Orientadora: Profa. Dra. Cristiane Otero Reis Salum / Coorientador: Prof. Dr. Francisco José Fraga da Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2017. / Pacientes de transtorno bipolar e esquizofrenia apresentam déficits no processamento de informação. Dentre esses déficits está uma disfunção do mecanismo de filtragem sensorial, que pode ser observada através do teste de Inibição Pré-Pulso (IPP), que acessa a inibição das respostas muscular, observada por eletromiografia (EMG) e neural, observada por eletroencefalograma (EEG) através da inibição de potenciais evocados, como o P2-N1. No fenômeno da IPP, é observado que a resposta iniciada por um estímulo de alta intensidade é reduzida quando este é precedido em alguns milissegundos (30-300ms) por outro estímulo de baixa intensidade. Esses estímulos são respectivamente chamados de Pulso (P) e Pré-Pulso (PP). A porcentagem de redução da resposta ao P, quando este é precedido por um PP é calculada em relação à magnitude de resposta que seria evocada pelo P quando este não é precedido por PP algum. O presente estudo visou avaliar o filtro sensorial através do registro simultâneo dos sinais eletromiográficos e eletroencefalográficos em pacientes brasileiros de primeiro episódio psicótico de transtorno bipolar (BP) e esquizofrenia (SZ). Vinte pacientes BP, quinze pacientes SZ e 22 sujeitos sadios participaram do estudo. Pacientes SZ apresentam redução da %IPP observada por EMG em relação a pessoas sadias, ao passo que pacientes do grupo BP não apresentam redução da filtragem sensório-motora. Para a IPP neural, foi observada redução na amplitude de P do grupo BP na região frontal, avaliada pelo eletrodo Fz e redução da amplitude de P e também na %IPP para os grupos BP e SZ na região parietal, avaliada pelo eletrodo Pz. Os resultados indicam que a redução da filtragem sensorial foi observada em diferentes estágios do processamento sensorial. E a divergência entre IPP clássica e IPP neural para o grupo BP sugere que a IPP medida por EMG clássica e medida por EEG refletem filtros sensoriais diferentes e que pacientes de diferentes grupos podem exibir déficits em um desses filtros apenas. O presente trabalho é o pioneiro na utilização de ferramentas de atenuação de artefatos contaminantes do sinal neural no teste de IPP neural. / Patients with bipolar disorder and schizophrenia have deficits in information processing. Among these deficits is a dysfunction of the sensory filtering mechanism, which can be observed through the Prepulse Inhibition (PPI) test, which accesses the inhibition of muscle responses, observed by electromyography (EMG) and neural, observed by electroencephalogram (EEG) through inhibition of evoked potentials, such as P2-N1. In the PPI phenomenon, it is observed that the response initiated by a high intensity stimulus is reduced when it is preceded in a few milliseconds (30-300ms) by another low intensity stimulus. These stimuli are respectively called Pulse (P) and Prepulse (PP). The reduction percentage of the response to P when it is preceded by a PP is calculated in relation to the magnitude of response that would be evoked by P when it is not preceded by any PP. The present study aimed to evaluate the sensory filter through the simultaneous recording of electromyographic and electroencephalographic signals in Brazilian patients with first psychotic episode of bipolar disorder (BP) and schizophrenia (SZ). Twenty BP patients, fifteen SZ patients and 22 healthy subjects participated in the study. SZ patients presented a reduction in the %PPI observed by EMG when compared to healthy individuals, whereas patients in the BP group did not show reduction of sensory-motor filter. For the neural PPI, a reduction in BP group P amplitude was observed in the frontal region, evaluated by the Fz electrode. Also, was observed a reduction in the P amplitude and in the %PPI for the BP and SZ groups in the parietal region, evaluated by the Pz electrode. These results indicate that the reduction of sensorial filtration was observed at different stages of sensorial processing. And the divergence between classical IPP and neural IPP for the BP group suggests that PPI measured by classical EMG and measured by EEG reflect different sensory filters and that patients from different groups may exhibit deficits in one of these filters only. The present work is the pioneer in the use of attenuation tools to reduce contaminating artifacts in PPI test neural signal.

