Objetivos: Avaliar a integridade das vias magnocelular (M) e parvocelular (P) atraves da percepcao de contraste e avaliar a sensibilidade no campo visual e respostas no ERG multifocal, em pacientes com esclerose multipla. Métodos e Resultados: Foram avaliados 29 pacientes (20F; 9M; idade media = 35,76 }10,91 anos) com diagnostico de esclerose multipla (15 com historico de neurite optica). Todos os pacientes apresentavam acuidade visual entre 0 e 0,1 logMAR. A percepcao de contraste foi avaliada atraves da funcao de sensibilidade ao contraste (programa PSYCHO; Cambridge Research System), com os limiares medidos em 0.2, 0.5, 1.0, 1.9, 5.3, 9.7 e 19.4 ciclos por grau; e do teste do Pedestal (Pokorny & Smith, 1997). O campo visual foi medido com o Campimetro Automatico de Humphrey, algoritmo SITA, estrategia central 24-2. O ERGmf foi registrado, utilizando o sistema VERIS, com 103 hexagonos. A analise foi baseada nos valores de amplitude e latencia de N1 e P1 das respostas de seis regioes predeterminadas de acordo com o mapa sugerido por Garway-Heath et al (2000), para os kernels de primeira e segunda ordem. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: NO (antecedente de neurite optica) e SNO (sem antecedente de neurite optica). Resultados: O grupo NO nao diferiu do grupo SNO em nenhum dos testes, exceto nas medidas de amplitude do kernel de segunda ordem no ERGmf (Tukey HSD Test, PostHoc). Todos os pacientes mostraram uma reducao na percepcao de contraste, quando comparados ao grupo controle. Os resultados diferiram significativamente do grupo controle em todas as frequencias espaciais avaliadas na funcao de sensibilidade ao contraste (p < 0.001; ANOVA), e nos dois paradigmas avaliados pelo teste do Pedestal (p <0.05 ANOVA de medidas repetidas). As respostas do kernel de primeira ordem do ERGmf para ambos os grupos, quando comparados com o grupo controle, nao apresentaram diferenca estatistica significativa para as regioes analisadas (p > 0.05; ANOVA de medidas repetidas). As respostas de amplitude dos pacientes, para o kernel de segunda ordem apresentaram-se diferentes do grupo controle, com significancia estatistica para as areas 2, 3, 4, 5 e 6 (p < 0.05; ANOVA de medidas repetidas). Os resultados do campo visual mostraram reducao de sensibilidade nos pacientes em estudo, comparados ao grupo controle, com diferenca estatisticamente significante para todas as regioes (p <0.05; ANOVA de medidas repetidas). Conclusões: Aumento nos limiares de deteccao de contraste foram encontrados nos pacientes com esclerose multipla, em ambos os testes. O padrao de perda nas varias frequencias espaciais e em ambos os paradigmas analisados no teste do Pedestal, sugere um comprometimento nao seletivo das vias visuais, afetando tanto a via parvo como a magnocelular. As alteracoes nas respostas do ERG multifocal detectadas apenas no kernel de segunda ordem poderiam estar relacionadas a danos retrogrados a camada de fibras nervosas da retina causados pela desmielinizacao. Nao foram encontradas correlacoes com as perdas de sensibilidade no campo visual / Purpose: To assess the integrity of the magnocellular (M) and parvocellular (P) pathways by measuring contrast perception and to evaluate the visual field and multifocal ERG responses in patients with multiple sclerosis. Methods: 29 patients (20F, 9M, mean age = 35.76 } 10.91 years) diagnosed with multiple sclerosis were evaluated (15 with optic neuritis). All patients had visual acuity between 0 and 0.1 logMAR. The contrast perception was assessed by the measurement of contrast sensitivity function (program PSYCHO, Cambridge Research System) using spatial frequencies 0.2, 0.5, 1.0, 1.9, 5.3, 9.7 and 19.4 cycles per degree and the pedestal test (Pokorny & Smith, 1997). The visual field was measured using the central 24-2 SITA algorithm of the Humphrey Field Analyzer. The mfERG was recorded using the Veris system with 103 hexagons in which N1 and P1 amplitude and latency values of six predetermined areas according to the map suggested by Garway-Heath et al (2000) were used (first and second order kernels). Patients were divided into two groups: NO (with optic neuritis) and SNO (without optic neuritis). Results: The NO group did not differ from the SNO in any of the tests except for the second order kernel amplitudes in the mfERG (Tukey HSD posthoc test). All patients showed a reduction in contrast perception compared to the control group. The patients results were significantly different from the control groups at all spatial frequencies tested (p <0.001, ANOVA), and for the two paradigms of the pedestal test (p <0.05, ANOVA). The first order kernel responses in the mfERG showed no significant difference for both patient groups when compared with the control group (p> 0.05, ANOVA). The second order kernel amplitudes were different between patients and controls, with statistical significance for areas 2, 3, 4, 5 and 6 (p <0.05, ANOVA). The visual field results showed sensitivity reductions in the patients compared to controls, which was statistically significant for all regions (p <0.05, ANOVA). Conclusions: Increased thresholds for contrast detection were found in patients with multiple sclerosis in both tests. The pattern of loss in the various spatial frequencies and in both test paradigms of the Pedestal suggests a non-selective impairment of the visual pathways affecting both the parvo and magnocellular pathways. Changes in multifocal ERG responses found only in the second order kernel may be related to retrograde damage of the nerve fiber layer of the retina caused by demyelization. No significant correlation with the visual field losses was found

