L’Hypertension Pulmonaire Post-Embolique (HPPE) est une maladie rare et grave résultant d'une obstruction mécanique progressive des artères pulmonaires provoquant une augmentation progressive de la PAPm (>25 mmHg). Cette pathologie a un traitement chirurgical, l’endartériectomie pulmonaire. Bien que cette maladie ait un traitement, les mécanismes qui impliquent la formation et la persistance de thrombus conduisant à un remodelage vasculaire fibreux, restent à ce jour inconnus. La pathogénèse de l’HPPE présente de grandes similitudes avec celles de l’HTAPi.Ce travail a pu mettre en évidence le phénotype anomal de la cellule endothéliale provenant de séquestres de patients ayant une HPPE ainsi que les anomalies moléculaires à l’origine de cette dysfonction. Plusieurs anomalies moléculaires sont à l’origine de ces perturbations fonctionnelles dont notamment une production et une libération anormale d’ICAM-1 et de FGF-2. Ce travail montre le rôle clé de la protéine ICAM-1 grâce à une boucle autocrine qui va maintenir cette dysfonction ainsi que l'association du génotype KE à la maladie (polymorphisme SNP Exon 6 E469K). Ce travail montre également le rôle essentiel que joue la protéine FGF-2 et le recrutement de progéniteurs endothéliaux dans la néo-vascularisation observée dans les thrombus de patients souffrant d’HPPE. / Chronic ThromboEmbolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is a rare and serious disease resulting from progressive mechanical obstruction of the pulmonary arteries causing a gradual increase in the mPAP (> 25 mmHg). This pathology has a surgical treatment: Pulmonary Endarterectomy. Mechanisms that involve the formation and persistence of thrombus leading to a fibrous vascular remodeling remain unknown. The pathogenesis of CTEPH is very similar to idiopathic PAH.This work has been able to demonstrate the abnormal phenotype of endothelial cells taken from thrombus of CTEPH and molecular anomalies in the origin of this dysfunction. Several molecular abnormalities are the cause of these functional disturbances including production and abnormal release of ICAM-1 and FGF-2. This work shows the key role of ICAM-1 protein through an autocrine loop maintains this dysfunction and the association of genotype KE disease (SNP Exon 6 E469K).This work also showed the important role of FGF-2 protein and the recruitment of endothelial progenitor cells in neovascularization observed in thrombus of CTEPH patients.

L’hyperglycémie et l’insulino-résistance constituent les altérations métaboliques des patients septiques associées à un pronostic défavorable, à une augmentation des dysfonctions cardiovasculaires et à une augmentation de la mortalité. Si plusieurs études démontrent quel’insulinothérapie à forte dose diminue la mortalité et prévient la dysfonction multi-organes, elle est souvent controversée car responsable d’hypoglycémies délétères. La Protéine Tyrosine Phosphatase1B (PTP1B) est un régulateur négatif de la voie de signalisation dépendante de l’insuline et de la voie de production du NO.L’idée développée dans le laboratoire est que l’inhibition de la PTP1B pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle dans le sepsis en améliorant la sensibilité à l’insuline et ainsi les conséquences sur la fonction endothéliale et cardiaque. Bien qu’il ait été montré que la délétion génétique en PTP1B diminue la dysfonction cardiovasculaire lors du sepsis, les effets de cette délétion sur le métabolisme glucidique dans l’amélioration de la dysfonction cardiovasculaire restent méconnus et constituent l’objectif de notre travail.Dans un modèle de sepsis induit par Ligature et Perforation Caecale, nous avons pu mettre en évidence que la délétion génétique totale de PTP1B limite l’insulino-résistance induite par le sepsis,améliore la voie de signalisation dépendante de l’AMPK et la translocation des GLUT-4 et diminue l’inflammation. Ces effets s’accompagnent d’une diminution de la dysfonction endothéliale induite parle sepsis et améliore la production de NO. La délétion génétique endothéliale de PTP1B permet quant à elle une amélioration significative de la fonction endothéliale et de la sensibilité à l’insuline et au glucose.Ces travaux ont donc permis de mettre en évidence l’effet bénéfique de la délétion génétique en PTP1B dans le sepsis par amélioration de la sensibilité à l’insuline et des conséquences sur la fonction endothéliale et cardiaque. / Hyperglycemia and insulin resistance are septic metabolic alterations associated with poorprognosis, increased cardiovascular dysfunction and mortality. Several studies have demonstrated thathigh-dose insulin therapy reduces mortality and prevents multi-organ dysfunction but is controversialbecause it is often associated with deleterious hypoglycemia. Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B)is a negative regulator of both insulin signaling and NO production.The concept developed in our laboratory is that PTP1B inhibition could be a potentialtherapeutic target in sepsis by improving both insulin sensitivity and these consequences onendothelial and cardiac function. PTP1B genetic deletion has been shown to decrease cardiovasculardysfunction in sepsis but the effects of this deletion on carbohydrate metabolism in the improvementof cardiovascular dysfunction remain unknown and constitute the objective of our work.In a sepsis model induced by Ligature and Caecal Perforation, we have demonstrated that thetotal PTP1B genetic deletion limits insulin resistance induced by sepsis, improves the AMPK signalingpathway, the GLUT-4 translocation and reduces inflammation. These effects are followed by decreasedendothelial dysfunction induced by sepsis and improves NO production. The endothelial PTP1B geneticdeletion, significantly improves endothelial function, insulin and glucose sensitivity.This work demonstrate the beneficial effect of the PTP1B genetic deletion in the sepsis byimprovement of the insulin sensibility and these consequences on endothelial and cardiac function.

Contexte : La malnutrition aiguë sévère (MAS) est un problème majeur de santé publique dans lemonde et affecte 17 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans. La MAS induit une perte de poidsrapide, souvent associée à une dysfonction entérique environnementale (DEE). La DEE se caractérisepar une augmentation de l’inflammation, de la perméabilité intestinale, une diminution de la taille des villosités et de l’absorption des nutriments. La DEE peut ainsi limiter l’efficacité des protocolesde stabilisation et de re-nutrition chez l’enfant dénutri.L’objectif de cette thèse a été de développer un modèle de dénutrition avec entéropathie pour évaluer des laits thérapeutiques enrichis en nutriments ciblant la fonction de barrière intestinale.Résultats : Lors de la phase de développement du modèle, plusieurs approches ont été testées comme la restriction calorique, le régime hypoprotéiné, l’utilisation de lipopolysaccharides et de l’indométacine. Seule la combinaison d’un gavage quotidien d’indométacine pendant une semaine chez des souris dénutries par un régime pauvre en protéines a permis de développer un retard de croissance associé à une entéropathie. Suite à la validation de ce modèle, nous avons évalué la supplémentation du lait thérapeutique F-75 avec de la glutamine, de la leucine, de la gomme arabique et des levures séléniées. La glutamine et la leucine améliorent la fonction de barrière intestinale. Dans nos conditions expérimentales, l’enrichissement du lait thérapeutique avec la glutamine et la leucine combinés a eu des effets limités sur la fonction de barrière. La gomme arabique et les levures séléniées ont des propriétés prébiotiques et probiotiques et exercent des effets bénéfiques sur la barrière intestinale. L’enrichissement du lait thérapeutique avec l’association de ces deux composés permet d’inhiber l’inflammation intestinale et d’augmenter l’abondance de bactéries bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de développer un nouveau modèle de dénutrition avec entéropathie. Le lait thérapeutique enrichi en gomme arabique et levures séléniées exerce des effets bénéfiques sur la fonction de barrière intestinale dans notre modèle. / Background : Severe acute malnutrition (SAM) is a global health issue affecting 17 million children under the age of 5. SAM induces rapid weight loss and is often associated with environmental enteric dysfunction (EED). EED is characterized by intestinal hyperpermeability and inflammation, villus blunting and nutrient malabsorption. EED might, therefore, limit stabilization and re-nutrition protocol efficacy. Objectives : This thesis aimed to develop an undernutrition model with enteropathy to evaluate the effect of a therapeutic milk enriched with nutrients on gut barrier function. Results : During preclinical model development, several approaches were tested: calorie restriction, low-protein diet, use of lipopolysaccharides and indomethacin. Only daily indomethacin gavage during one week in protein-energy undernourished mice induced growth faltering associated with enteropathy. After preclinical model validation, we evaluated the effect of therapeutic milk supplemented with glutamine, leucine, gum arabic and/or selenium-enriched yeast on gut barrier function. Glutamine and leucine induce beneficial effects on gut barrier function. In ourexperimental conditions, therapeutic milk enriched with a combination of glutamine and leucine had a limited impact on this parameter. Gum arabic and selenium-enriched yeasts have prebiotic and probiotic properties on gut barrier function. Therapeutic milk supplemented with gum arabic and selenium-enriched yeast inhibited intestinal inflammation and enhanced specific bacteria abundance such as Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : The studies conducted during this thesis permitted to develop a new model of undernutrition with enteropathy. Therapeutic milk enriched with arabic gum and selenium-enriched yeast triggered beneficial effects on gut barrier function in our preclinical model.