Introdução: Os receptores ionotrópicos do glutamato, como o N-metil-D-Aspartato (NMDA), estão envolvidos em desordens psiquiátricas. NMDARs são complexos heteroméricos que incorporam tres diferentes subunidades: NR1, NR2 e NR3. Objetivos: quantificar os níveis plasmáticos das subunidades NR1 e NR2 NMDAR em pacientes em primeiro episódio psicótico (PEP), em comparação com os irmãos e controles saudáveis. Métodos: Este é um estudo transversal de PEP na região de Ribeirão Preto, Brasil, sendo o grupo controle composto por indivíduos saudáveis, pareados por idade, sexo e mesma área de abrangência dos casos. Foram coletados 5 mL de amostra de sangue próxima a data de diagnóstico de PEP. A quantificação plasmática das subunidades NR1 e NR2 foi realizada por ELISA. Os dados foram analisados por ANOVA (significante se p<0,05) e curva ROC. Resultados: Foram incluídos 166 pacientes em PEP (idade: x = 30,34 ± 12,2 anos; 64% homens), destes 84 com diagnóstico de psicose não afetiva, 51 com transtorno bipolar e 31 com transtorno depressivo. Foram tambem incluídos 76 irmãos e 166 controles saudáveis. Os níveis plasmáticos das subunidades NR1 e NR2 foram significativamente menores em pacientes com transtornos psicóticos (NR1: x = 71,0 ± 100,3 pg/mL, NR2: x = 2,5 ± 2 ng/ml), transtorno bipolar (NR1: x = 185,7 ± 319,5 pg/ml; NR2: x = 2,1 ± 2,2 ng/ml), transtorno depressivo (NR1: x = 83,2 ±185,0 pg/ml; NR2: x = 2,1± 2,1 ng/ml) em comparação com os irmãos (NR1: x = 140,6 ± 193,8 pg/ml; NR2: = 6,2 ± 1,5 ng/ml) e voluntários saudáveis (NR1: x = 146,7 ± 361,1 pg/ml; NR2: x = 4,8 ± 2,2 ng/ml) [NR1 e NR2, p < 0,001]. Indivíduos com valores plasmáticos de NR2 inferiores a 3,648 ng/mL apresentam um risco 14,72 vezes maior de estar doente (PEP) de quem não possui o NR2 abaixo deste valor. Conclusões: Este é o primeiro estudo relatando a quantificação e a redução das concentrações plasmaticas das subunidades NR1 e NR2 em transtornos psiquiátricos graves quando comparados aos irmãos e controles, podendo a subunidade NR2 ser um candidato a biomarcador plasmático em pacientes com PEP. / Background: Ionotropic glutamate receptors, such as N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), are involved in pathophysiology of several psychiatric disorders. NMDARs are described as heteromeric complexes incorporating distincts subunits within a repertoire of three types: NR1, NR2 and NR3. Aim: to quantify the NR1 and NR2 subunits NMDAR plasma levels in patients with first episode psychosis (FEP), compared with siblings and healthy controls. Methods: This is a cross-sectional study of FEP conducted in Ribeirão Preto, Brazil. The control group were composed by healthy subjects matched for age, sex and same coverage area of cases. 5 ml of blood sample were collected next to the date of FEP diagnosis. NR1 and NR2 subunits plasmatic quantification was performed by ELISA. Data were analyzed by ANOVA (significant at p < 0.05) and ROC curve. Results: FEP sample comprised 166 patients (age: x = 30.34 ± 12.2 years; 64% men), of these 84 with a diagnosis of psychotic disorder, 51 with bipolar disorder and 31 with depressive disorder. It was also included 76 siblings and 166 healthy controls. NR1 and NR2 subunits plasma levels were significantly lower in patients with psychotic disorders (NR1: x = 71.0 ± 100.3 pg / ml, NR2: x = 2.5 ± 2 ng/ml), bipolar disorder (NR1: x = 185.7 ± 319.5 pg/mL; NR2: x = 2.1 ± 2.2 ng/ml), depressive disorders (NR1: x = 83.2 ± 185.0 pg/mL; NR2: x = 2.1 ± 2.1 ng/ml) compared with siblings (NR1: x = 140.6 ± 193.8 pg/mL; NR2: x = 6.2 ± 1.5 ng/ml) and healthy volunteers (NR1: x = 146.7 ± 361.1 pg / mL; NR2: x = 4.8 ± 2.2 ng/ml) [NR1 and NR2, p < 0.001]. Interestingly, individuals with NR2 plasma values less than 3.648 ng/ml present 14.72 times a higher risk to be in FEP than other patients. Conclusions: This is the first study reporting the measurement and reduction of NR1 and NR2 subunits plasma concentrations in severe psychiatric disorders when compared to siblings and controls. And highlighting that NR2 subunit can be a candidate for plasma biomarker in patients with FEP.

