Background: In recent years it has become recognized that schizophrenia is associated with cognitive impairment, which affects particularly executive function and memory. Although cognitive impairment implies brain damage or dysfunction, little is known about the relationship of cognitive impairment in schizophrenia to the structural and functional brain abnormalities that characterize the disorder. Aims and hypothesis: This study aimed to identify structural and/or functional brain abnormalities associated with cognitive impairment in schizophrenia. According to the literature reviewed, the general hypothesis is that the cognitive deficits of schizophrenic patients are reflected in both structural and functional brain changes. Accordingly, we expect that patients with cognitive impairment will have more GM reductions and more dysfunctional patterns of brain activity than patents without such deficits. Method. structural MRI and voxel-based morphometry was carried out in 26 cognitively impaired and 23 cognitively preserved schizophrenia patients, plus 39 matched controls. Nineteen cognitively impaired patients, 18 cognitively preserved patients and 34 controls also underwent fMRI during performance of a working memory task. Some subjects, partly corresponding to the ones participating in the neuroimaging study, were also administered a battery of tests of different cognitive functions. Altogether, 25 participants with schizophrenia and relatively preserved cognitive function, 29 with impaired functions and 22 healthy participants were included in this part of the study. Results: The participants with cognitive impairment in executive functioning and memory also perform worse on visuospatial and language tasks when compared to other patients intact in memory and executive function and controls. These differences are independent of estimated premorbid IQ. No differences were found between the cognitively intact and cognitively impaired groups in lateral ventricular volume or whole brain volume. Voxel-based morphometry also failed to reveal clusters of significant difference in either GM or WM volume between the two patient groups. However, during performance of the n-back task, the cases with schizophrenia and impaired cognitition showed hypoactivation compared to the cognitively intact patients in DLPFC among other brain regions. Conclusions: This study provides evidence that structural brain abnormality in schizophrenia is a function of having the disorder, not the cognitive impairment that accompanies it. In contrast, a substantial part of the task-related functional imaging abnormality appears to reflect cognitive impairment. / MARCO: Los déficits cognitivos son una característica conocida de la esquizofrenia. Sin embargo, poco se sabe sobre su relación con las anormalidades cerebrales tanto estructurales como funcionales que caracterizan dicha enfermedad. OBJETIVOS: Identificar las alteraciones estructurales y/o funcionales asociadas al déficit cognitivo en la esquizofrenia. MÉTODO: Se adquirió imágenes de resonancia magnética funcional (RMf) y morfometría basada en el vóxel (VBM) en 26 participantes que tenían alteraciones cognitivas y 23 que presentaban una cognición relativamente preservada, todos con esquizofrenia, así como en 39 controles apareados. Diecinueve de quienes presentaban déficits cognitivos y 18 de los preservados cognitivamente y 24 controles también ejecutaron una tarea n-back de memoria de trabajo durante la adquisición de imágenes de RMf. RESULTADOS: No se encontró diferencias entre los participantes con cognición preservada y quienes presentaban déficits cognitivos en el volumen de los ventrículos laterales ni tampoco en el volumen cerebral total. La VBM tampoco mostró clústers con diferencias significativas entre ambos grupos en el volumen de sustancia blanca y gris. Sin embargo, durante la realización de la tarea n-back de memoria de trabajo, los participantes con alteración cognitiva presentaron hipoactivación en la corteza prefrontal dorsolateral, entre otras regiones, en relación a quienes mostraban una cognición preservada. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de que los déficits cognitivos de la esquizofrenia sean una función de anormalidades cerebrales estructurales que acompañan a la enfermedad sino que se asociarían con un funcionamiento cerebral alterado.

La esquizofrenia está considerada un síndrome clínico heterogéneo con una etiopatogenia de origen multifactorial, en el que se incluyen factores ambientales, caracteriales y genéticos. A pesar de que más del 50% de la variabilidad de la enfermedad se puede deber a uno o varios factores genéticos, sólo un número limitado de variantes de riesgo genético y con un efecto muy débil han podido ser identificados. Muchos de ellos no han podido reproducirse tanto por la diversidad de las muestras y poblaciones estudiadas como por su asociación a diversas enfermedades mentales. Parte de esta heterogeneidad ha intentado ser solventada mediante el uso de endofenotipos o fenotipos intermedios y marcadores biológicos, usados como marcadores de vulnerabilidad genética. El gen de la Catecol-O-Metil Transferasa (COMT), que codifica un enzima catabolizador de dopamina en el córtex prefrontal ha sido estudiado como uno de los genes candidatos más prometedores en el estudio de la etiopatogenia de la esquizofrenia, especialmente el polimorfismo rs4680 (COMT Val158Met). La posibilidad de asociar alteraciones en la regulación dopaminérgica prefrontal se encontraría refrendada por la hipótesis dopaminérgica revisada, según la cual, en la esquizofrenia existiría un desequilibrio dopaminérgico, con un incremento en la función dopaminérgica subcortical D2 y un déficit de estimulación D1 cortical. El polimorfismo COMT Val158Met no ha podido confirmar su asociación con esquizofrenia, existiendo en todo caso un riesgo muy débil asociado al alelo hiperfuncionante Val158. El estudio de endofenotipos y marcadores biológicos ha sugerido la asociación del polimorfismo con alteraciones cognitivas, neurofisiológicas, neuroanatómicas y a fenotipos clínicos como agresividad, suicidio, síntomas psicóticos, edad de inicio y respuesta clínica, encontrándose resultados heterogéneos, así como la existencia de una modulación del riesgo de asociación por el