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-06-27T18:12:44Z No. of bitstreams: 1 alyriateixeiradias.pdf: 10088679 bytes, checksum: 54e2cba2e92e9707b5c8813c456ca1cb (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-06-28T12:50:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 alyriateixeiradias.pdf: 10088679 bytes, checksum: 54e2cba2e92e9707b5c8813c456ca1cb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-28T12:50:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alyriateixeiradias.pdf: 10088679 bytes, checksum: 54e2cba2e92e9707b5c8813c456ca1cb (MD5) Previous issue date: 2012-03-01 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC) promovendo inflamação, desmielinização e subsequente comprometimento neurológico. A encefalomielite autoimune experimental (EAE) é o modelo animal mais amplamente utilizado para o estudo da EM, podendo ser induzida por uma grande diversidade de protocolos. Porém, o resultado da doença pode ser diferente em cada modelo, dependendo das características genéticas dos animais utilizados, da fonte e concentração do material antigênico e do modo de aplicação do antígeno, refletindo, em parte, a heterogeneidade encontrada nas diversas formas clínicas da EM. Portanto, devido à diversidade de modelos de indução de EAE, vários fatores relacionados à resposta imunológica, permanecem pouco conhecidos. O presente trabalho buscou avaliar a diferença entre duas concentrações antigênicas, utilizadas na indução, sobre o desenvolvimento clínico da EAE e em diversos parâmetros da resposta imunológica. Para isto, a EAE foi induzida em camundongos da linhagem C57BL/6, utilizando-se a glicoproteína mielínica de oligodendrócitos (MOG35-55), em duas concentrações diferentes (100 ou 300 μg do peptídeo MOG35-55) e mantendo-se as concentrações de Mycobacterium tuberculosis (4 mg/mL) e toxina pertussis (300 ng) constantes. Foi então acompanhado o curso clínico da doença, nos dois protocolos utilizados, durante um período de 58 dias. Além disso, parâmetros da resposta imunológica, como avaliação do infiltrado celular no cérebro e dosagem de citocinas e quimiocinas no SNC e linfonodos inguinais foram acompanhados no 7°, 10°, 14°, 21° e 58° dias após a indução. Observou-se que embora não tenha ocorrido diferença significativa entre os grupos de animais imunizados em relação à pontuação do escore clínico, ocorreram diferenças importantes entre estes dois protocolos no que diz respeito ao perfil de citocinas, quimiocinas e infiltrado celular no cérebro. O aumento das citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas no SNC ocorreu de forma precoce no grupo imunizado com 100 μg do peptídeo MOG35-55, que também exibiu infiltrado celular precoce e mais intenso do que o grupo imunizado com 300 μg do peptídeo MOG35- 55. Além disso, o nível das quimiocinas CCL5 e CCL20 e das citocinas de perfil Th1 e Th17 foram, de forma geral, mais elevados no grupo imunizado com 100 μg do peptídeo MOG35-55. Os resultados sugerem que somente a variação na concentração antigênica do MOG35-55, no momento da indução, não é capaz de induzir diferentes cursos clínicos de EAE e que a concentração mais elevada do antígeno (300 μg do peptídeo MOG35-55) parece promover algum mecanismo regulador ou de tolerância, que deve ser melhor estudado. / Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory autoimmune disease of central nervous system (CNS) that causes demyelination and neurological deficit. The experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is the most common model for study this disease. The EAE can be induced by different protocols and the score of the disease is related to the genetic background of the animals, the concentration of antigen and the way of induction, reproducing the heterogeneity of the MS. Thus, due to the diversity of EAE induction, different factors related to immune response are still unclear. The aim of this study was evaluate the difference between two antigen concentrations in the development of EAE and the parameters of immune response. The EAE was induced in C57BL/6 female mice with the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG35-55) in two different concentrations (100 or 300μg of MOG35-55), but keeping the same concentrations of Mycobacterium tuberculosis (4 mg/mL) and pertussis toxin (300 ng). The disease clinical signs were followed until the 58th day after induction in both protocols, and the immunological parameters, such as cellular infiltrate at brain and levels of cytokines and chemokines at CNS and lymph nodes, were evaluated at 7th, 10th, 14th, 21st and 58th days post induction. In relation to the clinical score, were not observed significant differences between the different protocols, however the cytokines, chemokines and cellular infiltrate profile at brain showed interesting results. The release of Th1 and Th17 cytokines and the CCL5 and CCL20 chemokines at CNS occurred early and more intense at 100μg MOG35-55 group, in accordance with the earlier and intense cellular infiltrate than 300μg MOG35- 55 group. In conclusion, the results suggest that only the differences in the MOG35-55 concentration at induction, is not capable of induce different clinical signs of EAE and that the 300 μg of MOG35-55 seems to promote a regulatory or tolerance mechanism that deserves further studies.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-09-20T18:17:08Z No. of bitstreams: 1 adrianakarlagaviosilva.pdf: 1087827 bytes, checksum: c5a343cea0fe929422a92846e99a422c (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-09-26T20:24:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 adrianakarlagaviosilva.pdf: 1087827 bytes, checksum: c5a343cea0fe929422a92846e99a422c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-26T20:24:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 adrianakarlagaviosilva.pdf: 1087827 bytes, checksum: c5a343cea0fe929422a92846e99a422c (MD5) Previous issue date: 2010-03-26 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória, crônica e desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). Embora ela seja, ainda, de etiologia desconhecida, é considerada uma doença auto-imune mediada por linfócitos T “helper” 1 (Th1) e T “helper” 17 (Th17) e com predominância em mulheres. Contudo, as bases para esta predominância ainda não estão bem elucidadas. Os primeiros sintomas da EM, normalmente, surgem após a maturidade sexual. Por outro lado, níveis elevados de hormônios sexuais durante o período de gravidez parecem reduzir os sinais e sintomas, os quais aumentam no período pós-parto. A Encefalomielite auto-imune experimental (EAE) é o modelo animal mais usado para estudar a EM. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do tratamento com 17 β-Estradiol na prevenção da EAE murina. Os resultados indicaram que o tratamento com este hormônio melhorou o curso clínico da doença, diminuiu a concentração de citocinas pró-inflamatórias, como interferon-gama (IFN-γ), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e interleucina 17 (IL-17), e a infiltração de leucócitos no SNC, além de aumentar os níveis da interleucina 10 (IL-10). Houve, também, um aumento de linfócitos B no cérebro e baço dos animais submetidos ao tratamento. Portanto, o 17 β-Estradiol parece desempenhar um papel imunomodulador na EAE. / Multiple Sclerosis (ME) is an inflammatory, chronic and demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Although the etiology of it is still unclear, it is considered a CD4+ T Helper-1-mediated and CD4+ T Helper-17-mediated autoimmune disease and the highest prevalence of it is in women. However, the basis for this prevalence isn´t still well clear. The first symptoms of ME, often, appear after sexual maturity. On the other hand, high levels of sexual hormones during pregnancy seems to low signs and symptoms, which to be high after childbirth. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is an animal model to study ME. Therefore, the aim of this study was to investigate the effects of treatment with 17 β-Estradiol on murine EAE. Results indicated that the treatment with this hormone ameliorated the clinical course of the disease, decreased pró-inflammatory cytokines levels, like interferon-gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) e interleucine 17 (IL-17), and infiltration of white blood cells on CNS, further on increased interleucine 10 (IL-10) levels. There was also an increased of B cells in brain and spleen of treated animals. In conclusion, 17 β-Estradiol may play an immunomodulatory role in EAE.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-04-27T18:14:40Z No. of bitstreams: 1 cristianefrançadacosta.pdf: 11417348 bytes, checksum: 7d95d18b07033104e1eabd0a410f000c (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:03:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 cristianefrançadacosta.pdf: 11417348 bytes, checksum: 7d95d18b07033104e1eabd0a410f000c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:03:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 cristianefrançadacosta.pdf: 11417348 bytes, checksum: 7d95d18b07033104e1eabd0a410f000c (MD5) Previous issue date: 2011-11-04 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O presente trabalho explorou, num primeiro momento, a síntese de novas antraquinonas e tetraidropirimidinas, potenciais agentes imunossupressores. Em um segundo capítulo foi realizado a síntese de N-acilidrazonas derivadas de aminoácidos, com potencial atividade antituberculose. A primeira parte do capítulo 1 consistiu na síntese e avaliação imunossupressora de derivados da 1,4-diaminoantraquinona e 1,4-diidroxiantraquinona. Para tal foram sintetizados 10 substâncias, sendo 9 inéditas, a saber: 2 derivados da 1,4-diaminoantraquinona e 7 derivados da 1,4-diidroxiantraquinona em rendimentos moderados a satisfatórios (31-90%). As substâncias 12, 13, 15, 16, 19 e 22-26 foram submetidas à avaliação in vitro de inibição de produção de NO no Laboratório de Imunologia da UFJF. Os resultados mostraram que a diamina 12 apresentou melhor atividade imunossupressora conseguindo inibir 92,6% da produção de NO. As substâncias 13 e 22 foram avaliadas no modelo de encefalomielite auto-imune experimental (EAE), no qual foi observado melhora nos sinais clínicos da doença nos camundongos tratados com estas substâncias. A segunda parte do capítulo 1 consistiu na síntese e avaliação imunossupressora de 5 derivados tetraidropirimidínicos inéditos, que foram obtidos por reação de etionamida com diaminas N-alquiladas. Os resultados do teste de inibição de produção de NO das substâncias 31a, 31d e 31e não foram significativos devido a citotoxicidade apresentada nos testes de viabilidade celular. Como parte do estágio de doutorando realizado em Farmanguinhos/Fiocruz, o capítulo 2 deste trabalho consistiu na síntese e avaliação antituberculosa de novas N-acilidrazonas (48a-q) derivadas de aminoácidos, obtidas em rendimentos moderados a satisfatórios (25-84%). Estas substâncias foram testadas quanto a sua atividade antibacteriana frente ao M. tuberculosis no IPEC-FioCruz-RJ. Os resultados da avaliação mostraram a importância dos grupos 5-nitrofuranila e Cbz para a atividade, sendo o derivado da fenilalanina 48c o mais ativo com CIM de 12,5 µg/mL. / The present work explored, in a first part, the synthesis of novel anthraquinones and tetrahydropirimidines, potential imunossupressive agents. In a second chapter was realized a synthesis of the N-acylhidrazones amino acids derivatives. The first part of chapter 1 consisted of synthesis and imunosupressive evaluation of the 1,4-diamineanthraquinone and 1,4-dihydroxyanthraquinone derivatives. For this, ten substances were synthesized; two derivatives of 1,4-diamineanthraquinone and 7 derivatives of 1,4-dihydroxyanthraquinone, in moderate to satisfactory yields (31-90%). Substances 12, 13, 15, 16, 19 and 22-26 were submitted to in