Alterações morfométricas cerebrais em pacientes com esquizofrenia têm sido descritas em muitos estudos utilizando ressonância magnética estrutural, sendo as mais consistentes o aumento ventricular e a redução do volume de substância cinzenta em neocórtex pré-frontal e temporal, ínsula, tálamo e no hipocampo/giro parahipocampal. No entanto, a natureza e o curso dessas alterações ainda não foram esclarecidos. Embora a principal hipótese a respeito da etiopatogenia da esquizofrenia sugira a presença de alterações anatômicas de início precoce e estáveis ao longo da doença, estudos longitudinais de ressonância magnética estrutural a partir do primeiro episódio psicótico têm indicado que, apesar de observáveis já no início da doença, ou mesmo antes do surgimento da mesma, algumas alterações podem ser progressivas, principalmente nos primeiros anos. Neste trabalho, foi comparado, transversal e longitudinalmente, o volume de substância cinzenta entre pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizofreniforme após o primeiro contato com serviços de saúde e controles não psicóticos. As imagens de ressonância magnética estrutural de 62 pacientes e 94 controles procedentes da mesma área de captação, recrutados a partir de um estudo epidemiológico na cidade de São Paulo, foram adquiridas em um aparelho de 1,5 Tesla. Após um intervalo médio de 16 meses, 39 pacientes e 52 controles foram reexaminados. As imagens foram analisadas pelo método de morfometria voxel-a-voxel com o uso do programa Statistical Parametric Mapping e a significância estatística foi estabelecida em p<0,05, corrigido para comparações múltiplas. A comparação inicial entre os grupos evidenciou áreas de redução de substância cinzenta nos pacientes em córtex pré-frontal direito e esquerdo, córtex temporal superior esquerdo, ínsula bilateral e hipocampo e giro parahipocampal direitos. A análise longitudinal evidenciou maior grau de preservação de substância cinzenta no grupo dos pacientes em córtex temporal superior esquerdo e em hipocampo/giro parahipocampal direitos. Não houve áreas de perda significativamente maior de substância cinzenta em pacientes comparados aos controles na análise longitudinal. Não foi encontrada diferença de volume de substância cinzenta entre pacientes com maior ou menor tempo de exposição aos antipsicóticos, tanto à análise inicial, quanto à análise longitudinal. Os resultados da análise transversal estão de acordo com a literatura sobre alterações cerebrais estruturais em primeiro episódio psicótico. Os achados da investigação longitudinal estão de acordo com alguns estudos de seguimento e apontam para a possibilidade de que essas alterações surgiriam antes do primeiro episódio psicótico. Além disso, tais resultados sugerem que, pelo menos durante o intervalo pesquisado, tais alterações não são progressivas. As diferenças volumétricas entre pacientes e controles não foram causadas pelo uso de antipsicóticos / Morphometric brain abnormalities have been extensively described in subjects with schizophrenia in many structural magnetic resonance imaging studies, the most consistent findings being ventricular enlargement and gray matter reductions in frontal and temporal neocortices, insula, thalamus and hippocampus/parahippocampal gyri. However, the nature and course of these abnormalities have not yet been clarified. Although the main hypothesis regarding the etiopathology of schizophrenia implies the presence of early and stable anatomical brains abnormalities, longitudinal magnetic resonance imaging studies have suggested that, despite being present at the first episode of psychosis, or even before its onset, some brain abnormalities may be progressive, especially at the first few years of the disorder. In the present study, gray matter volumes were compared, at baseline and longitudinally, between first-episode patients with schizophrenia or schizophreniform disorder and non-psychotic controls. Structural magnetic resonance images from 62 patients and 94 controls, recruited from the same catchment area for an epidemiological study in the city of São Paulo, were acquired using a 1.5 Tesla scanner. After a mean period of 16 months, 39 patients and 52 controls were rescanned. Images were analyzed by voxel-based morphometry with the Statistical Parametric Mapping software and statistical significance was set at p<0.05, corrected for multiple comparisons. The initial betweengroup comparison revealed gray matter reductions in patients, when compared to controls, in the right and left prefrontal cortices, left superior temporal cortex, bilateral insula and right hippocampus and parahipocampal gyrus. Longitudinally, patients exhibited significantly greater gray matter preservation in left superior temporal cortex and right hippocampus/ parahipocampal gyrus. There were no areas showing significantly greater gray matter loss in patients relative to controls in the longitudinal analysis. There were no gray matter differences between medicated and unmedicated patients, neither at baseline nor at follow-up. The findings of the baseline comparison are in accordance with previous studies that reported brain abnormalities in association with first episode psychosis. The longitudinal results are in accordance with some of the follow-up neuroimaging studies conducted to date and support the hypothesis that the described abnormalities could have been present before the onset of illness. Also, these findings suggest that, at least considering the follow-up interval of our study, such brain changes are not progressive. The volumetric differences between patients and controls observed in our study were not caused by antipsychotic medication effects

A esquizofrenia é uma doença crônica, grave e incapacitante que afeta cerca 24 milhões de pessoas em âmbito mundial. É caracterizada por uma desorganização no pensamento que prejudica a funcionalidade do indivíduo. Existem intervenções que são efetivas e contribuem para a diminuição da prevalência do transtorno, pois ajudam o portador a levar uma vida produtiva e integrada à sociedade, porém devem ser ministradas nos estágios iniciais da doença. No entanto, existe uma grande dificuldade em se diagnosticar a esquizofrenia precocemente devido a sua complexidade e às sutilezas dos seus sintomas apresentados antes do surgimento da psicose. O cérebro não é acessível a exames invasivos in vivo e por esse motivo a exploração de fluidos periféricos é de grande importância. As plaquetas e neurônios serotonérgicos possuem características bioquímicas e morfológicas em comum que possibilitam a comparação entre a estrutura e a função de ambos e, por causa dessa similaridade, muitos trabalhos utilizam plaquetas como modelo para o estudo de doenças neuropsiquiátricas, inclusive a esquizofrenia. A detecção precoce da esquizofrenia é um objeto de investigação atual e relevante não somente para revolucionar os meios atuais de diagnóstico, mas também para desenvolver novos tratamentos aplicados aos estágios iniciais da doença, diferenciar os subgrupos de doentes e monitorar as intervenções preventivas. A proposta do presente trabalho é fazer o estudo da expressão de proteínas em plaquetas de pacientes esquizofrênicos e controles com o objetivo de identificar proteínas candidatas a biomarcadores utilizando técnicas proteômicas quantitativas e confiáveis, como 2D-DIGE e a espectrometria de massas. / Schizophrenia is a disabling, serious, and chronic illness, which affects about 24 million people worldwide. It is characterized by a severe disorganization of the thoughts that harms the social life of patients becoming them dependent of the family and/or government. There are effective treatments that contribute to decrease the prevalence of the disorder because they improve the life and social conditions of the patients, but they are only advantageous if the intervention is made in the early stages of the disease. It is difficult to obtain early diagnosis due to the complexity of the disease and its insidious symptoms before the beginning of the psychosis. The brain is not easily accessed in vivo and, because of this, it is very important to study the peripheral tissues like blood, which makes the use of the platelets very interesting. Furthermore, platelets and serotonergic neurons share biochemical and morphological characteristics that allows the comparison between structure and function of both. From these similarities many authors has used platelets as a neuron model to study many neurodegenerative diseases including schizophrenia. The early detection of schizophrenia is a current and suitable goal, not only to improve the early diagnosis but also to develop new treatments, differentiate the subtypes, and monitor the preventive interventions. The purpose of this project is to do a comparative screening of expressed proteins in platelets from schizophrenics and controls with the objective of finding differently expressed proteins that could be candidates to biomarkers using 2D-DIGE and mass spectrometry.

