e consentiram em participar foram avaliados com uma detalhada entrevista clínica composta de variáveis demográficas, clínicas e sociais. Os sintomas psiquiátricos foram avaliados pela escala SRQ - Self Report Questionnaire, escala MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale e aplicados os critérios para depressão maior do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (4ª Edição; DSM-IV). O Mini Exame do Estado Mental (MEEM) e a Escala Clínica de Demência (CDR – Clinical Dementia Rating) foram aplicados para avaliação cognitiva. Adicionalmente a independência para as atividades da vida diária foram acessadas pela escala ADL - Activities of Daily Living. Para diagnóstico dos casos incidentes de doença de Alzheimer foi utilizado os critérios diagnósticos do DSM-IV e do NINCDS/ADRDA, associado à descrição dos critérios de Kawas para DA consistente. Para diagnóstico de Comprometimento Cognitivo Leve, o critério da Clínica Mayo foi aplicado para a primeira análise, e o critério para CCL do tipo Alzheimer (ou DA prodrômica) foi utilizado para a segunda análise tendo em vista a incorporação de dados disponíveis e a evolução dos critérios. As trajetórias possíveis do CCL foram classificadas em três categorias: conversão, estabilização e reconversão. Os sujeitos considerados para a primeira análise - casos incidentes de CCL e DA foram os participantes que apresentavam pelo menos uma visita de seguimento no período de oito anos a partir da linha de base (N = 245) e as análises estatísticas foram baseadas no diagnóstico estabelecido na última visita de seguimento. Para os falecidos durante o período, dados retrospectivos foram obtidos através de uma entrevista telefônica com um informante confiável. Os dados clínicos e demográficos de linha de base foram utilizados para cálculo dos fatores preditivos dos desfechos do estudo. Para a segunda análise – risco de conversão de CCL para DA – trajetórias do CCL, a amostra foi composta dos 21 indivíduos que desenvolveram CCL e 220 indivíduos cognitivamente normais (N = 241). Resultados: Os resultados da primeira análise mostraram taxa de incidência de CCL de 13,2 por 1.000 pessoas-ano e incidência de DA de 14,8 por 1.000 pessoas-ano. O desenvolvimento de prejuízo cognitivo foi associado com educação (razão de chance [RC] = 0,86) e o escore do MEEM de base (RC = 0,81). Os resultados da segunda análise mostraram que dos 21 sujeitos com CCL, 38% desenvolveram demência, 24% permaneceram estáveis e 38% melhoraram. A taxa de conversão anual para DA foi de 8,5%, CCL foi associado significativamente a maior risco de conversão para DA (HR = 49,83; p = 0,004), mesmo ajustado para idade, escolaridade, sexo e escore no MEEM. Conclusão: A incidência de DA nessa amostra foi maior do que a descrita em estudo prévio realizado no Brasil, mas está dentro da variabilidade observada internacionalmente. Escores mais baixos no Mini Exame do Estado Mental na linha de base, mesmo que dentro da normalidade, e níveis mais baixos de educação foram preditores da ocorrência de prejuízo cognitivo. Quanto à trajetória do CCL, independentemente da heterogeneidade observada, os participantes com CCL do tipo Alzheimer apresentaram risco significativamente maior de desenvolver demência na DA, demonstrando o impacto do uso destes critérios que enfatizam o comprometimento da memória episódica de longo prazo e buscam identificar sujeitos com maior probabilidade de ser portadores de patologia Alzheimer. / Background: The increase of the rates of age-related diseases as dementia, especially Alzheimer's disease (AD), is projected with the aging of the world population. Subjects with Mild Cognitive Impairment (MCI) are considered a population at risk for developing dementia. However, MCI incidence rates and rates of conversion to dementia have shown considerable variability that could be partially attributed to characteristics of the sample and to different criteria. Objective: To determine the incidence of dementia and mild cognitive impairment in a cohort of community-based healthy elderly