vitro evaluation of inhibition of NO production in the Laboratory of Immunology from UFJF. The results showed that diamine 12 had better imunosupressive activity, being able to inhibit 92.6% of NO production. Substances 13 and 22 were evaluated under the model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), in which was observed improvement in clinical signs of the mice disease that were treated with these substances. The second part of chapter 1 consisted of the synthesis and immunosuppressive evaluation of 5 tetrahydropirimidines that were unpublished, they were obtained by reaction of ethionamide with N-alkyl diamines. The test results of inhibition of NO production of substances 31a, 31d and 31e were not significant due to cytotoxicity presented in cell viability tests. As part of the doctor stage held in Farmanguinhos/Fiocruz, chapter 2 of this work consisted of the synthesis and antituberculous evaluation of new N-acylhydrazones (48a-q), amino acid derivatives, obtained in moderate to satisfactory yields (25-84%). These substances were tested for antibacterial activity against M. tuberculosis in IPEC-Fiocruz/RJ. The evaluation results showed the importance of the 5- nitrofuranyl and Cbz for the activity, and the phenylalanine derivative 48c is the most active with MIC of 12.5 mg / mL.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-02T19:44:17Z No. of bitstreams: 1 taisarthurcorrea.pdf: 15535064 bytes, checksum: bc51d525d36c8791fdee90743f4d27c6 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:12:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 taisarthurcorrea.pdf: 15535064 bytes, checksum: bc51d525d36c8791fdee90743f4d27c6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:12:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 taisarthurcorrea.pdf: 15535064 bytes, checksum: bc51d525d36c8791fdee90743f4d27c6 (MD5) Previous issue date: 2014-01-31 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / As antraquinonas constituem uma importante classe de compostos orgânicos, devido a sua ocorrência na natureza e por serem versáteis na preparação de novos compostos bioativos. Tal fato pode ser confirmado pelo grande número de moléculas sintetizadas a cada ano pertencentes a essa classe, dando destaque aos compostos com atividade antitumoral, antiinflamatória e imunossupressora. Neste trabalho são descritas as sínteses de aminas, amidas, éteres e amino-álcoois a partir das antraquinonas 1,4-diaminoantraquinona, 1,4-diidroxiantraquinona e 1,5-diamino-4,8-diidroxiantraquinona, usando a mitoxantrona como composto protótipo. Duas séries foram obtidas por reação de O-alquilação da 1,4-diidroxiantraquinona com posterior substituição do grupo abandonador presente no grupo alquila ou mesmo dos grupos O-alquila ligados ao anel antraquinônico por diferentes aminas ou amino-álcoois. Uma terceira série de compostos foi obtida através da preparação de dois intermediários reativos “leucoquinizarim” e sua posterior condensação com diferentes amino-álcoois. As quarta e quinta séries tratam da síntese de diferentes compostos a partir da 1,4-diaminoantraquinona como monoamidas, diamidas e amino-álcoois, via condensação empregando reagentes de acoplamento, cloreto de acila e abertura de epóxido, respectivamente. Após a purificação e caracterização dos compostos através de métodos espectroscópicos usuais (RMN de 1H e de 13C, infravermelho e massas) suas propriedades citotóxicas, antiinflamatória e imunossupressora foram avaliadas in vitro e as substâncias mais ativas estão sendo avaliadas quanto a sua atividade frente à modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Em geral, as modificações estruturais propostas neste conjunto de moléculas apresentaram uma diminuição no processo inflamatório através da diminuição na produção de NO, que é uma melhoria quando comparado com a mitoxantrona, além de apresentarem inibição de mediadores inflamatórios (TNF-α e IL-1β), sugerindo um caráter imunossupressor. / Anthraquinone is an important class of organic compounds due to their common occurrence in nature, as well as being versatile in the preparation of novel bioactive compounds. This can be confirmed by the large number of molecules synthesized each year containing this group, emphasizing compounds with immunosuppressive, antitumor and anti-inflammatory activity. This work describes the synthesis of amines, amides, ethers and amino alcohols derived from anthraquinones such as 1,4-diaminoanthraquinone, 1,4-dihydroxianthraquinone and 1-5-dihydroxi-4,8-diaminoanthraquinone using mitoxantrone as a prototype compound. Two series were obtained by O-alkylation reaction of 1,4-dihydroxianthraquinona with subsequent replacement of the leaving group or the same group attached to the alkyl-anthraquinone ring with different amino alcohols or amines. A third series of compounds was obtained by preparing two reactive intermediate "leucoquinizarim" and subsequent condensation to various amino-alcohols. The fourth and fifth series reports the synthesis of different compounds from the 1,4-diaminoanthraquinones as monoamides, diamides and amino alcohols, via condensation with coupling reagents, acyl chloride and epoxide opening, respectively. After purification and characterization of the compounds though the usual spectroscopic methods (1H and 13C NMR, Infrared and mass spectra) their immunosuppressive, anti-inflammatory and cytotoxic properties were evaluated in vitro and the most active substances are being evaluated and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In general, structural modifications proposed in this set of molecules showed a decrease in inflammation by reducing the production of NO, which is an improvement compared to the mitoxantrone, besides presenting inhibition of inflammatory mediators (TNF-α and IL-1β), suggesting an immunosuppressive character.