consumo de cannabis. Gran parte de la heterogeneidad puede explicarse por problemas metodológicos, relacionados con la validez y representatividad de las muestras, que podrían solventarse con la recogida sistemática de variables en muestras epidemiológicas en fases iniciales de la enfermedad. Partiendo de la hipótesis de la existencia de una alteración dopaminérgica prefrontal en la esquizofenia, el alelo Val158 del gen COMT estaría asociado a una expresión de síntomas psicóticos más graves, especialmente los negativos y a factores de mal pronóstico. Igualmente el consumo de cannabis podría modular este riesgo, incrementando el riesgo o contrarrestando los factores protectores. El objetivo principal fue estudiar la asociación de la presentación clínica y evolución a las seis semanas de tratamiento antipsicótico de pacientes con un primer episodio de psicosis y las variantes del polimorfismo COMT Val158Met así como su interacción con el consumo de cánnabis premórbido. Los objetivos secundarios fueron estudiar la incidencia de esquizofrenia y validar la representatividad de la muestra, analizar la relación entre el polimorfismo Val158Met y sintomatología clínica, edad de inicio, respuesta al tratamiento y estimar la presencia de interacciones gen-ambiente con el consumo de cánnabis premórbido. Para ello, se reclutaron 174 pacientes consecutivos con un primer episodio de psicosis de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno psicótico breve o trastorno psicótico no especificado, incluidos dentro del programa PAFIP, diseñado para la detección y tratamiento de los casos incidentes en la comunidad de Cantabria de Febrero 2001 a Febrero 2005. Los pacientes fueron evaluados con una entrevista semiestructurada, las escalas SANS, SAPS, HDRS, CDS, YMRS y la entrevista SCID-I. Fueron seguidos durante las primeras seis semanas de tratamiento antipsicótico de asignación aleatoria (olanzapina, risperidona o haloperidol). El genotipo del polimorfismo rs4680 se determinó en muestras de sangre venosa. Un primer estudio mostró una incidencia tratada de 1.38/10000 y la asociación de esta incidencia a factores de riesgo como edad menor de 25 años, sexo masculino, estado marital soltero, desempleo nivel educativo primario, ambiente urbano y consumo de cannabis. Un segundo estudio encontró una asociación del alelo Val158 con sintomatología negativa al inicio y edad de inicio temprana, diagnóstico de esquizofrenia y duración de psicosis sin tratar prolongada en mujeres. En un tercer estudio se mostró la asociación del consumo de cánnabis premórbido con edad de inicio más temprana y una interacción entre consumo de cannabis y el genotipo, de modo que el consumo de cannabis contrarresta el efecto protector del alelo 158 Met. Finalmente, en un cuarto estudio se confirmó la persistencia de la asociación del genotipo Val158Met con mayor sintomatología negativa tras seis semanas de tratamiento, no encontrando diferencias en cuanto a la respuesta clínica. Los resultados muestran que el polimorfismo COMT Val158Met pueden estar asociados a una edad de inicio más temprana y una mayor gravedad de síntomas negativos. Del mismo modo, el consumo de cánnabis premórbido se asocia a una menor edad de inicio y se encuentra un patrón de interacción con el polimorfismo, eliminando los efectos protectores del alelo Met158. Los hallazgos sugieren la importancia del polimorfismo COMT Val158Met y del consumo de cannabis en la etiopatogenia de la esquizofrenia, que podría explicarse por la disminución de trasmisión dopaminérgica prefrontal. / The schizophrenia is considered a heterogeneous syndrome which has multifactorial causes, including environmental, characterial and genetic factors. Despite the fact that 50% of the variability of the illness is explained by genetic factors, only a limited number of genetic variants have been identified as weak risk factors. Most of them have not been replicated because of the heterogeneity of the studied samples and the association with other mental illnesses. This variability has been tried to be solved by the use of endophenotypes and biological markers, as indicators of genetic vulnerability. Catechol-O-Methyltransferase gene, that codifies a dopamine degradation enzyme active in prefrontal cortex, has been studied as one of the most promising candidates in the etiopathogenesis of schizophrenia, particularly the rs4860 polymorphism (Val158Met). The possible association with an altered prefrontal dopaminergic transmission would be supported by the revised dopaminergic theory. Following this theory, there is a dopaminergic disequilibrium in schizophrenia, with an increase in subcortical D2 dopaminergic transmission and a deficit in D1 cortical stimulation. COMT Val158Met polymorphism has not consistently associated with schizophrenia. The study of endophenotypes and biological markers has suggested associations with cognitive deficits, neurophysiologic and neuroanatomic markers and with clinical phenotypes, such as aggressiveness, suicide, psychotic symptoms, age of onset and clinical response. It also has been reported an interaction with cannabis in the modulation of the risk of psychosis. This heterogeneity could be explained by methodological biases, related to the validity and representativeness of the studied samples and may be solved with the systematic study of epidemiological samples of patients in the initial phases of psychosis. Following the hypothesis of the existence of an altered prefrontal dopaminergic transmission, the Val158 allele in the COMT gene would be associated with more severe psychotic symptoms, particularly negative symptoms and with poor prognostic factors. Likewise, the premorbid use of cannabis could modulate this risk, increasing the risk or counteract the protective factors. The main objective was to study the association between the clinical onset and evolution in the first 6 weeks of treatment and the COMT Val158Met polymorphism as well as the interaction with premorbid cannabis use. The secondary objectives were to study the incidence of schizophrenia and validate the representativeness of the sample, to analyse the relation between the Val158Met polymorphism and clinical symptoms, age of onset, clinical response to treatment and to estimate the presence of gen-environment