Os transtornos neuropsiquiátricos incluem-se entre as patologias de alta incidência, difícil identificação e prognósticos variados. Dentre eles se destaca a esquizofrenia, uma doença funcional do cérebro caracterizada essencialmente por uma fragmentação da estrutura básica dos processos de pensamento, acompanhada pela dificuldade em estabelecer a distinção entre experiências internas e externas. O presente estudo visa à investigação do risco cardíaco decorrente do ganho de peso causado pelo uso do antipsicótico olanzapina em pacientes esquizofrênicos, bem como a avaliação dos níveis dos neuropeptídeos relacionados ao balanço energético, a fim de estabelecer o mecanismo de ação responsável por este ganho de peso. Como a identificação conclusiva dos fatores etiológicos ou patogênicos dos transtornos neuropsiquiátricos permanece desconhecida, o trabalho visa ainda à avaliação dos níveis plasmáticos de alguns aminoácidos neurotransmissores, correlacionando-os a estes transtornos. Para a avaliação do risco cardíaco e do possível mecanismo do ganho de peso, um grupo de 30 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia em início de terapia com a olanzapina foi submetido a avaliações antropométricas, bioquímicas e determinação plasmática de grelina, leptina, neuropeptídeo NPY e polipeptídeo YY durante 12 meses. A investigação da correlação entre transtornos neuropsiquiátricos e aminoácidos, foi realizada em outros 150 indivíduos subdivididos em cinco grupos de 30 pessoas, pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, epilepsia, depressão e transtorno afetivo bipolar, os quais foram comparados a um grupo controle. Os resultados obtidos referentes ao estudo do risco cardíaco foram demonstrados através do aumento significativo do peso, índice de massa corporal e circunferências de cintura e quadril. Em relação aos parâmetros bioquímicos, verificaram-se alterações clinicamente significativas nos níveis de colesterol, triglicérides, LDL-colesterol, glicose, insulina e cortisol. Quanto aos neuropeptídeos, observou-se aumento significativo na grelina e neuropeptídeo NPY. Os níveis plasmáticos dos aminoácidos não essenciais, glutamato, aspartato, serina, glicina e arginina, por sua vez, mostraram-se significativamente alterados nas patologias neuropsiquiátricas quando comparados ao grupo controle, sendo que o glutamato apresentou incremento altamente significante em todas as patologias neuropsiquiátricas estudadas, evidenciando a íntima correlação entre este aminoácido e os transtornos supracitados, bem como a hipótese da hiperfunção glutamatérgica em nível periférico, isto é, valores plasmáticos. Neste contexto, evidenciou-se que a terapia com a olanzapina aumenta o risco cardíaco em decorrência da maior liberação dos hormônios orexígenos, podendo comprometer a qualidade de vida destes pacientes por favorecer a síndrome metabólica. Dessa forma, o estudo contribui para elucidação deste marcante efeito adverso da olanzapina que é o ganho de peso. Evidenciou-se, ainda, que a determinação dos aminoácidos plasmáticos, aliada a outras técnicas de avaliação em desenvolvimento e pesquisa, poderão servir como marcadores biológicos para os trantornos neuropsiquiátricos, bem como de medidas preventivas e no estabelecimento de uma nova perspectiva para alvos de futuros fármacos adjuvantes à terapia neuropsiquiátrica. / Neuropsychiatric disorders are among diseases with high incidence, difficult to identify and with varied predictions. Among them stands out schizophrenia, a brain functional disease essentially characterized by fragmentation of the basic structure of thinking processes, accompanied by difficulty to distinguish between internal and external experiences. The present study aims to investigate cardiac risk in schizophrenic patients due to weight gain caused by the use of antipsychotic olanzapine, as well as evaluating the levels of neuropeptides related to energy balance in order to establish the mechanism of action responsible for such weight gain. As the conclusive identification of etiological or pathogenic factors of neuropsychiatric disorders remains unknown, the work also aims to assess the plasma levels of some neurotransmitter amino acids, correlating them with these disorders. For the evaluation of cardiac risk and the possible mechanism of weight gain, a group of 30 patients diagnosed with schizophrenia and at the start of olanzapine therapy underwent anthropometric evaluations and biochemical quantification of serum ghrelin, leptin, and neuropeptide NPY polypeptide YY 12 months. The investigation of the correlation between neuropsychiatric disorders and amino acids was performed in other 150 individuals divided into five groups of 30 persons, patients with schizophrenia, epilepsy, depression and bipolar disorder, which were compared to a control group. The results obtained for the study of cardiac risk were demonstrated by the significant increase in weight, body mass index and waist and hip circumferences. Regarding biochemical parameters, there were no clinically significant changes in cholesterol, triglycerides, LDL-cholesterol, glucose, insulin and cortisol. Concerning neuropeptides, we could observe a significant increase in ghrelin and neuropeptide NPY. Plasma levels of nonessential amino acids, glutamate, aspartate, serine, glycine and arginine, in turn, were