Orientadores: Leonilda Maria Barbosa dos Santos, Alessandro dos Santos Farias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-27T11:48:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_MarianaPeresAlmeida_M.pdf: 3287854 bytes, checksum: 80bab808b4f3e83a5512a78140733089 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O Resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The Abstract is available with the full electronic digital document / Mestrado / Imunologia / Mestra em Genética e Biologia Molecular

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla é uma doença desmielinizante e autoimune, na qual ocorre a destruição da bainha de mielina por autoanticorpos. Esta destruição causa uma diminuição na velocidade de condução do impulso nervoso alterando, assim, as funções cerebral e neural. Para ocorrer o funcionamento adequado do sistema auditivo, tanto na sua porção periférica quanto na central há necessidade que o mesmo esteja íntegro. OBJETIVO: Este estudo tem como objetivo verificar a ocorrência de alterações nos potenciais evocados auditivos de curta (PEATE), média (PEAML) e longa (P300) latências em adultos audiologicamente normais com diagnóstico de Esclerose Múltipla do tipo remitente recorrente ou surto remissivo. MÉTODO: Para o grupo controle foram avaliados 25 indivíduos com histórico de desenvolvimento neurológico normal e sem queixa de zumbido, sendo 19 do gênero feminino e seis do masculino, com idade variando entre 25 e 55 anos (média de 35,16 anos de idade). Para o grupo pesquisa foram avaliados 25 indivíduos com Esclerose Múltipla do tipo remitente-recorrente ou surto-remissivo, seis do gênero masculino e 19 do feminino, com idades entre 25 e 53 anos (média de 34,88 anos de idade). Todos os indivíduos participantes da pesquisa realizaram audiometria tonal e vocal, medidas de imitância acústica e os potenciais evocados auditivos de curta, média e longa latências. RESULTADOS: Os resultados demonstraram ocorrência de alterações nos potenciais evocados auditivos de tronco encefálico e de média latência e no potencial cognitivo, em indivíduos com Esclerose Múltipla. Com relação ao potencial evocado auditivo de tronco encefálico, verificou-se aumento de latência das ondas III e V e dos interpicos I-III e I-V, sugerindo alteração de tronco encefálico baixo. No que diz respeito ao potencial evocado auditivo de média latência observou-se atraso nas latências das ondas Na e Pa e, para o potencial cognitivo, evidenciou-se aumento da latência do P300. Conclusão: Indivíduos com Esclerose Múltipla do tipo remitente recorrente apresentam alterações eletrofisiológicas observadas nos resultados dos potenciais evocados auditivos de curta e média latências e no potencial cognitivo, sugerindo comprometimento em diferentes locais do sistema nervoso auditivo central / INTRODUCTION: The Multiple Sclerosis is a demyelinating disease and autoimmune, which is the destruction of the myelin sheath of a selfantibodies. This destruction causes a decrease in impulse driving speed of nervous changing thus the brain and neural functions. To place the proper functioning of the auditory system, both in its peripheral portion as the central need that it is full. PURPOSE: This study aims to determine the occurrency of changes in auditory evoked potentials of short (PEATE), middle (PEAML) and long (P300) latencies in adults audiologically normal diagnosed with Multiple Sclerosis remitting type of applicant or remissive outbreak. METHOD: For the control group were evaluated 25 individuals with a history of normal neurological development and without complaint from tinnitus, and 19 females and six males, with ages ranging between 25 and 55 years (average of 35.16 years of age) . To search the group were evaluated 25 individuals with Multiple Sclerosis-remitting type of applicant or flareremissive, six males and 19 females, aged between 25 and 53 years (average of 34.88 years of age). All individuals participating in the search conducted tone audiometry and speech, acoustic immitance measures brainstem auditory evoked potential, middle latency response and cognitive potential RESULTS: The results showed occurrencies of changes in brainstem auditory evoked potential and middle latency and cognitive potential in individuals with Multiple Sclerosis. Regarding the potential of brain stem auditory evoked, there was an increase in latency wave III and V and interpeaks I-III and IV, suggesting change in brainstem down. Regarding the auditory evoked potential of average latency there was delay in latencies of Na and Pa waves, and the potential for cognitive, showed an increase of latency of P300. Conclusion: Individuals with multiple sclerosis relapsing remitting type of applicant presents electrophysiological changes seen in the results of sound evoked short and middle latency and the potential cognitive suggesting impairment from different parts of the central auditory nervous system

Introdução: Esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante e inflamatória do sistema nervoso central. Seu diagnóstico é clínico, auxiliado pela imagem de ressonância magnética, mas essa imagem não diferencia processos de inflamação e desmielinização. A tomografia por emissão de pósitrons (PET), usando radiofármacos específicos, pode ser uma ferramenta para diferenciar esses processos. O radiofármaco [11C]PK11195 se liga na proteína translocadora 18 kDa (TSPO) presente nas mitocôndrias das células gliais. O radiofármaco [11C]PIB é utilizado para detecção de placa Beta-amiloide, mas tem sido utilizado também na análise do conteúdo de mielina. Esta nova aplicação foi fundamentada na captação deste radiofármaco em substância branca. A utilização em conjunto destes dois radiofármacos pode diferenciar processos de neuroinflamação, desmielinização e remielização