interactions with the premorbid cannabis use. 174 consecutive first episode psychosis patients with a diagnosis of schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, brief psychotic disorder or psychosis non-otherwise specified were included in the PAFIP program. The program was designed for the detection and treatment of all cases in the region of Cantabria, form February 2001 to February 2005. The patients were assessed with a semi-structured interview, SANS, SAPS, HDRS, CDS, YMRS scales and the SCID-I interview. They were followed up to 6 weeks and treated with a randomly assigned antipsychotic (olanzapine, risperidone or haloperidol). Rs4680 polymorphism was assessed in peripheric blood samples. A first study showed a treated incidence of 1.38/10000 and the association with several risk factors such as age under 25 years, male gender, single marital status, unemployment, primary educational level, urban environment and cannabis use. A second study found an association between the Val158 allele and negative symptoms severity at onset, early age of onset, schizophrenia diagnosis and longer duration of untreated psychosis in females. A third study showed an association between premorbid cannabis use and early age of onset and an interaction between cannabis use and genotype, indicating that the cannabis use counter act the protective effect of the Met158Met allele in age of onset. Finally, in a fourth study the association between the Val158 allele and negative symptoms was confirmed after 6 weeks of treatment, although no relation was found with clinical response. The results showed that the COMT Val158Met polymorphism could be associated with an earlier age of onset and a higher severity of negative symptoms. Likewise, the premorbid use of cannabis was associated with an earlier age of onset and there was found a gene-environmental interaction, deleting the protective effect of the Met158 Allele. These findings suggest the importance of COMT Val158Met polymorphism and premorbid cannabis use in the etiopathogenesis of the schizophrenia that could be explained by a decrease in the prefrontal dopaminergic transmission.

Introducció: Són molts els estudis que, en els darrers quinze anys, han demostrat l'efectivitat delsprogrames d'intervenció precoç en la esquizofrènia i el seu impacte sobre el pronòstic de lamalaltia. De fet, la intervenció preventiva a la fase prodròmica i posterior al primer episodi haesdevingut una de les línies principals de recerca i d'aplicació clínica per l'abordatge de laesquizofrènia.Objectiu: Avaluar l'impacte d'una intervenció psicoterapèutica durant la fase inicial de laesquizofrènia sobre la millora clínica i les recaigudes d'un grup que va rebre una intervencióprecoç (PIPE) en comparació amb un grup control (GC) que va rebre controls psiquiàtrics rutinaris.Mètode: Es va realitzar un assaig clínic controlat a simple cec per tal de comparar un grup que vaser tractat amb un programa de controls rutinaris (CG) amb un grup que va participar en elprograma PIPE. Es van aleatoritzar 34 pacients que estaven a la fase inicial de l'esquizofrènia aambdós grups: GC (n=13) i GC+PIPE (n=21). El programa PIPE va estar conformat per teràpiaindividual i familiar cognitivo-motivacional, tenint una duració de 18 mesos (entre 34-36sessions). Les avaluacions clíniques es van portar a terme a la valoració basal, als 3,6,9,12 i 18mesos per avaluadors externs, a més del seguiment als 6 mesos d'haver finalitzat la intervenció. Esva avaluar als pacients mitjançant l'escala PANSS (versió espanyola de l'Escala dels síndromespositiu i negatiu; Cuesta i Peralta, 1994) , l'escala BPRS (Brief Psychiatry Rating Scale; Overall iGorham, 1962), l'escala CGI (Clinical Global Impressions; National Institute of Mental Health,1976) i l'EEAG (Escala d' Avaluació de l'Activitat Global; American PsychiatricAssociation,1995). A més, es van recollir els índexs de recaigudes globals i específiques en númerode hospitalitzacions, estades a l'hospital de dia, visites a urgències, visites no programades,agudització simptomàtica i els increments de medicació.Resultats principals: S'observen diferencies estadísticament significatives entre els dos grupsesmentats ja als tres mesos d'intervenció respecte a l'avaluació basal (p=0,000) que es mantenenestables fins al seguiment als 6 mesos (p=0,000) a l'avaluació amb l'escala BPRS. Respecte al'avaluació del síndrome positiu, negatiu i de psicopatologia general puntuat amb la PANSSs'observen també diferències notables als sis mesos que es mantenen fins al final de la intervencióals 18 mesos (PANSS-P, p=0,02;PANSS-N, p=0,004;PANSS-PG, p=0,000). D'acord amb aquestsresultats es presenten diferències estadísticament significatives a les puntuacions de les escales CGIi EEAG amb resultats notables ja als sis mesos (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,001) i que es mantenenfins al seguiment (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,000). Respecte a les recaigudes s'observendiferències estadísticament significatives entre els grups als 18 i als 6 mesos de seguiment ennúmero d'hospitalitzacions (p=0,000), en estades a l'hospital de dia (p=0,000), visites al serveid'urgències (p=0,048) i en augments de medicació (p=0,002). Resultats semblants s'observen a lesmesures de recaigudes globals en la comparació entre grups tant al final de la intervenció comdurant el seguiment als 6 mesos (p=0,018; p=0,048 respectivament).Conclusió principal: El programa d'intervenció precoç PIPE té un impacte alt sobre la milloraclínica i les recaigudes als 18 mesos d'intervenció que es manté durant el període de seguiment als6 mesos.