significantly altered in neuropsychiatric disorders. Glutamate showed a highly significant increase in all studied neuropsychiatric disorders, showing the close correlation between this amino acid and the aforementioned disorders, as well as the glutamatergic hyperfunction hypothesis at peripheral level, that is, plasma levels. In this context, it was observed that therapy with olanzapine increases cardiac risk due to augmented release of orexigenic hormones, which can compromise the quality of life of patients by promoting metabolic syndrome. Thus, it contributes to elucidation of this striking side effect of olanzapine which is the weight gain. It was also clear that the determination of plasma amino acids, combined with other evaluation techniques in research and development, may serve as biomarkers for neuropsychiatric disorders, as well as preventive measures and the establishment of a new perspective for future targets adjuvant therapy for neuropsychiatric drugs.

A prevalência de dor crônica entre pacientes com transtornos psiquiátricos é, possivelmente, no mínimo igual à da população geral; no entanto, são poucos os estudos na área. Objetivos: Avaliar a prevalência e as características da dor crônica em pacientes com esquizofrenia e comparar a qualidade de vida dos pacientes com e sem dor crônica. Método: Estudo transversal que envolveu uma amostra probabilística de 205 pacientes adultos, com diagnóstico de esquizofrenia (idade média 37 anos; 65% homens; média de anos de escolaridade 9 anos; 87% sem companheiro(a); 65% residiam com os pais; como ocupação principal, 25% eram trabalhadores dos serviços), atendidos em um ambulatório de hospital público do município de São Paulo, Brasil. Os pacientes foram entrevistados por meio de dois instrumentos caracterização da população e da dor e a Escala de Qualidade de Vida WHOQOL-bref. Resultados: A prevalência de dor em pacientes esquizofrênicos foi de 36,6% (75 pacientes). A dor foi mais presente no abdômen (30,7%), seguida da cabeça, face e boca (24%) e região lombar, sacra e cóccix (14,7%). Com relação à freqüência, 24% dos entrevistados referiram ter dor todos os dias, com duração entre 1 a 6 horas, 33,3% afirmaram ter dor de duas a três vezes por semana e 40% referiram dor em períodos mais espaçados, uma vez por semana e a cada quinze dias e somente 2,7% (n=2) uma vez por mês. O tempo médio de dor foi de 41 meses (DP=42,8). Dor moderada foi prevalente. Os escores de qualidade de vida foram baixos para os doentes do grupo sem dor (domínios físico 12,5; psicológico 11,9; social 7,4 e meio-ambiente 9,6) e com dor (domínios físico 11,4; psicológico 11,9; social 7,5 e meio-ambiente 10,6). Na comparação entre os grupos, o domínio físico apresentou diferença (p<0,001), o que indicou que pacientes esquizofrênicos com dor têm pior qualidade de vida por maior prejuízo funcional. Não houve diferença nos demais domínios (psicológico, relações sociais e meio-ambiente). Conclusão: O estudo é inédito em nosso meio e, em alguns aspectos, em âmbito internacional. A prevalência de dor crônica em pacientes esquizofrênicos foi semelhante à da população geral e o quadro álgico foi significativo em termos de tempo de duração, intensidade e freqüência dos episódios dolorosos. A qualidade de vida foi inferior à descrita em outros estudos, com pacientes esquizofrênicos, e a dor crônica piorou a qualidade de vida. Maior atenção à qualidade de vida de pacientes esquizofrênicos e ao controle da dor crônica deve ser observada / Background The prevalence of chronic pain among patients with psychiatric disturbance is possibly at least similar to the general population; however, there are too few studies in this field. Aims: to assess the chronic pain prevalence and its characteristics in schizophrenic patients, and to compare the quality of life of patients with and without chronic pain. Methods: Crossover study with a probabilistic sample of 205 adult outpatients with diagnosis of schizophrenia (mean age = 37 years, 65% men, mean scholarity = 9 years, 87% single, 65% living with parents, 25% had a job), treated in a governmental hospital of Sao Paulo city, Brazil. Patients were assessed by two instruments: characteristics of population/psychiatric disorder/pain and World Health Organization Quality of Life instrument (WHOQOL BREF). Results: Prevalence of pain in schizophrenic patients was 36,6%, (75 patients). Pain was more referred on abdomen (30.7%), followed by head/face/mouth (24%), and lumbar/sacral and coccyx regions (14.7%). Regarding frequency, 24% of the interviewees referred pain everyday with duration of 1 to 6 hours , 33.3% had pain two to three times a week, 40% referred pain with long intervals in between (once a week and each fortnight), and 2.7% (2 patients) once a month. Mean pain duration was 41 months (DP=42.8). Moderate pain was prevalent. Quality of life scores were low for patients without pain (domains 12,5; 11,9; 7,4;9,6) and with pain (domains 11,4; 11,9; 7,5; 10,6). In the comparison between groups, physical domain showed difference (P<0.001), which indicated that schizophrenic patients with pain have worse quality of life due to higher functional disability. There was no difference in other domains. Conclusion: This is a national original study, and in some aspects also original in the international scope. The prevalence of chronic pain in schizophrenic patients was similar to the general population and pain was significant in terms of duration, intensity and frequency. Quality of life was inferior to that described in other studies with schizophrenic patients and chronic pain worsened the quality of life. Higher attention to quality of life of schizophrenic patients and to the chronic pain control must be observed

