Les matériaux utilisés pour diverses applications en électronique organique ou photovoltaïque denouvelle génération subissent des dégruvent être encapsulés à l’aide de matériaux barrière àl’oxygène et à l’eau. Pour l’encapsulation des cellules photovoltaïques organiadations sous les effets conjugués de l’eau et de l’oxygène. Afinde limiter cette dégradation, ces dispositifs peques, les perméabilités àl’eau (WVTR) et à l’oxygène (OTR) de l’encapsulant ne doivent pas excéder 10-3 g.m-2.j-1 et 10-3cm3.m-2.j-1 respectivement.L’objectif de ce travail de thèse est l’étude et l’élaboration par voie humide d’une structuremulticouche hybride organique/inorganique flexible, transparente et barrière aux gaz ainsi que lacompréhension des mécanismes permettant de limiter la diffusion des gaz au travers de cette structure.Dans un premier temps, le travail de thèse a été consacré à la réalisation d’une couche mince d’oxydede silicium sur substrat polymère à partir d’un précurseur inorganique : le perhydropolysilazane(PHPS). Différentes voies de conversion du précurseur ont été étudiées et comparées. Lesperméabilités à l’eau et à l’oxygène des meilleures couches déposées sur substrat polymère sont del’ordre de 0,1 g.m-2.j-1 et 0,1 cm3.m-2.j-1 respectivement. Ces valeurs sont comparables à cellesobtenues pour des dépôts réalisés par voie plasma.Des structures multicouches hybrides ont été réalisées en intercalant des couches de polymère entredes couches d’oxyde de silicium afin de décorréler les défauts des couches denses. Cela a permisd’atteindre des perméabilités inférieures ou égales à 10-2 g.m-2.j-1 à l’eau et de l’ordre de 10-3 cm3.m-2.j-1 à l’oxygène.Les performances au cours du temps sous irradiation de cellules solaires encapsulées ont étécomparées. L’encapsulation avec le meilleur matériau barrière développé confère une stabilitéremarquable aux cellules.Cette étude a ainsi permis de montrer les structures barrières élaborées par voie liquide constituent unealternative de choix pour l’encapsulation à grande échelle de cellules photovoltaïques. / Materials used in organic electronic devices or new generation photovoltaics undergo degradation byoxygen and water. In order to prevent their degradation, the devices should be encapsulated withmaterials showing a low permeability to oxygen and water vapor. For organic solar cellsencapsulation, material permeability to water (WVTR) and oxygen (OTR) should not exceed 10-3 g.m-2.d-1 and 10-3 cm3.m-2.d-1 respectively. The aim of this work is to study and develop a solutionprocessed,flexible, transparent and gas-barrier multilayer inorganic/organic hybrid structure, and tounderstand the mechanisms involved in diffusion limitation through these barriers.Firstly, this work has been dedicated to the realization on a polymer substrate of a thin silicon oxidelayer from an inorganic precursor: the perhydropolysilazane (PHPS). Different precursor conversionpaths have been studied and compared. The best barrier layers on polymer substrate have shownoxygen and water permeabilities of about 0,1 g.m-2.d-1 and 0,1 cm3.m-2.d-1 respectively. This result iscomparable to the permeability of plasma deposited layers.Multilayer hybrid structures have been realized by introducing a polymer layer between inorganiclayers in order to decorrelate the thin layer defects. This achieved permeabilities below 10-2 g.m-2.d-1for water and 10-3 cm3.m-2.d-1 for oxygen.The photovoltaic performances of encapsulated organic solar cells under illumination have beencompared over time. Encapsulation with the best barrier material developed during this work resultedin good device stability.This study has shown that entirely solution-processed barrier materials are a promising option for largescale organic solar cells encapsulation.