Au décours d'une première embolie pulmonaire (EP), certains patients présentent un syndrome post EP : un tiers des patients ont une obstruction persistante de la vascularisation pulmonaire, associée à la persistance d'une dyspnée et une limitation des performances à l'effort. Certains patients présenteront une récidive d'EP ou, plus rarement, une hypertension pulmonaire, dont les séquelles perfusionnelles sont un critère diagnostique indispensable. Le rôle et la physiopathologie des séquelles perfusionnelles au cours du syndrome post EP est incomprise. Ce travail a mis en évidence l'existence d'un risque majoré de récidive d'EP (odds ratio 1,9) chez les patients présentant des séquelles perfusionnelles >10% à la vascularisation pulmonaire. L'analyse des propriétés fonctionnelles du fibrinogène purifié à partir du plasma de patients suivis pour une première EP améliore la prédiction de séquelles perfusionnelles confirmant le rôle clé de celui-ci dans la physiopathologie de la maladie. Ainsi, une forte proportion de chaine Bβ porteuse d'un seul résidu acide sialique majore le risque de séquelles. L'étude des cellules endothéliales circulantes à la phase aigüe et après une EP montre que les patients qui développeront des séquelles mobilisent peu de cellules endothéliales, témoignant d'une forte altération des processus de réparation de l'endothélium pulmonaire. L'interaction de la fibrine avec les progéniteurs endothéliaux dans cette anomalie de la régulation est possible : les progéniteurs expriment le récepteur VLDLr dont l'épitope β15-42 de la fibrine est un ligand impliqué dans la régulation du cycle cellulaire et l'inhibition de l'angiogenèse. / Pulmonary vascular sequels after pulmonary embolism: prognosis, prediction and physiopathologyAbstract: Post Pulmonary Embolism (PE) syndrome is not rare after PE: one third of the patients presents residual pulmonary vascular obstruction (RPVO) traducing sequels associated with increased dyspnea and impaired exercise capacity. Some of these patients will suffer PE recurrence or, more rarely, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, whose one the diagnosis criteria is persistent perfusion defect. Prognosis value and mechanisms underlying vascular sequels are still unclear. The present work shows that RPVO > 10% after a first PE is associated with an increased risk for venous thromboembolism recurrence (odds ratio 1.9). Secondly, fibrinogen properties were investigated in PE patients. Patients with RPVO >10% presented more monosialiated Bβchain form. Prediction models for RPVO that include fibrinogen analysis were more accurate than those without fibrinogen data; This results highlights the key role of fibrin in the pathophysiology of chronic venous thromboembolism. Interestingly, the present work shows that patient who will present RPVO had an impaired endothelial cells mobilization. Compared to patients without RPVO, patients with RPVO had lower circulating endothelial cells at the acute phase of PE. This endothelial dysfunction is probably triggered by endothelial progenitors that expressed the very low density lipoprotein receptor (VLDLr), implicated in the inhibition of angiogenesis and able to bind the β15-42 N terminal sequence of the fibrin Bβ chain.