através da imagem PET. Objetivo: O objetivo deste trabalho é validar o uso dos radiofármacos [11C]PK11195 e [11C]PIB para estudo pré-clínico para a quantificação de neuroinflamação e quantidade de mielina, respectivamente, na progressão da doença de modelos animais de esclerose múltipla, modelo de roedores, e em seguida realizar análise de lesões em substância cinzenta e substância branca em modelo de primatas não humanos. Material e Métodos Projeto aprovado pelo comitê de ética (UNIFESP 2628300415 e FMUSP 25/15 e 0556/15). O modelo de lisolecitina em ratos (Wistar, machos) foi induzido pela injeção estereotáxica de lisolecitina 1% em dois locais do estriado direito (2 + 2 microL) e no corpo caloso (3 microL). As imagens de PET com [11C]PK11195 e [11C]PIB foram adquiridas nos tempos basal, 3 dias, 1 semana e 4 semanas após a administração estereotáxica. O modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) em saguis foi induzido por injeção de glicoproteína da mielina do oligodendrócito (MOG) emulsionada em Adjuvante Incompleto de Freund (IFA) ou em Adjuvante Completo de Freund (CFA). As imagens de PET foram adquiridas antes da imunização (basal) e ± 100 dias após a imunização (final). O tecido cerebral foi utilizado para análise imuno-histológica. Resultados: No modelo de lisolecitina em rato foi observado um aumento na captação de [11C]PK11145 no corpo caloso, 25 % (P = 0,002) e no estriado, 24 % (P < 0,05) uma semana após a imunização comparando com a imagem basal. Com o [11C]PIB não foram observadas diferenças significativas. No modelo de EAE em saguis, induzido com MOG/IFA, foi possível observar uma redução significativa da captação de [11C]PIB nas regiões do esplênio do corpo caloso direito de 38,17 % (P = 0,0365), globo pálido direito, 22,75 %, (P = 0,0355), núcleo caudado direito, 29,36 % (P = 0,0284) e córtex cingulado, 18,99 % (P = 0,0453), enquanto para o grupo MOG/CFA foi observada uma redução significativa para a região do córtex motor esquerdo, 9,51 % (P = 0,0083). Com o [11C]PK11195 foi observada uma redução significativa na captação do radiofármacos na imagem intermediária do grupo MOG/IFA comparada com a captação basal nas regiões do córtex somatossensorial direito, 22,8 % (P = 0,0041), córtex de associação direito, 18,98 % (P = 0,0228), córtex subpial direito, 23,37 % (P = 0,0006) e região do núcleo caudado inferior esquerdo, 18,97 % (P = 0,0233). Nos ensaios post mortem realizados com os ratos foi possível observar na imuno-histoquímica uma correlação, entre micróglia ativada (Iba-1) e [11C]PK11195, tanto no corpo caloso como no estriado. Para os saguis foi observado correlação entre [11C]PK11195 e Iba-1 e esta não foi observada para o [11C]PK11195 e GFAP. Na histologia, foi observada uma correlação entre os dados da imagem de [11C]PIB e a técnica de luxol fast blue. Conclusão: A imagem PET com [11C]PK11195 e [11C]PIB foi eficiente para as quantificações de neuroinflamação e mielina, respectivamente, na progressão da doença dos modelos animais (roedor e primata não humano) da EM / Introduction: Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating and inflammatory disease of the central nervous system. Its diagnosis is clinical, helped by magnetic resonance imaging, but this image modality does not differentiate between inflammation and demyelination. Positron Emission Tomography (PET), using specific radiopharmaceuticals, can be a tool to differentiate these processes. The radiopharmaceutical [11C]PK11195 binds to the translocator protein 18 kDa (TSPO) present in the mitochondria of glial cells. [11C]PIB is a radiopharmaceutical used for detection of Beta-amyloid plaques, but has also been used in the analysis of myelin content. This new application was based on the white matter uptake of this radiopharmaceutical. The use of these two radiopharmaceuticals together can differentiate processes of neuroinflammation, demyelination and remyelination by the PET imaging. Objective: The objective of this work is to validate the use of tracers [11C]PK11195 and [11C]PIB for preclinical study for the qualification of neuroinflammation and amount of myelin, respectively, in the disease progression of animal models of multiple sclerosis, rodent model, and then perform analysis of grey matter and white matter lesions in non-human primate model. Material and Methods: Project approved by the ethics committee (UNIFESP 2628300415 and FMUSP 25/15 and 0556/15). The rat lysolecithin model (Wistar, male) was induced by stereotactic injection of lysolecithin 1% at two sites of the right striatum (2 + 2 microL) and in the corpus callosum (3 microL). PET images with [11C]PK11195 and [11C]PIB were acquired at baseline, 3 days, 1 week and 4 weeks after stereotactic injection. The experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model in marmosets was induced by injection of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) emulsified in Incomplete Freund\'s Adjuvant (IFA) or Complete Freund\'s Adjuvant (CFA). PET images were acquired prior to immunization (baseline) and ± 100 days after immunization (end of experiment). Brain tissue was used for immunohistochemical analysis. Results: In the rat lysolecithin model, an increase in [11C]PK11145 uptake of 25% (P = 0.002) was observed in the corpus callosum and 24% (P < 0.05) in the striatum, one week after immunization compared to the baseline image. The IFA/MOG and CFA/MOG groups showed clinical signs in 100% of the animals. The comparison between baseline and symptoms time points showed in the CFA/MOG group a significant 11C-PIB uptake reduction only in the left motor cortex, 9.5 % (P = 0.0083). For the IFA/MOG group, a significant decrease in 11C-PIB uptake was observed in the splenium of corpus callosum, 38.4 % (P = 0.0365), globus pallidus, 22.9 % (P = 0.0355) and tail of caudate nucleus, 28.9 % (P = 0.0284), being these 3 regions in the right brain hemisphere, and also in the cingulate cortex (midline above corpus callosum), 19.5 % (P = 0.0453). 