Actuellement, l’injection sous-cutanée d’insuline est le seul moyen pour les diabétiques de type 1 d’équilibrer leur glycémie. Les travaux de thèse entrent dans le cadre du projet ORAIL qui vise à développer un système de délivrance orale d’insuline basé sur la double encapsulation, et à valider l’efficacité et la sécurité de ce système in vitro dans des modèles d’épithélium intestinal, et in vivo chez le rat. Le vecteur pharmaceutique développé est composé d’une gélule contenant des nanoparticules (NPs) d’insuline formulées à partir d’acide (lactique-co-glycolique) par la méthode de double émulsion eau/huile/eau. Un premier objectif de la thèse a été d’évaluer chez le rat la gastrorésistance et l’entérosolubilité de la gélule sélectionnée pour l’encapsulation des NPs, par tomodensitométrie aux rayons X et par l’étude de la biodisponibilité de l’ibuprofène et de l’acétaminophène. Les résultats de ces travaux ont montré que la gélule est résistante en conditions gastriques et se dégrade au niveau de l’intestin. Un deuxième objectif a été de synthétiser des NPs d’insuline de taille croissante (100 à 800 nm), et d’évaluer l’internalisation de ces NPs et leur sécurité dans des cultures de cellules Caco-2, et dans des co-cultures de cellules Caco-2 et HT29-MTX. Les résultats de ces travaux ont montré que les NPs sont internalisées de manière dose et temps-dépendante, et que la taille de NPs permettant une internalisation optimale est de 400 nm après 4h d’incubation. Des études mécanistiques ont suggéré l’implication de mécanismes cavéoline-dépendants dans l’internalisation des NPs. Aucune toxicité des NPs n’a été observée quels que soient les paramètres étudiés (viabilité et mort cellulaire, augmentation de perméabilité, production de mucus, sécrétion de cytokines pro-inflammatoires). Dans une dernière partie de notre travail, nous avons montré que l’administration intraduodénale de NPs d’insuline de 200 et 400 nm à des rats diabétiques permettait une diminution significative de leur glycémie sans altération morphologique de leur paroi intestinale, données confortant nos résultats in vitro. Notre vecteur basé sur la double encapsulation semble donc être un système prometteur pour l’administration orale d’insuline. Le vecteur complet doit cependant être évalué in vivo chez le rat. / Up to date, the subcutaneous injection of insulin is the sole way available on market for blood glucose control in type 1 diabetic patients. This doctoral thesis is part of in ORAIL project, which aim is to develop a system for oral insulin delivery using double encapsulation, and validate its efficiency and safety in vitro, using an intestinal epithelium model, and in vivo in rats. The pharmaceutical carrier developed here in, comprises a capsule containing nanoparticles (NPs) of insulin formulated from poly (lactide-co-glycolide)- acid using the double emulsion water/oil/water method. The first goal of this thesis was to evaluate the gastric resistance and enteric solubility of the selected capsule in rats, using X-ray tomodensitometry and by assessing the bioavailability of ibuprofen and acetaminophen. These results have shown that this capsule is resistant to gastric conditions and degrades in the intestine. The second objective of this thesis was to synthesize insulin NPs of increasing size (100 to 800 nm), and to evaluate their internalization and security in cultured Caco-2 cells, and in co-cultures of Caco-2 cells together with HT29-MTX cells. The results of these studies have shown that NPs are internalized in a dose and time-dependent manner and that the optimal size of NPs for internalization was 400 nm after 4 h of incubation. Mechanistic studies have suggested the involvement of caveolin-dependent mechanisms in NPs internalization. No toxicity of NPs was observed regardless of the studied parameters (viability and cell death, increased permeability, mucus production, secretion of pro-inflammatory cytokines). In the last part of this thesis, we have shown that intraduodenal administration of insulin NPs of 200 nm and 400 nm, respectively, in diabetic rats, allowed a significant reduction in blood glucose level without any alteration of the intestine’s structure, therefore confirming the obtained results in vitro. In conclusion, our vector based on double encapsulation seems to be a promising system for oral administration of insulin. Furthermore, the whole vector must be evaluated in vivo in rats.

Ces travaux de thèse ont pour but de synthétiser des squelettes ladderanes en une seule étape de photocycloaddition [2+2] multiple. Le produit naturel acide pentacycloanammoxique est la molécule visée au terme de ce projet. Dans une première partie, nous avons développé une méthode originale de photocycloaddition [2+2] intramoléculaire à partir de précurseurs polyéniques soufrés. Ainsi, quatre types de composés cycliques ont été obtenus et caractérisés. Cette méthodologie a été appliquée à des composés mono, di et triènes, sulfures et sulfone, par irradiation au sein d’un photoréacteur Rayonet, ou dans des conditions plus douces avec des LED bleues. Différentes stratégies ont été testées dans le but de former des ladderanes, comme la modification des extrémités des chaînes polyéniques, les catalyses au cuivre (I) et photoredox, ou