Nosso trabalho foi dividido em um primeiro capítulo dedicado à análise do peptidoma do estriado de camundongos no modelo da 6-OHDA e também à atividade das oligopeptidases EP 24.15 e EP 24.16; e um segundo capítulo com os dados referentes a uma colaboração resultante de estágio sanduíche no Instituto Max-Planck de Psiquiatria em Munique, Alemanha, e que se refere a estudos peptidômicos em amostras post-mortem do lobo temporal anterior e do corpo caloso de pacientes esquizofrênicos. Para desenvolver os trabalhos utilizamos a técnica de marcação isotópica e label free aplicadas ao LC-MS/MS. No caso do modelo de Parkinson, os resultados indicaram alterações significativas em 5 diferentes fragmentos peptídicos e para a esquizofrenia, 2 fragmentos mostraram-se biologicamente diferentes. Ambos os trabalhos geraram grande quantidade de dados que abrem possibilidades investigativas para novos alvos de estudos em ambas as doenças. / The thesis is divided in one chapter, which was dedicated to peptidomic analysis of the striatum in the 6-OHDA mice model and also to oligopeptidase activity such as EP 24.15 and EP 24.16. The second chapter refers to data obtained during a research internship in the Max-Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany, in which we ran peptidomic analysis of post-mortem samples of the anterior temporal lobe and corpus callosum from schizophrenia patients. Both projects used mass spectrometry techniques such as isotopic labeling and label free applied to LC-MS/MS. In the Parkinsons disease model we observed significant changes in 5 different peptide fragments, and for schizophrenia samples, 2 peptide fragments were biologically different. The resulting data acquired in both projects lead to a substantial increase in prospective possibilities to new targets associated to the disorders studied here.

Orientador: Erotildes Maria Leal / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T00:54:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ricci_EllenCristina_M.pdf: 1547488 bytes, checksum: 4699c5e04feb1770d8b066a22cef975d (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O presente mestrado pretende compreender o cotidiano de usuários em tratamento nos serviços substitutivos de saúde mental com diagnóstico do espectro esquizofrênico, através de suas narrativas sobre seu próprio cotidiano a partir da experiência de adoecimento. As narrativas a serem analisadas por este projeto foram produzidas entre (2009-2011) pela Pesquisa Matriz: "PROJETO EXPERIÊNCIA, NARRATIVA E CONHECIMENTO: A PERSPECTIVA DO PSIQUIATRA E A DO USUÁRIO" finalizado em 2011. O objetivo geral deste projeto de mestrado é: Conhecer o cotidiano de usuários com diagnóstico do espectro esquizofrênico inseridos em Centros de Atenção Psicossocial (CAPS) de três municípios brasileiros (Campinas, Rio de Janeiro e Salvador), a partir de suas narrativas sobre a experiência do adoecimento psíquico. Os objetivos específicos são: 1- Conhecer e descrever o cotidiano dos usuários que antecede o início do adoecimento; 2- Conhecer e descrever o cotidiano dos usuários durante as primeiras experiências do adoecimento, no momento de crise e no momento do diagnóstico; 3- Conhecer e descrever o cotidiano dos usuários após o início e processo do tratamento. Este projeto se insere no campo de investigação qualitativa multicêntrica com referencial a análise fenomenológica. A linha metodológica adotada será a fenomenologia interpretativa (hermenêutica), com aproximações aos estudos socioantropológicos e da psicopatologia fenomenológica. A análise dos dados segue a análise interpretativa fenomenológica com base nas transcrições dos grupos focais dos usuários da pesquisa matriz. As categorias encontradas e analisadas foram: Percepções de si, dos outros e do mundo; Relações com os espaços de tratamento; Trabalho e Religião. Percebe-se a riqueza das narrativas pela singularidade e complexidade das relações sociais e vi diversidade das ações que compõem o cotidiano das pessoas que passam pelo processo de adoecimento em esquizofrenia e a necessidade de Políticas Públicas e de tratamentos sensíveis a explorar essa complexidade e singularidade na cotidianidade dos sujeitos envolvidos / Abstract: This dissertation aims to understand the everyday life of people with a schizophrenia spectrum diagnosis being treated in substitutive services through their narratives about their everyday life experiencing the illness. The narratives analyzed by this project were collected between 2009 and 2011, by a matrix research named "PROJECT EXPERIENCE, KNOWLEDGE AND NARRATIVE: The PERSPECTIVE PSYCHIATRIST AND THE USER", which ended in 2011. The main objective of this dissertation was to know the everyday life of people with schizophrenia-spectrum diagnosis inserted in Psychosocial Care Centers in three Brazilian municipalities (Campinas, Rio de Janeiro and Salvador), from their narratives about the experience of mental illness. The