<(p> / Introducción: Son muchos los estudios que en los últimos quince años han demostrado laefectividad de los programas des intervención precoz en la esquizofrenia y su impacto sobre elpronóstico de la enfermedad. De hecho, la intervención preventiva en la fase prodrómica yposterior al primer episodio se ha convertido en una de las líneas principales de investigación y deaplicación clínica para el abordaje de la esquizofrenia.Objetivo: Evaluar el impacto de una intervención psicoterapéutica durante la fase inicial de laesquizofrenia sobre la mejoría clínica y las recaídas de un grupo que recibió una intervenciónprecoz (PIPE) en comparación con un grupo control (GC) que recibió controles psiquiátricosrutinarios.Método: Se realizó un ensayo clínico controlado a simple ciego para comparar un programa decontroles rutinarios (CG) con el programa PIPE. Se aleatorizaron 34 pacientes que estaban en lafase inicial de la esquizofrenia a ambos grupos: GC (n=13) y GC+PIPE (n=21). El programa PIPEestuvo conformado por terapia individual y familiar cognitivo-motivacional, teniendo una duraciónde 18 meses (entre 34-36 sesiones). Las evaluaciones clínicas se llevaron a cabo en la valoraciónbasal, a los 3,6,9,12 y 18 meses por evaluadores externos, además del seguimiento a los 6 meses.Se evaluó a los pacientes mediante la escala PANSS (versión española de la Escala de lossíndromes positivo y negativo; Cuesta y Peralta, 1994), la escala BPRS (Brief Psychiatry RatingScale; Overall y Gorham, 1962), la escala CGI (Clinical Global Impressions ; National Institute ofMental Health, 1976) y la EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global; AmericanPsychiatric Association,1995). Además, se recogieron los índices de recaídas globales y específicasen número de hospitalizaciones, estancias en hospital de día, visitas a urgencias, visitas noprogramadas, agudización sintomática e incrementos de medicación.Resultados principales: Se observan diferencias estadísticamente significativas entre los gruposmencionados ya a los tres meses de intervención respecto a la evaluación basal (p=0,000) que semantienen estables hasta el seguimiento a los 6 meses (p=0,000) en la evaluación con la escalaBPRS. Respecto a la evaluación del síndrome positivo, negativo y de psicopatología generalpuntuado con la PANSS se observan también diferencias notables a los seis meses que semantienen hasta el final de la intervención a los 18 meses (PANSS-P, p=0,02;PANSS-N,p=0,004;PANSS-PG, p=0,000). En acorde con estos resultados se presentan diferenciasestadísticamente significativas en las puntuaciones de las escalas CGI y EEAG con resultadosnotables ya a los seis meses (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,001) y que se mantienen hasta elseguimiento a los 6 meses (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,000). Respecto a las recaídas se observandiferencias estadísticamente significativas entre los grupos a los 18 meses y los 6 meses deseguimiento en número de hospitalizaciones (p=0,000), en estancias en hospital de día (p=0,000),en visitas al servicio de urgencias (p=0,048) y en aumentos de medicación (p=0,002). Resultadossimilares se observan en las recaídas globales en la comparación entre grupos tanto al final de laintervención como en el seguimiento a los 6 meses (p=0,018; p=0,048 respectivamente).Conclusión principal: El programa de intervención precoz PIPE tiene un impacto alto sobre lamejoría clínica y las recaídas a los 18 meses de intervención que se mantiene durante el periodo deseguimiento a los 6 meses. / Introduction: Many studies have shown the effectiveness of early intervention programs forschizophrenia and its impact on illness outcome. In fact, the preventive intervention in theprodromical period and after the first episode of psychosis has become the main way for theresearch and clinical procedures for schizophrenia treatments.Objective: The aim of the current study is to assess the improvement and relapse rates of patientswith a diagnosis of schizophrenia (initial phase), which were taking part in a specific Cognitive-Motivational Therapy program (PIPE) in comparison with patients who received the usualpsychiatric treatment (Routine Care, RC).Method: A randomized, controlled, single-blind clinical trial was carried out. A total of 34 patientsand families who were in the initial phase of schizophrenia were allocated either to theexperimental intervention program plus routine care (PIPE, n=21) or to routine care alone (RC,n=13). PIPE consisted of an individual and a family Cognitive-Motivational Therapy, with 18months of length (between 34-36 therapy sessions). Clinical assessments were carried out byexternal raters at baseline, at 3,6,9,12 and 18 months, and the follow-up after 6 months. Patientswere assessed by the PANSS (spanish version of Positive and Negative Syndrome ofSchizophrenia, Cuesta & Peralta, 1994), the BPRS scale (Brief Psychiatry Rating Scale; Overall &Gorham, 1962), the CGI scale (Clinical Global Impressions; National Institute of Mental Health,1976) and the EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global; American PsychiatricAssociation,1995). On the other hand, global and specific relapses rates were collected attending tothe number of admissions in acute care, admissions in day hospital, emergencies, non programmedvisits and deterioration of symptoms that require intervention by professionals (increase in / changeof medication or non-scheduled visits).Main results: Significantly clinical effects were observed in patients treated within PIPE program(pre-treatment vs. post-treatment at p=0,000) on the BPRS, already after three months. That resultsremain stable to the follow-up after 6 months (p=0,000). In reference to the evaluation for thepositive, negative syndrome and general psychopathology scored with the PANSS were alsoobserved remarkable differences from the 6th month of the intervention to the 18th month(PANSS-P, p=0,02;PANSS-N, p=0,004;PANSS-PG, p=0,000). According to those results,significant statistical differences were observed in CGI and EEAG scores. Those differences wereobserved already after six months (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,001) with respect to the baselineassessment and remained stable to the follow-up after 6 months (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,000).Statistical significant differences were found between groups with respect to relapses after 18 and 6months follow-up in admissions in the acute care unit (p=0,000), admissions at day hospital(p=0,000), emergencies (p=0,048) and pharmacological treatment increase (p=0,002). Analogueresults were observed in global relapses between groups at the end of the intervention and thefollow-up after 6 months (p=0,018; p=0,048 respectively).Main conclusion: The results show a positive impact of the PIPE intervention program on theimprovement of symptoms and the relapses in patients who are in the initial phase ofschizophrenia.