encore la photosensibilisation, mais aucune n’a permis la formation de plus d’un cyclobutane. La technique de l’encapsulation supramoléculaire au sein de cavités cyclodextrines et cucurbituriles a permis de préparer quantitativement un composé cyclobutanique de configuration syn-trans-syn sur petite échelle. Ce résultat étudié en photochimie de flux, représente une perspective encourageante pour la synthèse de ladderanes. Nous avons également étudié la synthèse d’un modèle de métabolite de l’acide pentacycloanammoxique, qui représenterait un étalon analytique. Dans ce contexte, une cétone tricyclique a été dans un premier temps préparée en sept étapes avec un rendement de 67% par le biais de la cycloisomérisation catalysée au platine (II) d’un précurseur énynylester. Puis l’intermédiaire alcool le plus avancé de la synthèse a été obtenu après six étapes supplémentaires avec un rendement de 7,4%. Enfin, une méthodologie de synthèse a été développée autour de l’intermédiaire cétone tricyclique de structure originale, permettant des transformations hautement régio et diastéréosélectives. Des réactions d’additions nucléophiles ou d’extensions de cycles telles que l’homologation de Bayer-Villiger ou le réarrangement de Beckmann ont été étudiées. / The aim of this PhD work was to synthesize ladderane skeletons in one multiple [2+2] photocycloaddition step. The natural product pentacycloanammoxic acid is the target molecule of the project. In a first part, we developped an original method of intramolecular [2+2] photocycloaddition from sulfide polyenic precursors. Thus, four kind of cyclic compounds were obtained and characterized. This metodology has been applied to mono, di, and triene compounds, either sulfide or sulfone, by irradiation in a Rayonet photoreactor or in milder conditions with blue LEDs. Different strategies have been tested in order to create ladderanes, such as modification of polyene chain end, copper(I) and photoredox catalysis, or photosensitization, but none allowed the formation of more than one cyclobutane. Supramolecular encapsulation in cyclodextrins and cucurbiturils have provided quantitatively cyclobutane compound with syn-trans-syn configuration on small scale. This result studied in flow photochemistry is an encouraging perspective for ladderane preparation. We have also studied the synthesis of a pentacycloanammoxic acid metabolite model. In this context, a tricyclic ketone has been prepared first in seven steps with a gobal yield of 67%, based on a platinum(II) catalysed cycloisomerization as a key step. Then, the most advanced alcohol intermediaite has been obtained after six more steps in a 7.4% yield. Finally, a synthesis methodology has been developped around the tricyclic ketone intermediaite, of novel structure, allowing highly regio and diastereoselective transformations. Nucleophilic additions or ring expansion reactions such as Bayer-Villiger homologation or Beckmann rearrangement have been studied.

La synthèse d’une nouvelle famille d’ènediynes comportant un motif perfluoré a été réalisée en 6 à 7 étapes. Leur activité anticancéreuse a été étudiée sur un panel de lignées cellulaires provenant de différents tissus ; des IC50 de l’ordre du µM ont été obtenus. Leur réponse en IRM du fluor 19 a aussi été évaluée, dans le but d’impliquer ces composés en théranostique (association de la thérapie et du diagnostic). Une étude mécanistique a été menée afin de comprendre le mécanisme biologique en jeu au cœur des cellules.Les ènediynes ont souvent vu leur développement stoppé en raison d’effets secondaires trop importants. Afin d’anticiper cette problématique, des stratégies de ciblage ont été développées pour nos composés. Dans un premier temps, la réponse à l’irradiation UV de nos composés a été mesurée. Dans un second temps, leur encapsulation dans des micelles polymériques a été réalisée.Enfin, dans un projet plus fondamental, la réactivité de substrats ènediynes et diène-ynes a été étudiée. Des cycloisomérisations procédant avec double transfert de chiralité ont été développées, permettant l’accès à des benzofulvènes et indènes. Deux variantes d’une réaction tandem d’Alder-Ene conduisant à des allyl-indènes ont aussi été décrites. / Synthesis of a new family of enediynes bearing a perfluorinated moiety was reached in 6 to 7 steps. Their anticancer activity was studied on a cell line panel from different tissues; IC50 values in the µM range were obtained. Their 19 fluorine MRI response was also evaluated, in order to involve them in a theranostic strategy (association of therapy and diagnosis). A mechanistic study was conducted to understand the biological mechanism at stake inside cells.Enediynes often saw their development stopped because of harmful side effects. To anticipate this problem, targeting strategies were developed for our compounds. First, their response to UV irradiation was measured. We then succeeded in their encapsulation inside polymeric micelles.Finally, in a more fundamental project, reactivity of enediyne and diene-yne substrates was studied. Cycloisomerisations proceeding with a double chirality transfer were developed, allowing access to benzofulvenes and indenes. Two variations of a tandem Alder-Ene reaction leading to allyl-indenes were also described.