11C-PK11195 uptake was significantly decreased in IFA/MOG group in the intermediary time point in the right somatosensorial cortex, 22.08 % (P = 0.0041), right association cortex, 18.98 % (P = 0.0228), right subpial cortex, 23.37 % (P = 0.0006) and left tail of caudate nucleus, 18.97 % (P = 0.0233). In the post mortem analysis performed with rat tissue, a weak correlation between activated microglia (Iba-1) and [11C]PK11195 uptake was observed both in the corpus callosum and in the striatum. For the marmosets we observed correlation between [11C]PK11195 and Iba-1 but we didn\'t observed between [11C]PK11195 and GFAP. In histology, we observed correlation between [11C]PIB and luxol fast blue. Conclusion: The PET images with [11C]PK11195 and [11C]PIB were efficient for quantifying neuroinflammation and myelin content, respectively, in the disease progression of animal models (rodent and nonhuman primate) of MS

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, degenerativa, desmielinizante e inflamatória que afeta o Sistema Nervoso Central. Devido ao grande número de sítios possíveis de lesões, podem incluir, entre outras, desordens motoras, cognitivas e comportamentais. Disfunções do eixo HPA vem sendo associadas com o desencadeamento ou exacerbação dos sintomas da EM. Este estudo objetivou avaliar funções motoras, comportamentais, os aspectos de habilidade de planejamento e velocidade de processamento, e a relação com o estresse através da medida de cortisol em pacientes com Esclerose Múltipla. Trata-se de uma pesquisa do tipo transversal, analítica, descritiva com abordagem quantitativa, realizada no Ambulatório de Neuroimunologia do Hospital São Lucas da PUC-RS, localizado no município de Porto Alegre – RS. A amostra foi do tipo não probabilística por acessibilidade composta por 40 voluntários com diagnóstico clínico de EM alocados nos subgrupos EM1 com EDSS ≤ 3 (n = 23) e EM2 com EDSS entre 3,5 e 6 (n = 17) e 37 adultos saudáveis. As avaliações incluíram: Ficha de Avaliação Clínica, Mini-Exame do Estado Mental, Escala de Depressão e Ansiedade de Hamilton, Multiple Sclerosis Funcional Composite Measure, Expanded Disability Status Scale, Escala de Equilíbrio de Berg, Escala de Estresse Percebido, Tarefa do Mapa do Zoológico e uma amostra capilar para análise de cortisol referente ao último mês. Os resultados mostraram que não há diferenças estatísticas dos níveis de cortisol capilar entre os grupos. Todos os grupos apresentaram algum grau de sintomas depressivos e de ansiedade, além de níveis consideráveis de estresse percebido. O grupo EM apresentou déficits de marcha, equilíbrio, habilidade manual e velocidade de processamento, com pior desempenho do subgrupo EM2, quando comparados aos controles (p<0,001). O grupo controle apresentou menor tempo de planejamento (F=6,552; p=0,014) no ZooMap1, e os indivíduos com EM apresentaram maior número de erros (2,22±0,27) na execução. Houve uma fraca correlação entre o cortisol e a marcha (r= -0,488; p = 0,047) e cortisol e o tempo de execução do ZooMap1 (r = 0,438; p = 0,036). Os resultados do presente estudo sugerem que o cortisol capilar não parece estar alterado durante fases inativas da doença. Entretanto, estudos futuros devem ser realizados para melhor compreensão do perfil do cortisol basal capilar na EM e sua relação com sintomas. / Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune, degenerative, demyelinating, and inflammatory disease that affects the Central Nervous System. Due to the large number of possible injury sites, they may include motor, cognitive and behavioral disorders among others. HPA axis dysfunctions have been associated with the triggering or exacerbation of MS symptoms. This study aimed to evaluate motor, behavioral, planning ability and processing speed aspects, and the relationship with stress through the measurement of cortisol in patients with Multiple Sclerosis. This is a cross-sectional, analytical, descriptive, quantitative approach, performed at the Neuroimmunology Ambulatory of the São Lucas Hospital of PUC-RS, located in the city of Porto Alegre, RS. The sample was of the non-probabilistic type by accessibility composed of 40 volunteers with clinical diagnosis of MS allocated in the following subgroups: MS1 with EDSS ≤ 3 (n = 23) and MS2 with EDSS between 3.5 and 6 (n = 17) and 37 healthy adults. Evaluations included: Clinical Assessment Sheet, Mental State Mini-Exam, Hamilton Depression and Anxiety Scale, Functional Multiple Sclerosis Composite Measure, Expanded Disability Status Scale, Berg Balance Scale, Perceived Stress Scale, Zoo Map Task and a hair sample for cortisol analysis referring to the last month. The results showed that there are no statistical differences in capillary cortisol levels between groups. All groups presented some degree of depressive symptoms and anxiety, in addition to considerable levels of perceived stress. The MS group presented gait, balance, manual ability and processing speed deficits, with a worse performance of the EM2 subgroup when compared to controls (p < 0.001). The control group had a shorter time of planning (F = 6.552, p = 0.014) in ZooMap1, and, MS individuals had a greater number of errors (2.22 ± 0.27) in the execution. There was a weak correlation between cortisol and gait (r = -0.488; p = 0.047) and cortisol and ZooMap1 execution time (r = 0.438; p = 0.036). The results of the present study suggest that capillary cortisol does not appear to be altered during inactive phases of the disease. However, future studies should be performed to better understand the profile of basal capillary cortisol in MS and its relation with the symptoms.