Introducció. Actualment, està àmpliament acceptat que l'esquizofrènia posseeix una etiologia multifactorial i que existeix una complexa interacció entre factors genètics i factors ambientals. Amb l'objectiu de coneixerà quins són els mecanismes etiològics i patofisiològics que determinen el trastorn una part de la investigaci6 s 'ha centrat, en els últims anys, en la detecció de marcadors de vulnerabilitat en subjectes amb risc al trastorn. Aquesta vulnerabilitat, denominada 'esquizotipia', es pot identificar en subjectes clínicament no afectats. Objectiu. L'objectiu d'aquesta investigació s'ha dirigit a intentar contestar a alguns interrogants que encara no tenen resposta. Per exemple, per què alguns familiars, essent portadors del genotip esquizofrènic, no han presentat mai la malaltia?, existeixen formes esquizotípiques de menor risc per a la presentació del trastorn?, poden alguns patrons esquizotípics 'ajudar' a que la vulnerabilitat es mantingui latent i no es manifesti en forma de trastorn? En termes generals, l'estudi s'ha centrat en la identificació de marcadors de vulnerabilitat dels trastorns de l'espectre esquizofrènic en pares no afectats de pacients amb esquizofrènia (subjectes d'edats avançades amb poca probabilitat de presentar el trastorn) comparats amb pares normals de subjectes normals. Metodologia. S' han avaluat 26 parelles de pares no afectats de pacients amb esquizofrènia i 26 parelles de pares normals de subjectes normals (n= 104) en variables de personalitat i comportamentals (esquizotipia psicomètrica -O-LIFE-, trastorns de personalitat -Qüestionari d'avaluació IPDE-, psicopatologia general -SCL-90- i lloc de control -MHLC-) i variables neuropsicològiques (dèficit atencional -CPT-IP-, funció executiva -TMT part B- i memòria i aprenentatge verbal -CVLT-). Resultats. Els pares dels pacients esquizofrènics, comparats amb els controls, mostren significativament puntuacions mes altes al factor d'anhedònia introvertida, al trastorn paranoide de la personalitat i al trastorn per evitació de la personalitat, més característiques de psicopatologia general i un major lloc de control intern relacionat amb la salut. També realitzen mes errors d'omissió en la tasca atencional, presenten una major interferència proactiva al test de memòria i aprenentatge verbal i mostren una tendència a dedicar mes temps a completar la tasca executiva. Els resultats mostren que les associacions entre les variables de personalitat i les neuropsicològiques són de poca magnitud i les diferències entre ambdós grups no segueixen un patró clarament determinat. Conclusions. Els pares dels pacients esquizofrènics presenten més trets esquizotípics negatius que els pares del subjectes normals. L'anhedònia introvertida podria considerar-se com una forma de menor risc a l'esquizofrènia ja que s'evidencia en subjectes (pares) d'edats avançades que ja han superat l'edat de risc i amb poca probabilitat de presentar mai el trastorn. Tanmateix, es confirma que el trastorn paranoide de la personalitat forma part dels trastorns de l'espectre esquizofrènic. Els pares dels pacients atribueixen un major pes i la internalització i al poder dels altres en relació a l'estat de salut, i en general, presenten més característiques psicopatològiques que el grup control. Quant a les variables neuropsicològiques, els pares dels pacients realitzen pitjor la tasca atencional, són més lents en l'anticipació, planificació i flexibilitat de les respostes en el test executiu. Els indicadors de memòria i aprenentatge verbal no discriminen a ambdós grups, i únicament els pares dels pacients presenten una major interferència proactiva. Finalment, el patró de personalitat i el neuropsicològic corresponen a dos fenotips diferents relacionats amb l'esquizofrènia que no es troben íntimament units en subjectes amb aquestes característiques. / Introducción. En la actualidad, está plenamente aceptado que la esquizofrenia posee una etiología multifactorial y que existe una compleja interacción entre factores genéticos y factores ambientales. Con el objetivo de conocer cuales son los mecanismos etiológicos y pato fisiológicos que determinan el trastorno una parte de la investigación se ha centrado, en los últimos años, en la detección de marcadores de vulnerabilidad en sujetos con riesgo al trastorno. Esta vulnerabilidad, denominada 'esquizotipia', puede ser identificada en sujetos clínicamente no afectados. Objetivo. El objetivo de esta investigación se ha dirigido a intentar contestar algunos interrogantes que aun hoy en día no tienen respuestas. Por ejemplo, ¿por qué algunos familiares, aun siendo portadores del genotipo esquizofrénico, no han presentado nunca la enfermedad?, ¿existen formas esquizotipicas de menor riesgo para la presentación del trastorno?, ¿pueden algunos patrones esquizotípicos 'ayudar' a que la vulnerabilidad quede dormida y no se manifieste en forma de trastorno? En términos generales, este estudio se ha centrado en la identificación de marcadores de vulnerabilidad de los trastornos del espectro esquizofrénico en padres no afectados de pacientes con esquizofrenia (sujetos de edades avanzadas con poca probabilidad de presentar el trastorno) comparados con padres normales de sujetos normales. Metodología. Se han evaluado 26 parejas de padres no afectados de pacientes con esquizofrenia y 26 parejas de padres normales de sujetos normales (n=104) en variables de personalidad y comportamentales (esquizotipia psicométrica -O-LIFE-, trastornos de personalidad ¬Cuestionario de evaluación IPDE-, psicopatología general -SCL-90- y locus de control ¬MHLC-) y variables neuropsicológicas (déficit atencional -CPT-IP-, función ejecutiva -TMT parte B- y memoria y aprendizaje