La pollution des eaux constitue actuellement une préoccupation majeure aussi bien d’un point de vue sanitaire qu’environnemental. Afin d’y remédier, des procédés de dépollution efficaces, économiques et durables sont constamment développés et l’adsorption reste une méthode largement utilisée dans le traitement des eaux usées. De nombreux travaux sont consacrés à l’adsorption des polluants cationiques, mais le développement de supports adaptés pour interagir avec les contaminants anioniques est moins abordé. L’objectif principal de ce travail de thèse est de mettre en forme deux adsorbants anioniques : l’HDL (hydroxyde double lamellaire) Mg/Al et la ferrihydrite deux-lignes, et les associant à un gel d’alginate pour produire des matériaux composites pouvant être mis en oeuvre dans des réacteurs spécialisés pour l’élimination de contaminants anioniques. Les résultats de l’adsorption en réacteur batch sur les HDL et la ferrihydrite ont montré une bonne efficacité pour l’élimination de certains anions. La ferrihydrite possède une capacité plus importante que les HDL pour l’élimination des anions inorganiques. L’augmentation du rapport Mg/Al dans l’HDL a favorisé l’adsorption du méthyl orange (MO) ; un rapport Mg/Al de 3 (L3) a été séléctionné pour la suite du travail. Deux protocoles ont été évalués pour associer les solides à un gel d’alginate : l’encapsulation et la synthèse interne dans le gel. La nature des cations réticulant et la création de la macroporosité ont été étudiées. L’encapsulation du solide a diminué légèrement la capacité d’adsorption des anions, cependant, la création de la macroporosité permet de compenser cet effet du gel d’alginate. Les études sur l’adsorption du MO avec les billes encapsulées ont montré que l’augmentation de la taille des billes et de la quantité du solide L3 encapsulée a été accompagnée par une diminution de la capacité d’adsorption du MO. Le remplacement du réticulant Ca2+ par Ba2+ a permis de renforcer la structure du gel et améliorer la cinétique d’adsorption du MO, mais a entrainé une diminution de la capacité d’adsorption. La caractérisation des supports préparés par synthèse interne a montré une structure des solides différente des matériaux attendus (L3 ou ferrihydrite) avec par conséquence une réactivité différente. Des mécanismes d’élimination des anions organiques et inorganiques ont été proposés selon les différents adsorbants étudiés. Les billes ferrihydrite/alginate préparées par encapsulation ont présentés globalement une bonne capacité de rétention des anions notamment pour les anions inorganiques (phosphate, chromate et arséniate). Tandis que celles préparées par synthèse interne ne fixent que les arséniates et les phosphates par différents mécanismes essentiellement la précipitation des anions à la surface des oxyde et oxy-hydroxydes de fer. L’adsorption du MO en réacteur filtrant ouvert a montré que l’augmentation du débit d’alimentation a un effet négatif sur l’adsorption alors qu’une concentration initiale plus grande favorise l’adsorption ce qui est en concordance avec les résultats obtenus en réacteur batch. Un taux de régénération de 30% des billes ferrihydrite/alginate macroporeuse (BPENFh-Ba) a été observé en réacteur batch en utilisant une solution de chlorure d’ammonium avec la possibilité de réutiliser l’adsorbant plusieurs fois.Ce travail confirme les performances et la possibilité d’utiliser des matériaux composite d’HDL ou ferrihydrite dans un gel d’alginate pour l’élimination de composés anioniques contenus dans des eaux usées. / Water pollution is currently a major concern from both health and environmental point of view. In order to solve this problem, efficient decontamination processes, economic and sustainable are constantly being developed and adsorption process remains a widely used method in the wastewater treatment. Many studies are devoted to the adsorption of cationic pollutants, but the development of suitable supports able to interact with the anionic contaminants is less discussed. The main objective of this work is to form two anionic adsorbents: the LDH (Layered Double Hydroxide) Mg/Al and two-line ferrihydrite. These adsorbents were associated with an alginate gel in order to produce composite materials that can be implemented in continuous reactors for the removal of anionic contaminants. The adsorption studies in batch reactor on LDH and ferrihydrite confirmed good removal efficiency for some anions. Ferrihydrite showed a higher adsorption capacity than LDH for the removal of inorganic anions. Increasing the Mg/Al ratio was favorable for the methyl orange (MO) adsorption, and an Mg/Al ratio of 3 (L3) was selected for the following work. Two protocols were evaluated for the integration of adsorbent into alginate gel: encapsulation and direct synthesis in the gel structure. The effect of crosslinking cation and the making of macroporosity were studied. The encapsulation of solids decreased slightly the adsorption ability of anions; however, the macroporosity counterbalances this negative effect of alginate gel. The MO adsorption studies with encapsulated beads showed that the increase of the bead size and the amount of solid in the beads were accompanied with a decrease in the adsorption capacity. The replacement of Ca2+ by Ba2+ strengthened the gel structure and improved the adsorption kinetics but decreased the adsorption capacity. The characterization of the support material prepared by direct synthesis in alginate gel showed a different structure from the expected materials (L3 or ferrihydrite), and therefore a different reactivity. The sorption mechanisms of various organic and inorganic anions were proposed for the studied adsorbents. The ferrihydrite/alginate beads prepared by encapsulation showed a good adsorption for all the anions used in this work, especially for inorganic anions (phosphate, chromate and arsenate); while those produced by direct synthesis in alginate gel removed only arsenate and phosphate essentially by a precipitation mechanism of the anions at the surface of the iron oxides and oxy-hydroxides. The sorption of MO in a continuous reactor showed that the increasing of the flow rate had a negative effect on sorption while higher initial concentration presented a favorable effect on the sorption, which is in accordance with results obtained in batch reactor. A desorption ratio of 30% for ferrihydrite/alginate macroporous beads (BPENFh-Ba) was observed in batch reactor with the possibility of reusing the adsorbent.This study confirms the performance and the possibility to use the composite materials of LDH or ferrihydrite in an alginate gel for the removal of anionic compounds contained in wastewater.

Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les interactions entre un polyoside anionique (pectine) et des cations monovalent (Na+) et divalents (Ca2+, Zn2+, Ba2+, Mg2+) en régime dilué (c < c*) et concentré (c ≈ c*). Ainsi, une pectine faiblement méthylée (LMP) a été étudiée en comparaison avec l’acide polygalacturonique (PGA). L’affinité de ces polyosides pour fixer les ions calcium diminue quand la concentration en NaCl augmente. Elle est plus élevée dans le cas du Ca-polyGal en comparaison avec Ca-LMP ; ceci peut être expliqué par la faible rigidité des chaînes observée pour le polyGal. Les interactions entre les quatre cations divalents (Ca2+, Zn2+, Ba2+, Mg2+) et les deux biopolymères (PolyGal et LMP) en régime dilué ont été étudiées afin d’obtenir des informations sur la structure du réseau, le mode d’association et l’énergie d’association. Nous avons donc proposé un mécanisme d’association qui est composé de deux étapes : i) formation de monocomplexes et de réticulations ponctuelles et ii) formation de dimères. Le passage de l’étape (i) à l’étape (ii) est caractérisé par un ratio molaire critique (R*=[M2+]/[Gal]) qui dépend du nombre et de la stabilité des réticulations ponctuelles entre le polymère et le cation. Pour le Mg-polyGal, l’association est due à une condensation des ions magnésium autour des chaînes du polyGal. Les résultats de simulations ont montré que l’association de 4 cations Zn2+ avec 2 chaînes composées de 8 unités Gal est similaire à une structure de type « boîte à œuf ». Ce modèle n’est pas applicable à la structure obtenue par l’association des cations Ca2+ et Ba2+. Les associations entre les polyGals et les cations divalents à une concentration en polymère proche de la concentration de recouvrement (c*) permettent d’obtenir des gels uniquement pour les trois cations (Ca2+, Zn2+, Ba2+). Les propriétés viscoélastiques de ces gels ainsi que la cinétique de gélification ont été étudiés. Dans le cas des gels, la première étape du mécanisme d’association proposé (formation de monocomplexes et de réticulations ponctuelles) s’accompagne d’une augmentation de l’épaisseur du gel ; alors que la deuxième étape (formation de dimères) conduit à une densification du gel. Nous avons remarqué que le coefficient de diffusion du front de gel suit l’ordre suivant : Ba2+ > Ca2+ > Zn2+ > Mg2+ ; ceci peut être relié à l’affinité entre les molécules d’eau de la sphère de coordination et le cation. En effet, l’affinité du cation pour l’eau augmente selon l’ordre inverse : Ba2+ < Ca2+ < Zn2+ < Mg2+. Enfin, nous avons utilisé ces trois polyosides (PGA, LMP et ALMP - pectine faiblement méthylée amidée) en association à des ions calcium pour fabriquer des microparticules contenant la rutine afin de cibler sa libération au niveau intestinal. Nous avons ainsi relié la cinétique de libération de la rutine à la structure du réseau mis en place lors de l’étape de gélification. Les microparticules à base de pectine ALMP présentent une capacité à fixer l’eau et un taux de libération de la rutine plus élevés que les microparticules à base de LMP et PGA. Le gel Ca-ALMP est plus flexible et présente des modules viscoélastiques plus faibles que les gels Ca-PGA et Ca-LMP. Nous avons attribué ceci à la distribution aléatoire des groupements ester et/ou amide dans ALMP qui gênerait la formation des dimères : les liaisons hydrogènes entre les fonctions amines et les fonctions carboxylates seraient donc responsables de la flexibilité du réseau formé. / In this thesis, we studied the interactions between an anionic polysaccharide (pectin) and monovalent cation (Na+) and divalent cations (Ca2+, Zn2+, Ba2+, Mg2+) in dilute regime (c < c*) and concentrate regime (c ≈ c *). Thus, a low methoxy pectin (LMP) was studied in comparison with a polygalacturonic acid (PGA). The affinity to bind calcium ions for these polysaccharides decreases as the NaCl concentration increases. This binding affinity was higher for Ca-polyGal than for Ca-LMP due to the low rigidity of chains observed in the polyGal. The interactions between four divalent cations (Ca2+, Zn2+, Ba2+, Mg2+) and the two biopolymers (polyGal and LMP) in the dilute regime were studied in order to obtain information about the network structure, the mode of association and the binding energy. Therefore, we propose a mechanism of the binding which consists of two steps: i) formation of monocomplexations and point-like cross-links ii) formation of dimers. The threshold molar ratio (R* = [M2+]/[Gal]), between these two steps depends on the number and the stability of the point-like cross-links between polyGal chains and the cation. Mg2+ interacts so strongly with water that is remains weakly bound to polyGal (polycondensation) by sharing water molecules from its first coordination shell with the carboxylate groups of polyGal. Molecular dynamic simulations of galacturonate chains in explicit water showed that the « egg-box » model is more adapted for zinc cations than for calcium and barium. When