specific objectives are: 1- Know and describe the everyday life of CAPS users prior to the start of the illness; 2- Know and describe the everyday life of CAPS users during the first illness experiences, the first crisis and the diagnosis; 3-Know and describe the everyday life of CAPS users at the beginning of treatment and during its course. This research is part of a multi-center qualitative inquiry, adopting phenomenological analysis as a reference. The framework adopted is the interpretive phenomenology (hermeneutic), drawing from socio-anthropological studies and phenomenological psychopathology. The data analysis follows the interpretative phenomenological analysis of the transcripts from focus groups with CAPS users, from the matrix research. The themes found and analyzed were the following: Self-perception, perception of others and perception of the world; Relationship with treatment places; Work and Religion. The narratives¿ richness can be perceived from the singularity and complexity of social relations and the diversity of actions that compose the everyday life of people going through the disease process in schizophrenia, and the need for Public Policy and sensitive treatment to explore this complexity and singularity in the daily life of those involved / Mestrado / Política, Planejamento e Gestão em Saúde / Mestra em Saúde Coletiva

Apesar dos numerosos estudos enfocando a compreensão da esquizofrenia, sua etiologia permanece desconhecida. Atualmente, as medicações antipsicóticas disponíveis são baseadas principalmente na hipótese dopaminérgica, porém, apresentam eficácia parcial no tratamento dos sintomas. Diante disso, outros sistemas neurais têm sido investigados e, nesse contexto, a hipótese glutamatérgica conquistou grande importância. Essa hipótese postula a presença de uma hipoatividade do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato na esquizofrenia e, consequentemente, de uma desregulação na neurotransmissão do óxido nítrico. Um ensaio clínico recente com a administração de nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, mostrou resultados significativos na melhora da sintomatologia de pacientes esquizofrênicos, entretanto, nenhum estudo de neuroimagem investigou quais são os efeitos dessa droga no sistema nervoso central. No crescente campo de estudo da neuroimagem funcional as redes neurais foram descobertas, sendo a default mode network uma das mais estudadas na esquizofrenia. Os recentes estudos de neuroimagem funcional têm evidenciado alterações do funcionamento dessa rede neural nos pacientes portadores da doença, evidenciando assim, a importância da default mode network na compreensão da esquizofrenia. Nesse caminho, o presente estudo investigou os efeitos agudos da administração de nitroprussiato de sódio na conectividade funcional da rede default mode network através da ressonância magnética funcional mediada pelo contraste BOLD (blood oxygen level dependent) em pacientes portadores de esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os pacientes portadores de esquizofrenia foram divididos em dois grupos de acordo com a medicação antipsicótica em uso: grupo sem clozapina (n=13) e grupo com clozapina (n=13). Os voluntários saudáveis também foram divididos em grupo controle (n=14) e grupo controle com tarefa de escuta passiva (n=5). Todos os pacientes portadores de esquizofrenia e o grupo controle foram submetidos a um protocolo de infusão de nitroprussiato de sódio com aquisição simultânea de imagens funcionais. Nossos resultados mostraram um aumento da conectividade funcional da default mode network com a infusão da medicação nos pacientes portadores de esquizofrenia, especialmente no hemisfério direito, enquanto esse mesmo padrão não foi encontrado nos controles saudáveis. Além disso, o aumento na conectividade se mostrou distinto entres os grupos de pacientes avaliados, sendo mais precoce e amplo no grupo de pacientes que não estava em uso do antipsicótico clozapina. Observamos também que o efeito modulatório da droga ocorreu sobre regiões da default mode network já estudadas e fortemente implicadas na fisiopatogenia da esquizofrenia. Assim, nossa investigação neurofuncional contribuiu para a compreensão dos efeitos terapêuticos do nitroprussiato de sódio na sintomatologia de pacientes portadores de esquizofrenia. Nossos achados também reforçam a importância do nitroprussiato de sódio como uma nova ferramenta farmacológica adjuvante no tratamento da esquizofrenia / Despite numerous studies focusing on the understanding of schizophrenia, its etiology remains unknown. Currently, available antipsychotic medications are mainly based on dopamine hypothesis, however, they exhibit partial efficacy in the treatment of the symptoms. Therefore, other neural systems have been investigated and, in this context, the glutamatergic hypothesis gained great importance. This hypothesis postulates the presence of a hypoactivity of the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor in schizophrenia and, consequently, a deregulation of nitric oxide neurotransmission. A recent clinical trial with the administration of sodium nitroprusside, a nitric oxide donor, showed significant results in improving the symptoms of schizophrenic patients, however, no neuroimaging study investigated what are the effects of this drug on the central nervous