verbal -CVLT-). Resultados. Los padres de los pacientes esquizofrénicos, comparados con los controles, muestran significativamente puntuaciones más elevadas en el factor de anhedonia introvertida, en el trastorno paranoide y por evitación de la personalidad, mas características de psicopatología general y un mayor locus de control interno relacionado con la salud. También cometen más errores de omisión en la tarea atencional, presentan una mayor interferencia proactiva en la tarea de memoria y aprendizaje verbal y muestran una tendencia a tardar más en completar la tarea ejecutiva. Los resultados muestran que las asociaciones entre las variables de personalidad y las neuropsicológicas son de poca magnitud y las diferencias entre ambos grupos no siguen un patrón claramente determinado. Conclusiones. Los padres de los pacientes esquizofrénicos presentan más síntomas esquizotípicos negativos que los padres de normales. La anhedonia introvertida podría considerarse como una forma de menor riesgo a la esquizofrenia ya que se evidencia en sujetos (padres) de edades avanzadas que han superado la edad de riesgo y con muy poca probabilidad de presentar ya el trastorno. Asimismo se confirma que el trastorno paranoide forma parte de los trastornos del espectro esquizofrénico. Los padres de los pacientes atribuyen un mayor peso a la internalización y al poder de los otros en relación al estado de salud, y en general presentan más características psicopatológicas que el grupo control. En cuanto a las variables neuropsicológicas, se puede observar que los padres de los pacientes muestran una ejecución más pobre en la tarea atencional, son más lentos en la anticipación, planificación y flexibilidad de las respuestas en la tarea ejecutiva. Los indicadores de memoria y aprendizaje verbal no discriminan a ambos grupos y únicamente los padres de los pacientes muestran una mayor interferencia proactiva. Finalmente, los resultados muestran que el patrón de personalidad y el neuropsicológico son dos fenotipos diferentes relacionados con la esquizofrenia que no se encuentran íntimamente ligados en sujetos de estas características. / It has been widely accepted that schizophrenia has a multifactorial etiology and also that there is a complex interaction between genetic and ambiental factors. In the last years, many research efforts have been focused to detection of vulnerability markers in subjects at risk. This vulnerability is called 'schizotypy' and can be identified in subjects that are clinically non-affected. Objective. The present study was designed to find answers to questions that are still unresolved. For instance, why some schizophrenic parents who have the schizophrenic genotype have never presented the disease? Are there low risk schizotypic forms to the manifestation of the schizophrenia? Can some schizotypic patterns reduce the vulnerability to a latent status making the schizophrenic disorder not to be manifested? In concrete, the main objective has been the identification of vulnerability markers of the schizophrenic spectrum disorders in non-affected parents of schizophrenic patients compared with normal parents of normal subjects, this is, in subjects who are beyond the age of risk, therefore, they have low probability to manifest the disorder. Methodology. A total of 104 subjects (26 couples of non-affected parents of schizophrenic patients and 26 couples of normal parents of normal subjects matched for age and intellectual level) has been evaluated on behavioral and personality measures (psychometric schizotypy -O-LIFE-, personality disorders ¬IPDE-, general psychopathology -SCL-90- and locus of control -MHLC-) and on neuropsychological measures (attentional deficit -CPT-IP-, executive function TMT part B- and memory and verbal learning -CVLT -). Results. Parents of schizophrenic patients show significant higher scores in introvertive anhedonia factor, paranoid and avoidant personality disorder, general psychopathological characteristics and higher internal locus of control related to health, when compared with the parents of the control group. Moreover, parents of schizophrenic patients make more omission errors in the attentional task, show a higher proactive interference in the memory and verbal learning test and have a tendency to spend more time in the executive task. Results show that links between personality and neuropsychological characteristics are not relevant and the differences found between both sample groups do not show a clear trend. Conclusions. Parents of schizophrenic subjects present more negative schizotypic traits than normal parents. Introvertive anhedonia can be considered as a lower risk factor to the schizophrenia manifestation, because it is present in subjects who have low probability to manifest the disorder. The present study confirms that the paranoid disorder can be classified as one of the schizophrenic spectrum disorders. Patients' parents give more importance to internalism locus of control and to power of the others related to health. In general, they present more psychopathological characteristics than the control group. For the neuropsychological variables, it can be observed that parents of schizophrenic patients performed more poorly attentional task, they are slower in the anticipation, planification and flexibility giving the answers to an executive task. Verbal memory and learning markers do not differ between groups. Parents of schizophrenic patients show a higher proactive interference. Results show that the personality and the neuropsychological patterns are two different phenotypes related with the schizophrenia, which have not an important connection in subjects with those characteristics.