the concentration of the polyGal is close to the overlap concentration (c*), the addition of divalent cations allows to obtain gels for only three cations (Ca2+, Zn2+, Ba2+). The viscoelastic properties of these gels and the gelation kinetics were studied. In the case of gel formation, the first step (formation of monocomplexations and point-like cross-links) is accompanied by an increase in the gel thickness; while the second step (formation of dimers) leads to a densification of the gel. We found that the diffusion coefficient of the gel front increased according the following order: Ba2+ > Ca2+ > Zn2+ > Mg2+; this may be related to the affinity between the water molecules from the coordination sphere and the cation. Indeed, the affinity of the cation for water molecules increases in the reverse order: Ba2+ < Ca2+ < Zn2+ < Mg2+. Finally, we have used the three polysaccharides (PGA, LMP and ALMP - amidated low methoxyl pectin) in association with calcium ions to produce microparticles containing rutin to target drug release in the intestine. We have linked the rutin release kinetics to the network structure established in the gelation step. ALMP microparticles had higher ability to uptake water and thus higher drug release rate than two others microparticles (Ca-LMP and Ca-PGA). The Ca-ALMP gel was more flexible and had the lower viscoelastic modulus than Ca-PGA and Ca-LMP gels. We attributed this to the random distribution of ester and/or amide groups in ALMP, which hinders the formation of dimers: the hydrogen bonds between the amine groups and carboxylate groups are responsible for the flexibility of the network formed.

Dans le cadre de ce travail de thèse, la polymérisation de type RAFT a été exploitée pour synthétiser des particules de latex magnétiques décorées de polymères stimulables. Cinq (co)polymères hydrophiles ont tout d'abord été préparés via la (co)polymérisation RAFT en solution d'acide acrylique (AA) et de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle (MADAME). Les agents macromoléculaires obtenus (macroRAFT) : des homopolymères de PAA ou PMADAME ainsi que des copolymères P(AA-co-MADAME), présentent une sensibilité au pH et à la température. Ces macroRAFT hydrophiles ont ensuite été utilisés dans des réactions d’extension de chaîne avec du styrène conduisant à la formation de copolymères à blocs amphiphiles bien définis. Puis, des dispersions aqueuses d’agrégats (clusters) de nanoparticules d’oxyde de fer (OF) ont ensuite été préparées via un procédé de mini-émulsification/évaporation de solvant, en utilisant les copolymères à blocs comme stabilisants. Après optimisation des conditions expérimentales (sonication, concentration de macroRAFT, pH), des agrégats de taille contrôlée (45 à 300 nm) ont pu être obtenus. Ces clusters ont ensuite été utilisés comme semence lors de la polymérisation en émulsion du styrène, conduite en présence d’un agent de réticulation. Les clusters d'OF ont été individuellement encapsulés par une couche de polymère, formant des particules magnétiques stabilisées par le segment hydrophile des copolymères à blocs. Enfin, les particules magnétiques décorées de copolymères de P(AA-co-MADAME) ont été utilisées avec succès pour la capture et le relargage de bactéries grâce à la modulation de leurs propriétés de surface en fonction du pH / In this work reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization was exploited to synthesize magnetic latex particles decorated with stimuli-responsive polymer brushes. First, five hydrophilic (co)polymers with various compositions were successfully prepared by RAFT solution (co)polymerization of acrylic acid (AA) and 2-dimethylaminoethyl methacrylate (DMAEMA) for different AA to DMAEMA molar ratios. The obtained macromolecular RAFT agents (macroRAFTs), PAA or PDMAEMA homopolymers and P(AA-co-DMAEMA) copolymers, displayed interesting pH- and thermo-responsive properties. These hydrophilic macroRAFTs were then chain extended with styrene leading to the formation of well-defined amphiphilic block copolymers. An aqueous dispersion of iron oxide clusters was next prepared using a strategy based on emulsification/solvent evaporation in which the block copolymers were used as stabilizers. By varying the experimental conditions (sonication power, macroRAFT concentration and pH of the medium), the cluster size could be controlled from 45 up to 300 nm. These clusters were then used as seeds in styrene emulsion polymerization in the presence of a crosslinker. The iron oxide clusters were individually encapsulated into a polymer shell generating latex particles, stabilized by the hydrophilic segment of the block copolymers, and displaying interesting magnetic properties. At last, these magnetic beads were evaluated as carriers in the magnetic separation of bacteria. The magnetic latex particles decorated with P(AA-co-DMAEMA) copolymers were successfully employed for the capture and trigger release of bacteria, allowing their concentration in a biological sample