L’épidémie causée par le virus du VIH-1 touche actuellement 38,4 millions de personnes dans le monde dont environ 63000 au Canada. Depuis 1996 et la mise en pratique de la thérapie antirétrovirale combinée, l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH a augmenté significativement jusqu’à s’approcher de celle de la population générale. Actuellement, 10% des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde ont plus de 50 ans et ce chiffre augmente à 50% pour les États-Unis et le Canada. Cette population vieillissante avec le VIH est exposée à un risque plus élevé de développer des comorbidités associées à l’infection chronique. Le développement de meilleures méthodes de gestion des comorbidités est nécessaire afin d’améliorer la qualité de vie des personnes vieillissant avec le VIH. Cela passe notamment par une meilleure connaissance des processus inflammatoires impliqués, la recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés à l’interleukine-32, une cytokine pro-inflammatoire exprimée en de multiples isoformes et dont l’expression est augmentée dans le sang des PVVIH. Nous avons remarqué que les isoformes d’IL-32β et γ diminuaient l’expression du CD96 à la surface des cellules TCD8+. Nous avons déterminé que la perte de son expression était associée avec une diminution de l’expression de CD28 et CD27 et une augmentation de l’expression de CD57. Les cellules TCD8+ exprimant peu de CD96 avaient une diminution de leur capacité de prolifération et les cellules TCD8+ spécifiques au VIH exprimant peu de CD96 répondaient moins efficacement aux peptides du VIH. Nos résultats indiquent que le CD96 est un marqueur des cellules compétentes contre le VIH et que la perte de son expression peut être utilisée comme un marqueur de la dysfonction et de la sénescence des cellules TCD8+. Nous avons ensuite étudié le rôle de l’IL-32 dans le développement des maladies cardiovasculaires via son impact sur les cellules endothéliales de l’artère coronaire. Nous avons pu montrer que les isoformes de l’IL-32 β et γ ont un impact partiel sur la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules endothéliales. Cependant, ces isoformes d’IL-32 augmentent l’expression des molécules d’adhérence et la production des chimiokines par les cellules endothéliales. Nous avons déterminé que ces isoformes induisent la dysfonction cellulaire et contribuent au recrutement des monocytes et à leur transmigration. Nous avons également déterminé que l’expression des isoformes d’IL-32 corrèle avec la rigidité artérielle de la carotide autant chez les personnes vivant avec le VIH que dans la population générale. Ces résultats suggèrent qu’IL-32 pourrait constituer une cible thérapeutique pour atténuer l’inflammation chronique, la sénescence cellulaire et la dysfonction cellulaire associés au développement des maladies cardiovasculaires. Enfin nous nous sommes intéressés à l’utilisation des acides gras à chaine courte dans la réduction de l’inflammation des cellules endothéliales. Nous avons découvert que plusieurs acides gras à chaine courte ont le potentiel de diminuer les signes de dysfonction des cellules endothéliales comme l’expression de leurs molécules d’adhérence et leur sécrétion de cytokines et de chimiokines après stimulation par les isoformes d’IL-32β et γ. / As of 2023, the HIV-1 epidemic is affecting 38,4 million people worldwide and 63000 in Canada. Since 1996, introduction of the combined antiretroviral therapy led to a very impressive increase in the lifespan of PLWH, which approaches the general population. Currently, 10% of PLWH are over the age of 50 years worldwide and this number is increased to 50% in the US and Canada. This aging population of PLWH is exposed to an increased prevalence of comorbidities associated with the chronic infection on top of the normal age-associated co-morbidities. Thus, improving the management of comorbidities is mandatory to improve quality of life of PLWH. This can be achieved by a better understanding of the inflammatory process involved along with the discovery of new biomarkers of disease progression and identifying new therapeutic targets. To this end, we got interested in interleukine-32 (IL-32), a pro-inflammatory cytokine expressed in multiple isoforms and upregulated in the blood of PLWH and is associated with disease progression in PLWH. We