Introdução: Os processos degenerativos vêm sendo considerados determinantes da progressão do déficit neurológico na esclerose múltipla (EM) e são associados sobretudo à perda neuronal e axonal. A patologia na substância branca (SB) manifesta-se pela quebra de membranas e perda da complexidade microestrutural dos tratos cerebrais, o que pode ser estudado indiretamente pelas alterações nos índices de fração de anisotropia (FA) e difusividade média (DM), obtidos por meio das análises das imagens por tensores de difusão (diffusion tensor imaging - DTI). Essa técnica oferece outros dois índices mais específicos, a difusividade axial () e difusividade radial (), que são associados aos processos de perda axonal e desmielinização, respectivamente. A perda neuronal na substância cinzenta (SC) pode ser avaliada pelo grau de atrofia do córtex cerebral. Este estudo tem como objetivos mensurar os índices de DTI na maior comissura cerebral, o corpo caloso (CC), e o grau e distribuição da atrofia cortical em indivíduos com EM remitente-recorrente (EMRR) e baixos escores de incapacidade funcional, correlacionando essas alterações com o volume de lesões macroscópicas e os principais parâmetros clínicos. Método: 31 indivíduos (22 mulheres, idade média 30,5 anos ± 8,7) com EMRR e um grupo controle (GC) composto por 34 indivíduos saudáveis (27 mulheres, idade média 32,3 anos ± 7,8) realizaram exames de crânio em aparelho de ressonância magnética de 3 Tesla (3T), sendo adquiridas imagens de DTI com 32 direções de gradiente, obtendo-se os índices de FA, DM, e de cinco segmentos na secção sagital do corpo caloso (CC). Através da segmentação de imagens volumétricas ponderadas em T1 foram obtidas as espessuras corticais regionais nos grupos. Esses resultados foram correlacionados com os volumes lesionais de imagens ponderadas em T1 e T2/FLAIR e os escores da escala expandida do estado de incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS), considerando-se significativos resultados com p< 0,05. Resultados: Os índices de FA, DM e do CC estavam difusamente alterados no grupo EMRR e a , alterada significativamente no esplênio, tronco médio anterior e tronco médio posterior do CC. Observou-se atrofia cortical significativa no terço anterior dos lobos temporais, bilateralmente, e nas regiões parietal inferior, insular e fronto-orbitária direitas, com uma tendência à atrofia no giro frontal superior esquerdo. As FA, DM e correlacionaram-se com os volumes lesionais T1 e, mais significativamente, com os volumes lesionais T2/FLAIR, porém não houve correlação entre os volumes lesionais e a . A espessura cortical no grupo EMRR apresentou correlações com ambos os volumes lesionais, mais significativamente com as lesões em T1. O escore médio da EDSS era 1,1 ± 0,9 (variando de 0-3), apresentando correlações com a DM e a no esplênio, tronco médio anterior e posterior do CC, com uma correlação com a no tronco médio posterior. O EDSS correlacionou-se com a espessura cortical na topografia do giro frontal superior esquerdo. Discussão e conclusão: Houve alteração difusa nos índices de FA, DM e nos segmentos do CC, com acometimento mais localizado, predominantemente médio posterior, da , o que pode sugerir desmielinização difusa do CC, porém axonopatia ou degeneração mais acentuada em algumas regiões da SB. A atrofia cortical também apresentou uma distribuição regional característica, afetando sobretudo as regiões temporais, bilateralmente, parietal inferior, insular e fronto-orbitária direitas. As correlações encontradas entre os índices de DTI e a espessura cortical e os volumes lesionais demonstraram que, ao menos em parte, as degenerações das SB e SC podem ser relacionadas à degeneração Walleriana, secundária ao acúmulo de placas lesionais. As correlações entre a DM, de alguns segmentos do CC e a espessura cortical do giro frontal superior com os escores da EDSS favoreceram à hipótese de que a degeneração tecidual na EM foi um fator preponderante na progressão do déficit neurológico na EMRR / Introduction: The degenerative processes are gaining attention as predictors of the neurological deficit in multiple sclerosis (MS), being reflected by the degree of axon loss and central nervous system atrophy. The white matter pathology (WM) is characterized by cellular membranes disruption and loss of the microstructural complexity, which can be accessed by the diffusion tensor imaging (DTI) indices of fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD). This imaging technique also offers two more specific indices: the axial diffusivity () and radial diffusivity (), which are useful to differentiate between axon loss and demyelination, respectively. The gray matter (GM) neuronal loss can be accessed by the degree of cortical atrophy. The aim of this study is to measure the DTI indices in the greatest WM commisure, the corpus callosum (CC), and the degree and distribution of cortical atrophy in patients with relapsing remitting MS (RRMS) and low disability scores, correlating them to the macroscopic lesion load and the main clinical scores. Method: 31 RRMS patients (22 women, mean age 30.5 years ± 8.7) and 34 healthy control (HC) subjects (27 women, mean age 32.3 years ± 7.8) were submitted to brain examinations in a 3T magnetic resonance image scanner. From DTI with 32 gradient encoding directions were extracted the indices of FA, MD, and , which were measured in 5 segments of the mid-sagital section of the corpus callosum (CC). The cortical thickness was obtained from the segmentation of volumetric T1 images. These results were correlated with the macroscopic lesion loads in the T1 and T2/FLAIR images and the scores in the Expanded Disability Status Scale EDSS, considering significant the results with p< 0.05. Results: The FA, MD and were diffusively abnormal in all 5 segments of the CC in the RRMS group and the was abnormal only in the splenium, anterior midbody and posterior mid-body. The anterior area of the both temporal lobes and right inferior parietal, some orbital-frontal and insular regions showed significant atrophy, with a tendency of atrophy in the superior frontal gyrus. The FA, MD and correlated with the T1 lesion load and, more significantly, with the T2/FLAIR lesion load. The cortical thickness correlated with T1 and T2/FLAIR lesion loads, more significantly with the T1 lesion load. The mean EDSS in the RRMS group was 1.1 ± 0.9 (range 0-3), correlating with the MD and of the splenium, anterior and posterior mid-body of the CC. The EDSS correlated to cortical thickness in the topography of the superior frontal gyrus. Discussion and conclusion: The FA, MD and are diffusively abnormal in the CC, with abnormalities in the , restricted to the medial and posterior segments. These results can be interpreted as signs of diffuse demyelination in the CC and a predominance of axonopathy or more advanced degeneration in some segments. The cortical atrophy also followed a characteristic regional distribution, affecting predominantly the bilateral temporal lobes, and inferior parietal, orbital-frontal and insular regions, in the right hemisphere. The correlations found between the DTI indices and the cortical thickness and the macroscopic lesion loads show that, at least partially, the WM and GM degeneration can be related to Wallerian degeneration secondary to macroscopic lesion accumulation. The correlations between the DM, , in some of the CC segments, and cortical thickness, in the superior frontal gyrus, and the EDSS scores reinforces the hypothesis that the degenerative processes in MS can play a role in the disability status of the patients