Les macrophages représentent une population de cellules immunes très présente dans certaines tumeurs malignes au sein desquelles ils vont jouer un rôle marqué dans la progression tumorale. Les macrophages représentent donc une cible thérapeutique intéressante dans le traitement de ces tumeurs infiltrées. Ce ciblage des macrophages peut être envisagé grâce à des vecteurs comme les systèmes d’encapsulation nanoparticulaires connus pour être facilement phagocytés par les macrophages après une administration locale ou parentérale. L’objectif de ces travaux de thèse a donc été de développer des nanoparticules polymères (NP) capable de cibler les macrophages infiltrés dans la tumeur et de libérer in situ un principe actif encapsulé au sein de ces NP. Les NP pourraient ainsi modifier les fonctions des macrophages ou encore permettre l’utilisation des macrophages comme une réserve d’actif anticancéreux. Après une étude de formulation, des NP à base d’acide poly(D,L)lactique de taille de 200 nm ont été sélectionnées. Ces NP présentent une bonne internalisation par les macrophages in vitro et un ciblage spécifique des macrophages infiltrés dans une tumeur de gliome humain, implantée chez des souris nudes, suite à une injection intratumorale de NP. Le premier actif modèle encapsulé est l’acide tout-trans rétinoïque (RA), molécule immuno-modulatrice pouvant modifier les fonctions macrophagiques. Les NP-RA peuvent encapsuler environ 90% d’actif et présentent un profil de libération prolongée du RA pendant 4 jours combiné à une amélioration de sa stabilité. De plus, ces NP-RA ont montré qu’elles pouvaient engendrer in vitro, une modification de l’expression de certains gènes des macrophages. Le deuxième type d’actif encapsulé lors de ces travaux est la vitamine D3 et ses dérivés (25-OH-vitamine D3 et 1,25-(OH)2-vitamine D3) possédant des propriétés anticancéreuses mais à l’origine de nombreux effets secondaires dus à un manque de spécificité d’action. L’objectif serait alors de mieux cibler les cellules tumorales grâce aux macrophages infiltrant ces tumeurs et d’éviter ainsi les hypercalcémies secondaires dues à l’administration de fortes doses de vitamine D3. Une étude in vitro sur une lignée cellulaire de cancer de sein (MCF-7) a permis de montrer l’avantage des NP pour prolonger et intensifier l’action antiproliférative des dérivés de vitamine D3 / Macrophages are the major leukocyte population present in tumors, so-called tumor-associated macrophages (TAM), promoting tumor growth. These macrophages could be an interesting therapeutic target for nanoparticulate delivery systems known to be easily recognized and phagocytosed by macrophages after local or parenteral administration. The aim of this work was to develop polymeric nanoparticles (NP) for targeting TAM. NP could modulate macrophage functions or use them as storage of anticancer drugs. After a formulation study, the 200 nm NP of poly(D, L) lactic acid were selected. These NP showed a good internalization by macrophages in vitro and specific targeting of TAM in human glioma tumor implanted in nude mice after intratumoral injection of NP. All-trans retinoic acid (RA, immuno-modulator) was first encapsulated with an encapsulation efficiency of 90%. RA-NP have a sustained release profile for 4 days and enhance stability of the RA. Changes in gene expression of RA-NP treated macrophages were observed in vitro. Secondly, active-metabolites of vitamin D3 (25-OH-vitamin D3 and 1,25-(OH)2-vitamin D3) were encapsulated for their anticancer properties. The aim was to target the tumor cells via TAM avoiding the hypercalcemia produced by high doses of vitamin D3. In vitro evaluations on breast cancer cell line (MCF-7) highlighted NP advantages to extend and enhance the antiproliferative action of vitamin D3 derivatives

Ce sujet s'inscrit dans le domaine de la vectorisation de médicaments et de la nanomédecine, un domaine en pleine expansion. Les nanovecteurs destinés à la santé doivent être stables, non-toxiques et furtifs vis-à-vis du système immunitaire pour pouvoir circuler librement dans le sang. C'est pourquoi il est nécessaire d'élaborer des polymères pouvant former des nanoparticules possédant un caractère furtif. Le poly(acide lactique) (PLA) est un polyester hydrophobe et biodégradable couramment utilisé pour former des nanoparticules (NPs) capables d'encapsuler des composés apolaires. Le poly(2-méthyl-2-oxazoline) (PMeOx) est un polymère hydrophile, biocompatible et non toxique. Il peut être synthétisé par polymérisation cationique par ouverture de cycle (CROP), ce qui permet la préparation de polymères avec un bon contrôle de la masse molaire et une faible polymolécularité. Différentes architectures de copolymères PMeOx-co-PLA (di-,triblocs ou greffés) ont été développées en couplant la CROP et la chimie « clic ». Des NPs sont obtenues par nanoprécipitation de ces copolymères et caractérisées par un large éventail de techniques expérimentales dont, notamment, la diffusion