individuals; to determine the demographic, clinical and social variables associated with the development of cognitive impairment; and to assess the risk of progression of individuals with mild cognitive impairment to dementia compared with cognitively normal subjects. Methods: Data were derived from a cohort of elderly community residents (N = 345), who were initially healthy and independent (PALA – Porto Alegre Longitudinal Aging – study). The follow-up of a maximum of eight years was used to evaluate the incidence of AD and MCI. To evaluate the progression of MCI to dementia due to AD we set off the 10-year follow-up, including the previous 8-year of the first analysis, and consider the maximum of 70 months (mean 45 months) for these new outcomes. Participants who met the inclusion criteria of the study and consented to participate were evaluated with a detailed clinical interview consisted of demographic, clinical and social variables. Psychiatric symptoms were assessed with the SRQ scale (Self Report Questionnaire), the MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), and the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition, DSM-IV) criteria for Major Depression. Cognitive assessment was checked with the Mini Mental State Examination (MMSE) and the Clinical Dementia Rating Scale (CDR). Independence for the activities of daily living was assessed with the ADL scale (Activities of Daily Living). Incident cases of probable Alzheimer's disease were assigned through the DSM-IV and the NINCDS-ADRDA diagnostic criteria, with the additional designation from Kawas and colleagues of consistent AD. Detection of Mild Cognitive Impairment for the first analysis was carried out with the MCI Mayo Clinic criteria. The MCI of the Alzheimer type criteria (or Prodromal AD) were used for the second analysis, incorporating available data of the sample and the ongoing evolution of the criteria. The possible MCI trajectories were classified into three categories: conversion, stabilization, and reconversion. The subjects for the first analysis – MCI and AD incidence – were the participants who had at least one follow-up visit in the 8-year period from the baseline (N = 245), and the statistical analyzes were based on the diagnosis established in last follow-up interview. For the deceased during the period, retrospective data were obtained through a telephone interview with a knowledgeable collateral source focusing on dementia. The baseline clinical and demographic data were analyzed as predictors of the study outcomes. For the second analysis – risk of MCI progression to AD, and MCI trajectories – the sample was composed of 21 individuals who developed MCI and 220 cognitively normal subjects (N = 241). Results: The results of the first analysis showed the MCI incidence rate of 13.2 per 1,000 person-years and the AD incidence of 14.8 per 1,000 person-years. The development of cognitive impairment was associated with education (odds ratio [OR] = 0.86) and baseline MMSE scores (OR = 0.81). The results of second analysis showed that of the 21 MCI subjects, 38% developed dementia, 24% remained stable, and 38% improved. The annual AD conversion rate was 8.5%, and MCI was significantly associated with increased risk of progression to AD (HR = 49.83; p = 0.004), even adjusted for age, education, gender and MMSE scores. Conclusion: The AD incidence in this sample was higher than that described in a previous study carried out in Brazil, but was within the international estimates. Lower baseline scores on the Mini Mental State Examination, although within the normal range, and lower levels of education were predictors of cognitive impairment. Regardless the observed heterogeneity of the MCI trajectories, participants with MCI of the Alzheimer type showed significantly higher risk of developing dementia due to AD, demonstrating the impact of the emphasis on the episodic long-term memory impairment of the criteria, which finally searches to identify those individuals more likely to have Alzheimer's pathology.