discovered that IL-32β and γ decreases the expression of CD96, a transmembrane glycoprotein receptor, at the surface of CD8 T cells. We determined that the loss of CD96 expression was associated with a senescence phenotype translated by the reduction in the expression of CD27 and CD28 and an upregulation in the expression of CD57. CD8+ T cells expressing low CD96 had their proliferative capabilities altered and responded poorly to HIV-1 antigen recall. Our results suggest that CD96 is a biomarker for competent CD8+ T cells in the context of HIV-1 infection and that its decreased expression by IL-32-mediated mechanisms may lead to CD8+ T cell dysfunction and senescence. These mechanisms are likely to contribute to the persistent inflammation and its associated comorbidities in the aging population of PLWH. We then investigated the role of IL-32 in the development of cardiovascular diseases by looking at its impact on coronary artery endothelial cells (CAEC). We observed that IL-32β and γ have a partial impact on CAEC cytokine production. However, theses isoforms increased the expression of adhesion molecules and production of chemokines involved in leukocyte recruitment by the CAEC. In this context, we determined that IL-32β and γ induce the dysfunction of CAEC and lead to monocyte recruitment. We also observed that IL-32 isoforms expression correlates with carotid artery stiffness in both PLWH and in the general population. These results suggest that IL-32 could be considered as a therapeutic target to attenuate inflammation, cellular senescence, and dysfunction of endothelial cells, which are processes linked to the development of cardiovascular diseases. Finally, we got interested in the use of short chains fatty acids (SCFA), a group of gut metabolites that we previously shown to be decreased in PLWH with cardiovascular disease, to reduce the impact of IL-32 isoforms on endothelial cells. We discovered that several SCFA have the potential to diminish the impact of IL-32 on markers of CAEC dysfunction, such on the expression of their adhesion molecule and chemokine secretion after stimulation by IL-32β and γ.

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.

La sénescence cellulaire, ou l’arrêt irréversible de la prolifération, influence des processus physiologiques et pathologiques, comme le cancer. Parmi les caractéristiques de la sénescence, se retrouve le PSAS ou phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Le PSAS est composé d’une variété de cytokines, facteurs de croissance et protéases. Ses actions pro- et anti-tumorale sont connues, mais l’on ignore laquelle prédomine. Mes travaux s’attardent aux effets du PSAS sur l’induction de la sénescence dans les cellules environnantes et à sa régulation. Nous avons démontré que le PSAS ne synergise pas avec la dysfonction télomérique chronique ou aigue, afin de causer un arrêt de croissance. Également, l’étude du mécanisme responsable de l’induction de la sénescence par stress à la chromatine, suggère que la kinase c-Abl n’est pas requise pour cette voie, contrairement à des publications antérieures. Mes travaux éclairent les mécanismes d’action et la régulation du PSAS dans la sénescence induite par dysfonction télomérique et par stress à la chromatine. / Cellular senescence, or irreversible proliferation arrest, is known for its influence on physiological and pathological processes, such as cancer. Among the features found in the senescent phenotype is the inflammatory secretome, also known as the senescence associated secretory phenotype (SASP). The SASP consists of a variety of factors such as cytokines, growth factors and proteases. It is widely recognized that SASP can have either a pro- or anti-tumor effect, but it is not clear which one predominates. My work focused on the SASP effects on the induction of senescence in surrounding cells and its regulation mechanisms. We demonstrated that the SASP does not synergize with chronic or induced telomere dysfunction to cause cellular proliferation arrest. Also, study of chromatin stress-induced senescence mechanism suggests that kinase c-Abl is not required for this pathway, contrary to what had been previously published. My work helps understand the regulatory and working mechanisms of the SASP in chromatin stress-induced and telomere dysfunction-induced senescence models.