dynamique de la lumière, la cryo-microscopie électronique à transmission, et la diffusion de neutrons aux petits angles. Ces techniques complémentaires ont permis de mettre en évidence l'obtention de NPs possédant des structures internes variées, telles que des polymersomes, des nanoparticules cœur-couronne ou multicouches. L'évaluation de la furtivité a été menée par l'étude de l'adsorption d'une protéine modèle, l'albumine de sérum bovin (BSA), sur la surface des nanoparticules. Enfin l'encapsulation de l'α-tocophérol et de quantum dots a démontré les nombreuses possibilités d'application de ces nouvelles NPs / This subject falls within the fields of drug delivery and nanomedecine, a topic of growing interest over the last years. Nanosystems dedicated to health must be stable, non-toxic and stealthy in the immune system in order to move freely in the blood. For this purpose, the design of elaborate polymers that can form stealthy nanoparticles is required. Poly(lactic acid) (PLA) is a hydrophobic and biodegradable polyester usually used to form nanoparticles able to encapsulate apolar compounds. Poly(2-methyl-2-oxazoline) (PMeOx) is a hydrophilic, biocompatible and non toxic polymer. PMeOx can be synthesized via cationic ring opening polymerization (CROP), which allows the design of polymers with a good control of the molecular weights and a low dispersity. Thus, in this context, we have developed several strategies to design different architectures of amphiphilic PMeOx-co-PLA copolymers such as di-, triblock or graft copolymers. Such strategies relied on the combined use of CROP and « click »chemistry ». Nanoparticles were obtained by nanoprecipitation, and characterized by a wide range of experimental techniques including dynamic light scattering, cryogenic transmission electron microscopy and small angle neutron scattering. These complementary approaches evidenced that nanoparticles could be obtained with a large variety of internal structure, such as polymersomes, core-shell or multilayer nanoparticles. The evaluation of the stealthiness was performed by considering the adsorption behavior of a model protein, bovin serum albumine (BSA), on the surface of the nanoparticles. The encapsulation of α-tocopherol and quantum dots demonstrated the numerous applicative possibilities offered by these new NPs

Dans le domaine du transport, le zingage (pour lutter contre la corrosion), la passivation (pourrenforcer le pouvoir anticorrosion et améliorer l’esthétique) et la finition (pour la lubrification) sont lestrois traitements appliqués sur les petites pièces mécaniques telles que les vis. L’objectif principal decette étude est d’apporter la propriété lubrifiante à la couche de passivation, permettant ainsi de réduirele nombre d’étape et de réaliser des économies considérables. Pour atteindre cet objectif, deuxstratégies ont été adoptées : la fonctionnalisation de particules de silice par un silane fluoré etl’encapsulation d’un lubrifiant par de la silice.Des particules de silice, sphériques et monodisperses de taille contrôlée (de 40 à 100 nm), ontété fonctionnalisées par un silane fluoré, en une seule étape de synthèse à partir d’une microémulsion.Ces particules améliorent les propriétés lubrifiantes de la couche de finition mais pas celles de lapassivation.Une simple émulsion en milieu acide a permis de synthétiser des microcapsules contenant unlubrifiant (le PAO, polyalphaoléfine ou le n-octadécane à changement de phase à 27°C), de taillemoyenne de quelques micromètres. Le taux maximal d’encapsulation de lubrifiant est environ de 70%,ces capsules n’ont pas apporté les propriétés lubrifiantes à la couche de passivation sur des vis, le tauxd’incorporation des capsules dans cette couche étant trop faible / In the field of transport, zinc coating (to combat corrosion), passivation coating (to increasecorrosion protection and be more aesthetic) and topcoat (for lubrication) are three treatments appliedto small mechanical parts such as screws. The main aim of this study is to provide lubricatingproperties to the passivated layer to reduce the number of steps in the coating process and substantiallyreduce costs. The method includes: silica functionalized with a fluorinated silane and a lubricantencapsulated in silica.Spherical and monodispersed silica particles (between 40 to 100nm) were functionalized witha fluorinated silane using a one-step synthesis from the initial microemulsion. This resulted in theparticles enhancing the lubricating properties of the topcoat but not those of the passivation coating.Microcapsules containing a lubricant (PAO, polyalphaolefin or n-octadecane with a phasechange at 27°C) with an average size of a few micrometers were synthetized in a simple emulsionunder acidic conditions. The maximum encapsulation rate of the lubricant was 70%. These capsulesdid not provide lubricating properties to the passivated coating on the screws. This is because the rateof incorporation of the capsules in this layer is too weak.