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva e a forma de demência mais prevalente no mundo. As alterações fisiopatológicas da DA têm sido associadas a dois marcadores neuropatológicos clássicos: a deposição de placas de β- amilóide e a formação de emaranhados neurofibrilares da proteína tau hiperfosforilada. Porém, devido a complexidade da DA, outros mecanismos têm sido propostos como coadjuvantes no processo neurodegenerativo, entre eles eventos neuroinflamatórios, a quebra da homeostasia de sistemas de neurotransmissão e disfunção sináptica. Esta pletora de eventos patológicos parece preceder a fase de demência por um longo período onde a doença age de forma silenciosa, ou seja, onde não existem evidências sintomatológicas. Na presente tese, avançamos no entendimento de vias de sinalização associadas com a hipersforforilação da proteína tau envolvendo a disfunção da proteína fosfatase 2A e neurotoxicidade do sistema glutamatérgico. Além disso, avaliamos os radiofármacos de tomografia de emissão de pósitrons (PET) disponíveis para visualização in vivo e não invasiva da fisiopatologia da DA. Finalmente, avaliamos um novo biomarcador de PET, o [11C]ABP688, para visualizar flutuações no sistema glutamatérgico e avançamos no entendimento do impacto das células gliais no sinal do PET [18F]FDG, o radiofármaco mais utilizado na clínica atualmente para visualizar metabolismo de glicose cerebral. O [11C]ABP688 pode ser diretamente incluído em estudos clínicos e a reconceptualização do [18F]FDG proposta nesta tese pode alterar a maneira atual como vemos o metabolismo de glicose na DA e em outras doenças neurodegenerativas. Finalmente, nesta tese, avançamos em termos de mecanismos, e no contexto da busca por um diagnóstico precoce e acurado da DA. / Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the most prevalent cause of dementia worldwide. The AD pathophysiological features have been associated to two main classic neuropathological markers: depositon of β-amyloid plaques and formation of neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated tau. Due to AD complexity, however, additional mechanisms have been proposed as contributors to the neurodegenerative process, such as neuroinflammatory changes, altered neurotransmission, and synaptic dysfunction. These pathological events seem to precede the dementia phase by many years, resulting in a long silent period, i.e., a preclinical phase. In this thesis, we advanced in the understanding of signaling pathways associated with tau hyperphosphorylation, which includes dysfunction of protein phosphatase 2A (PP2A) and glutamatergic neurotoxicity. Furthermore, we underscored radiopharmaceuticals currently available for imaging AD pathophysiology in vivo and non-invasively with positron emission tomography (PET). Finally, we evaluated a new PET biomarker, [11C]ABP688, for visualizing glutamatergic fluctuations and advanced in the understating of how glial cells contribute to the [18F]FDG signal, the widely used radiopharmaceutical in clinical settings for visualizing cerebral glucose metabolism. Our findings have high translational value and direct impact in clinical settings, which can potentially alter the way we interpret glucose metabolism in AD and other neurodegenerative disorders. In summary, in this thesis, we have advanced in terms of molecular mechanisms, and in the use of PET biomarkers toward an early and accurate diagnosis of AD.

O aumento da expectativa de vida da população mundial tem se associado com uma maior prevalência de doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum e a principal causa de demência em indivíduos com mais de 60 anos, sendo caracterizada por um declínio progressivo na memória e função mental dos pacientes. Esses sintomas são acompanhados por alterações histopatológicas no cérebro desses indivíduos, incluindo a presença de uma grande quantidade de placas senis, formadas pela deposição do peptídeo beta-amiloide (Aβ), e de emaranhados neurofibrilares formados pela hiperfosforilação da proteína Tau. Estudos indicam que a deposição do Aβ é uma das principais responsáveis pelo desenvolvimento da DA, causando dano neuronal através da ativação de várias vias pró-apoptóticas e dando origem aos sintomas de demência típicos dessa doença. Até o momento, não existem tratamentos eficazes para o combate à DA, de forma que a maior parte das intervenções farmacológicas é destinada apenas ao tratamento de alguns de seus sintomas. A proteína translocadora (TSPO) se localiza em pontos de contato entre as membranas mitocondriais interna e externa e está relacionada com o transporte de colesterol para o interior da mitocôndria e com a regulação da esteroidogênese e da apoptose. Estudos mostram que ligantes da TSPO apresentam efeitos neuroprotetores em diferentes modelos experimentais de lesão cerebral e doenças neurodegenerativas. Especificamente em relação à DA, um estudo indicou que o 4’-clorodiazepam (4’-CD), um ligante da TSPO, apresenta efeitos neuroprotetores em um modelo animal dessa doença, sendo um possível candidato para o seu tratamento. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi verificar o efeito neuroprotetor do 4’-CD em diferentes modelos in vitro de toxicidade induzida pelo Aβ, além de seus efeitos sobre o desenvolvimento de neurônios hipocampais. Inicialmente, demonstramos que o 4’-CD reduziu a morte celular de células SH-SY5Y expostas a um modelo de toxicidade induzida pela administração de Aβ. Esses efeitos estiveram associados com a redução da expressão da proteína pró-apoptótica Bax e com um aumento da expressão da survivina, uma proteína anti-apoptótica. A expressão das proteínas Bcl-xl e procaspase-3, por outro lado, não foi alterada pelos tratamentos. Posteriormente, estudamos os efeitos neuroprotetores do 4’-CD contra a toxicidade induzida pela administração do Aβ em culturas organotípicas de hipocampo. Nesses experimentos, foi demonstrado que o 4’-CD reduz a morte celular de culturas organotípicas de hipocampo expostas ao Aβ através de um aumento na expressão da enzima SOD, sem alterar, no entanto, a expressão das proteínas Akt e procaspase-3. Por fim, foi avaliado o efeito do 4’-CD sobre o desenvolvimento de culturas primárias de neurônios hipocampais de camundongos machos e fêmeas. Foi observado que as culturas de neurônios hipocampais das fêmeas apresentaram um desenvolvimento mais rápido do que as dos machos. O 4’-CD acelerou a maturação e aumentou a ramificação neurítica dos neurônios hipocampais dos machos, mas não exerceu qualquer efeito sobre os neurônios das fêmeas. Em suma, foi observado que o 4’-CD apresenta efeitos neuroprotetores contra o Aβ em células SH-SY5Y e em culturas organotípicas do hipocampo, apresentando-se como um fármaco em potencial para o tratamento da DA. Além disso, foi observado que o 4’-CD exerceu um efeito dependente do sexo sobre o desenvolvimento de culturas primárias de neurônios hipocampais, estimulando o desenvolvimento e a ramificação neurítica de neurônios hipocampais de machos, mas não de fêmeas. / The increase in life expectancy of the world population has been associated with a higher prevalence of neurodegenerative diseases. The Alzheimer’s Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the main cause of dementia among people over 60 years, being characterized by a progressive decline in the memory and mental function of the patients. These symptoms are associated with histopathological changes in the brain of these patients, including the presence of senile plaques, formed by the deposition of amyloid-beta (Aβ), and neurofibrillary tangles, which are related to the hyperphosphorylation of Tau protein. Studies indicate that Aβ deposition is a major contributor to AD progression, promoting neuronal damage through the activation of different pro-apoptotic pathways and giving rise to the typical dementia symptoms of this disease. To date, there are no effective treatments for AD, so that most of the pharmacological intervention is intended for the treatment of some of its symptoms. The translocator protein (TSPO) is located in contact sites between the outer and the inner mitochondrial membranes and is involved in the cholesterol transport into the mitochondria and in the regulation of steroidogenesis and apoptosis. Studies show that TSPO ligands present neuroprotective effects in different experimental models of brain injury and neurodegenerative diseases. Specifically regarding AD, a study indicated that 4’-chlorodiazepam (4’-CD), a TSPO ligand, is neuroprotective in an animal model of this disease, being a possible candidate for its treatment. Therefore, the aim of this study was to evaluate the neuroprotective effect of 4’-CD in different experimental models of Aβ- induced neurotoxicity in vitro, as well as its effects on the development of hipocampal neurons. First, it was demonstrated that 4’-CD decreased the cell death of SH-SY5Y cells exposed to the Aβ. This effect was associated with the inhibition of the Aβ-induced upregulation of Bax, a pro-apoptotic protein, and downregulation of survivin, a prosurvival protein. On the other hand, the expression of Bcl-xl and procaspase-3 was not change by the treatments. After, it was studied the neuroprotective effects of 4’-CD against Aβ in organotypic hipocampal cultures. In these experiments, it was shown that 4’-CD decreases the cell death of organotypic hippocampal slices exposed to the Aβ by increasing the protein expression of SOD, but without changing the expression of Akt and procaspase-3. Finally, due to the importance of the processes of neuronal development and maturation in the regeneration of CNS after injury, it was evaluated the effect of 4’-CD on the development of primary hippocampal neurons of male and female mice. It was observed that female primary hippocampal neurons presented an increased rate of development than male neurons. 4’-CD stimulated the development and increased the neuritic branching of male but not from female neurons. In summary, it was observed that 4’-CD presented a neuroprotective effect against Aβ in SH-SY5Y cells and in rat organotypical hippocampal slices, presenting itself as a promising agent for the treatment of AD. Also, it was observed that 4’-CD modulates the development of hippocampal neurons in a sex-dependent manner, stimulating the development of male but not from female cells.