Este trabalho apresenta a continuidade da avaliação farmacológica das substâncias LASSBio-579, LASSBio-580 e LASSBio-581, através de ensaios in vitro e in vivo, em busca de um novo protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos antipsicóticos de segunda geração. LASSBio-581 se liga a receptores D2-like (Ki=0,95 μM), 5-HT1A (Ki=1,2 μM) e 5-HT2A (Ki=11 μM) com afinidades moderadas. Esta substância é capaz de reduzir a temperatura corporal de roedores, um efeito provavelmente mediado pela ativação de receptores 5-HT1A, e inibir o desenvolvimento de head-twiches e ear-scratches induzidos pela administração de um antagonista de receptores 5-HT2A. Estes efeitos demonstram a capacidade de LASSBio-581 em modular o sistema serotonérgico in vivo e in vitro. Porém, quanto avaliado em modelos animais preditivos de ação antipsicótica, LASSBio-581 foi inativo. LASSBio-580 também é capaz de se ligar a receptores D2-like (Ki=0,73 μM), 5-HT1A (Ki=0,48 μM) e 5-HT2A (Ki=5,7 μM) com afinidades moderadas. Esta substância não foi capaz de inibir o desenvolvimento do comportamento de escalada nem a redução da temperatura corporal de roedores induzidos por apomorfina, não apresentando potencial atividade antipsicótica nos ensaios realizados. Já LASSBio-579 é capaz de modular três diferentes sistemas neurotransmissores envolvidos na patofisiologia da esquizofrenia: a neurotransmissão dopaminérgica, serotonérgica e glutamatérgica. Esta substância se liga a receptores D2-like (Ki=0,11 μM), 5-HT1A (Ki=0,09 μM) e 5-HT2A (Ki=2,2 μM) com afinidades adequadas para uma molécula protótipo que se liga a múltiplos alvos. Apresenta ação antidopaminérgica in vivo, demonstrada em três modelos animais preditivos de atividade antipsicótica (sintomas positivos): inibição da estereotipia anfetamínica (NEVES et al., 2003), bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina e hipotermia apomorfínica. A ação agonista 5-HT1A de LASSBio-579 in vivo foi claramente demonstrada através de ensaios de aferição da temperatura corporal, onde o efeito hipotérmico induzido por esta substância é completamente bloqueado pela pré-administração de WAY 100635. Porém, a habilidade de LASSBio-579 em modular a atividade de receptores 5-HT2A in vivo permanece incerta. Ensaios eletrofisiológicos preliminares demonstraram um aumento da liberação de glutamato induzido por LASSBio-579 que parece ser mediado pela ativação de receptores 5-HT2A, porém comportamentos ou efeitos relacionados a ativação deste sub-tipo de receptor serotonérgico não foram identificados em roedores tratados com LASSBio-579. Além disso, a administração de LASSBio-579 não induziu efeitos catatônicos em camundongos em doses até 12 vezes superiores àquela ativa no modelo do bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina. Estes resultados demonstram que a estratégia de planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante empregada neste trabalho se mostrou bem sucedida. LASSBio-579 pode ser considerado um novo protótipo de fármaco antipsicótico de segunda geração, ativo em modelos animais de sintomas positivos da esquizofrenia e com baixo potencial de indução de efeitos motores. Porém, algumas limitações em seu perfil farmacológico pode ser identificadas. A afinidade desta substância por receptores dopaminérgicos e serotonérgicos é considerada moderada e inferior a de antipsicóticos atualmente no mercado. Ainda, LASSBio-579 induziu um prejuízo na coordenação motora em roedores e apresentou um perfil farmacocinético pouco adequado a utilização clinica (CONRADO et al., 2008). Estes dados encorajam a busca de substâncias com um perfil farmacológico superior ao de LASSBio-579. Neste sentido, uma triagem farmacológica de 18 derivados N-fenilpiperazínicos análogos a LASSBio-579 foi realizada. Os resultados obtidos nos ensaios de radioligação a receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A foram utilizados na proposição de relações qualitativas entre estrutura química das substâncias e a afinidade apresentada pelos diferentes receptores. A partir dos resultados obtidos in vitro, cinco outras substâncias foram selecionadas para avaliação da potencial atividade frente a sintomas positivos da esquizofrenia no modelo de bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina. Neste ensaio, apenas LASSBio-664 apresentou atividade, sem induzir catatonia nos animais. Porém, esta substância também induz um importante prejuízo motor nos animais. Ensaios adicionais são necessários a fim de diferenciar o perfil farmacológico de LASSBio-664 e LASSBio-579. Outro objetivo deste trabalho foi iniciar o desenvolvimento de um modelo animal de sintomas da esquizofrenia. Os resultados obtidos até o momento apontam para a possibilidade do desenvolvimento de um modelo relacionado a sintomas negativos/cognitivos da esquizofrenia baseados na esposição à natação forçada repetida. Foi demonstrado que apenas clozapina e não imipramina é capaz de reverter o aumento de imobilidade ao longo dos dias acarretado pela exposição repetida à natação forçada em roedores. Este dado demonstra uma potencial validade preditiva, o primeiro grau de validação necessário para um novo modelo animal. O efeito de LASSBio-579 também foi avaliado neste procolo experimental. / This study strengthened the pharmacological evaluation of the heterocyclic Nphenylpiperazine derivatives LASSBio-579, LASSBio-580 and LASSBio-581 by means of in vitro and in vivo pharmacological assays searching a new second generations antipsychotic lead compound. LASSBio-581 presented moderate affinitties for D2-like (Ki=0.95 μM), 5-HT1A (Ki=1.2 μM) e 5-HT2A (Ki=11 μM). This compound induced an hypothermic effect in rodents probably