Le faible poids de naissance (FPN) est un facteur de risque indépendant reconnu de maladies cardiovasculaires et d'hypertension à l'âge adulte, mais les mécanismes physiopathologiques sous-tendant cette programmation précoce ne sont que partiellement connus. Chez l'adulte, la dysfonction endothéliale et l'altération tant quantitative que qualitative de la cellule progénitrice endothéliale (PEC) sont un marqueur précoce et sensible de risque cardiovasculaire. Des altérations vasculaires (raréfaction microvasculaire, anomalies de la structure vasculaire) et une dysfonction endothéliale (altération de la vasodilatation endothélium-dépendante) sont retrouvées chez le nouveau-né de FPN. Cependant, l'hypothèse d'une altération de la cellule progénitrice endothéliale chez le nouveau-né de FPN reste à être démontrée. Au cours de notre travail, nous avons montré une altération des capacités clonogéniques et angiogéniques des PECs des nouveau-nés de FPN, tant in vitro qu'in vivo. Cette dysfonction pourrait être liée à un déséquilibre antiangiogénique d'origine environnementale conduisant à un profil antiangiogénique d'expression génique de la PEC. Ainsi, nous avons pu montrer qu'une surexpression du gène de la thrombospondine-1 pouvait en partie expliquer la réduction du potentiel angiogénique des PECs du nouveau-né de FPN via une inhibition de la transduction du signal de la voie Akt/PI3K. D'autre part, une diminution des concentrations circulantes de VEGF, dont le rôle critique dans la néovascularisation est bien connu, peut-être liée à une augmentation de son inhibiteur circulant, sFlt1 (récepteur soluble au VEGF), a été retrouvée chez le nouveau-né de FPN. / Low birth weight (LBW) is a risk factor for cardiovascular disease in adulthood. However, the mechanisms explaining cardiovascular programming are incompletely understood. In adults, a reduced level of circulating endothelial progenitor cells (EPCs) is correlated with cardiovascular disease and independently predicts atherosclerosis disease progression. Recent studies demonstrated an impairment of vascular structure (microvascular rarefaction) and function (impaired vasodilation) in LBW neonates. Thus, we hypothesized that LBW infants display an EPCs impairment.We demonstrated an alteration of clonogenic and angiogenic capacities of EPCs fropm LBW infants, both in vitro and in vivo. This could be due to a fetal antiangiogenic imbalance and a subsequent antiangiogenic gene expression profile in EPCs of LBW infants. Through an inhibition of Akt/PI3K signaling, an upregulation of thrombospondin-1 expression could partially explain such observations. Moreover, VEGF pathway, the main angiogenesis regulator, could be involved as we found reduced circulating levels of VEGF, probably due to an increase of its main inhibitor, sFlt1 (soluble receptor of VEGF 1) in LBW infants. The addition of VEGF reversed the in vitro negative effect of LBW infants' sera on EPCs angiogenic function.This investigation opens the way for more studies of EPCs function in LBW subjects. Indeed, many questions emerged about the impact of such dysfunction on the future health of LBW infants.

La dysfonction érectile est l’un des types de dysfonctionnement sexuel aussi complexe chez les hommes que les femmes. Elle implique un facteur venogénique, artériogénique et de neurogénique. L'étiologie des changements de la puissance sexuelle après la prostatectomie radicale ainsi que la chirurgie vasculaire ou la radiothérapie des organes pelviens est probablement multifactorielle, l'une de ces causes est la blessure de l’artère destinée pénienne (mâle) et clitoridienne (femelle) lors d’une opération ou d’une radiothérapie. L’anatomie des artères destinées péniennes et clitoridiennes ainsi que ses origines sont variées. L’Angiographie par résornance magnétique (RM) et tomodensitométrie (TDM) nous donnent des images très nettes qui peuvent être utilisées avant l'intervention pour identifier et localiser les artères pudendales internes (API) et les artères pudendales accessoires (APA), et peuvent aider les chirurgiens et les radiothérapeutes à planifier une opération efficace visant à préserver l’API et l’APA, probablement importantes pour la fonction érectile après l’intervention sur les organes et les vaisseaux pelviens / Erectile dysfunction is one of the types of sexual dysfunction, the etiology is complex in male and female. It involves venogenic factor, arteriogenic and neural origins. The aetiology of changes in sexual potency after radical prostatectomy and pelvic vascular surgery or pelvic radiotherapy is probably multifactorial, one of these cause is injury the penile artery (male) and clitoris artery (female) during the operation or radiotherapy. The anatomy of the penile and clitoral artery is variation. Magnetic resonance (MR) and Multiple detector computed tomography (MDCT) angiography give us a very sharp image, they can be pre-intervation used to identify and localize internal pudendal artery (IPA) and accessory pudendal artery (APA), and may help surgeons and radiotherapists plan an effective intervation that preserves IPA and APA possibly important for sexual function after surgery or radiotherapy of the pelvic organs