Esta dissertação visa lançar uma perspectiva antropológica sobre a Doença de Alzheimer (DA). Ela está baseada na simetrização de processos sociais e orgânicos que ocorrem em pessoas com e sem DA. Alguns impasses são criados a partir desse posicionamento diante de uma doença. Dentre eles, as definições da doença dadas por diversos interlocutores, as formas de cuidado e tratamento da DA atualmente praticados e as relações do doente com outros seres não-humanos existentes no processo de adoecimento são pontos de vista reversos que impulsionam as questões centrais dessa etnografia. Uma delas trata sobre a possível inclusão do doente de DA no círculo de interlocutores de uma etnografia. Essas perguntas de pesquisa inventam um circuito de produção de incertezas e controvérsias sobre a prática etnográfica. Os efeitos desses problemas mostram um rearranjo das formas de cuidado, da organização do cotidiano e da vida do doente. A hipótese levantada por essa dissertação sugestiona que as produções de saberes sobre a DA estejam recriando conceitos de “pessoa” em sociedades ocidentais. Sobre o termo “processo demencial” será traçada essa perspectiva que se inicia em um grupo de apoio a cuidadores (Associação Brasileira de Alzheimer) e fragmenta-se, por exemplo, no problema da diferença e nos processos de “molecularização da vida”, como diria Nikolas Rose. Baseando-se no pensamento de Gilles Deleuze e Félix Guattari, esse trabalho irá propor uma perspectiva “nômade” sobre uma demência ao seguir as linhas que socializam uma multiplicidade de elementos e fatores que a compõem. Para produzir essa “nomadologia” foi preciso interelacionar conceitos de antropólogos como Bruno Latour, Tim Ingold e Roy Wagner. Tendo em vista a amplitude dos problemas de pesquisa lançados, essa dissertação não tem a pretensão de encontrar “soluções” para as problematizações que lança mas sim de pensar seus efeitos. / This dissertation aims to launch an anthropological perspective on Alzheimer's Disease (AD). It is based on simetrization of organic and social processes that occur in people with and without AD. Some deadlocks are created from that position before a disease. Among them, the definitions of the disease given by various interlocutors, forms of care and treatment of AD currently practiced and patient relationships with other non-human beings exist in the disease process are reverse viewpoints that drive the central questions of this ethnography. One deals with the possible inclusion of patients with AD in the circle of interlocutors from ethnography. These research questions invent a circuit of uncertainties and controversies about the ethnographic practice. The effects of these problems show a rearrangement of forms of care, the organization of daily life and the life of the patient. The hypothesis for this dissertation suggests that the production of knowledge about the DA are recreating concepts of "person" in occidental societies. About the term "dementia process" will be drawn this perspective that begins in a support group for caregivers (Brazilian Association of Alzheimer) and fragments, for example, the problem of difference and processes "molecularisation of life", as Nikolas Rose would say. Based on the thought of Gilles Deleuze and Félix Guattari, this paper will propose a perspective "nomad" on a dementia to socialize following the lines that a multiplicity of factors and elements that compose it. To produce this "nomadology" was necessary interelacionar concepts of anthropologists such as Bruno Latour, Tim Ingold and Roy Wagner. Given the breadth of research problems launched, this dissertation does not claim to find "solutions" to the problematizations that throws but think of its effects.