system. The neural networks were discovered from the growing field of functional neuroimaging study and the default mode network is one of the most studied in schizophrenia. The recent functional neuroimaging studies have shown alterations in the functioning of this neural network in patients with the disease, highlighting the importance of the default mode network in the understanding of schizophrenia. In this way, the present study investigated the acute effects of sodium nitroprusside administration in the functional connectivity of the default mode network using blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Schizophrenic patients are divided into two groups according to antipsychotic medication used: group treated without clozapine (n = 13) and group treated with clozapine (n = 13). Healthy volunteers were also divided into control group (n = 14) and control group with passive listening task (n = 5). All schizophrenic patients and healthy volunteers were subjected to a sodium nitroprusside infusion protocol simultaneously to acquisition of functional images. Our results showed increased default mode network functional connectivity with the drug infusion in patients with schizophrenia, mainly in the right hemisphere, while this same pattern was not found in healthy controls. In addition, the increase in connectivity was distinct between groups of patients because it was earlier and more extensive in the group of patients that was not in use of clozapine antipsychotic. We also note that the drug modulatory effect occurred on default mode network regions already studied and strongly implicated in the schizophrenia pathogenesis. Thus, our neurofunctional research contributed to the understanding of the sodium nitroprusside therapeutic effects on the schizophrenia symptoms. Our findings also underline the importance of sodium nitroprusside as a new adjuvant pharmacological tool in the treatment of schizophrenia

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico incapacitante que afeta estimadamente 1% da população mundial. Delírios, alucinações, desorganização de pensamento e prejuízo cognitivo são as principais marcas da Esquizofrenia. Fisiologicamente, além de anormalidades funcionais e estruturais, alterações na atividade neuronal são reportadas. Como a atividade neuronal possui uma relação direta com o fluxo sanguíneo cerebral (CBF, Cerebral Blood Flow), a técnica de Imagens por Ressonância Magnética, denominada Marcação dos Spins Arteriais (ASL, Arterial Spin Labeling), que permite a obtenção de mapa quantitativo de CBF, é uma ferramenta útil na avaliação funcional cerebral. Além disso, a ASL pode ser usada na avaliação da conectividade funcional, que é eficiente na investigação de rupturas funcionais entre as regiões do cérebro. Comparando com um grupo de sujeitos saudáveis, os pacientes com esquizofrenia, recrutados no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCFMRP), apresentaram redução de CBF em regiões bilaterais do polo frontal e giro frontal superior, giro frontal medial direito, partes triangular e opercular do giro frontal inferior direito, divisão posterior do giro supramarginal esquerdo, divisão superior e inferior do córtex occipital lateral esquerdo e polo occipital. A conectividade funcional, avaliada por três diferentes métodos (baseado em semente, análise de componentes independentes e teoria dos grafos), se apresentou prejudicada em regiões envolvendo funções motoras, sensoriais e cognitivas dos pacientes. Portanto, utilizando uma técnica de imagem completamente não invasiva, foi possível observar déficits de CBF e alterações na organização funcional do cérebro de pacientes com esquizofrenia, relacionados com os sintomas e características da psicopatologia. / Schizophrenia is a disabling psychiatric disorder that affects around 1% of the population worldwide. Delusions, hallucinations, disorganized thought, and cognitive deficits are the main features of schizophrenia. Physiologically, in addition to functional and structural abnormalities, changes in neuronal activity are reported. Since the Cerebral Blood Flow (CBF) is directly related with neuronal activity, the Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique called Arterial Spin Labeling (ASL), which allows the quantification of CBF, is a useful tool in brain functional evaluation. In addition, ASL can be used to assess functional connectivity, which is efficient in investigating functional impairment between regions of the brain. Patients with Schizophrenia, recruited at the Clinical Hospital (HCFMRP), presented a reduction of CBF in bilateral regions of the frontal pole and superior frontal gyrus, right medial frontal gyrus, triangular and opercular parts of the right inferior frontal gyrus, posterior division of left supramarginal gyrus, superior and inferior division of left lateral occipital cortex and occipital pole. Functional connectivity, assessed by three different methods (seed-based, independent component analysis and graph theory), was impaired in regions involving patients\' motor, sensory and cognitive functions. Therefore, using a noninvasive imaging technique, it was possible to observe CBF deficits and alterations in the functional organization of the brain of schizophrenia patients, related to the symptoms and characteristics of the psychopathology.