mediated by 5-HT1A receptor activation. LASSBio-581 administration inhibited the induction of head-twiches and ear-scratches by a 5-HT2A agonist. These results shown that LASSBio-581 modulates serotonergic neurotransmission in vivo and in vitro. However, it was inactive on animal models predictive of antipsychotic activity. LASSBio-580 presented moderate affinitties for D2-like (Ki=0.73 μM), 5-HT1A (Ki=0.48 μM) e 5-HT2A (Ki=5.7 μM). This compound did not inhibited apomophine-induced climbing nor apomorphine-induced hypothermia. Thus, among the three compounds initially evaluated, LASSBio-579 was the only one that exhibited promising results. This derivative was able to modulate three neurotransmitter systems involved in schizophrenia’s pathophysiology: dopaminergic, serotonergic and glutamateric ones. As a multi-target lead compound, LASSBio-579 presented adequated affinities for D2-like, 5-HT1A and 5-HT2A receptors (Ki D2-like = 0.11 μM, 5-HT1A = 0.093 μM and 5-HT2A = 2.2 μM). Its antidopaminergic in vivo effect was demonstrated in three animal models of positive symptons of schizophrenia: amphetamineinduced stereotypy (NEVES et al., 2003), apomorphine-induced climbing behavior and apomorphine-induced hypothermia. Regarding the serotonergic system, LASSBio-579 was considered a 5-HT1A receptor agonist, since the hypothermia induced by this compound was blocked by WAY 100,635 pre-administration. The ability of LASSBio-579 to modulate 5-HT2A receptors was not fully characterized. Electrophysiological assays demonstrated an increase on synaptic glutamate release induced by LASSBio-579 that may be related to 5-HT2A receptor activation, however this compound did not induce any behavior related to 5-HT2A activation in rodents. In addition, LASSBio-579 did not induce catalepsy in mice at doses 12 folds higher than those active at apomorphine-induced climbing test. Thus, LASSBio-579 represents a new antipsychotic lead compound active in animal models of positive symptoms of schizophrenia and with a mild propensity to induce motor side effects. However, some limitations on LASSBio-579’s pharmacological profile could be identified. The affinity of LASSBio-579 for dopamine and serotonin receptors is moderate and lower than those presented by second generation antipsychotics. Furthermore, this compound induced a mild decrease on locomotion and exploratory behavior, a meaningful motor coordination impairment and presents a limited oral bioavailability and a low brain penetration (CONRADO et al., 2008). Considering this, a pharmacologycal screening of 18 N-phenylpiperazine derivatives were done in order to achieve an optimized analogue of LASSBio-579. Structural features of this molecular scaffold were discussed regarding binding affinity and selectivity for D2-like, 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Among the compounds prepared, LASSBio-664 exhibited an adequate binding profile and a potential for schizophrenia positive symptoms treatment without cataleptogenic effects. However, the motor coordination impairment remained. Additional pharmacological characterization of LASSBio-664 is still needed to find differences from LASSBio-579’s profile. Another aim of this study was to start the development of an animal model of schizophrenia symptons. It was shown that clozapine but not imipramine presented an anti-immobility effect in animals repeated exposed to forced swimming. This result points to the usefullness of repeated forced swimming protocol for developing new animal models predictive of antipsychotic action. The effect of LASSBio-579 in this protocol was also evaluated.

Considerando a necessidade de antipsicóticos mais seguros e eficazes, uma série de derivados N-fenilpiperazínicos funcionalizados e N-benziltiazolidínicos foi planejada e sintetizada pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio-UFRJ) (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 e LASSBio-1422) e pelo Grupo de Pesquisa em Inovação Terapêutica (GPIT-UFPe) (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectivamente. Objetivos: selecionar os derivados com potencial atividade antipsicótica através do ensaio de climbing induzido por apomorfina, um modelo preditivo de sintomas positivos da esquizofrenia. Avaliar a ocorrência de efeitos motores e neurotoxicidade por catatonia e rota-rod. Avaliar possíveis efeitos adversos por locomoção e tempo de sono barbitúrico. Verificar o perfil de afinidade a receptores através de ensaios de binding. Métodos: para os ensaios de binding foram utilizados cérebros de ratos Wistar para os receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A e fígado de coelho e rato para os receptores α1A e α1B. Camundongos CF1 machos foram utilizados para os testes in vivo. As substâncias foram testadas no modelo de climbing induzido por apomorfina e apenas às substâncias capazes de inibir climbing foi dado continuidade ao estudo. Resultados: LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 e FPY-3 inibiram climbing, sem induzir sinais de catatonia, comprometimento motor, alteração do comportamento exploratório e efeito hipnótico-sedativo. Um estudo dose-resposta (0,5 - 30 mg/kg, v.o.) dessas substâncias indicou LASSBio-1412 como o composto mais potente in vivo. In vitro, observou-se que os derivados N-fenilpiperazínicos possuem uma moderada afinidade pelos receptores estudados, demonstrando um perfil de ligação multirreceptor; semelhante aos antipsicóticos atípicos. Por outro lado, os derivados N-benziltiazolidínicos possuem baixa afinidade por esses receptores, sugerindo um mecanismo de ação diferente. Conclusão: Essas moléculas podem representar protótipos promissores para o desenvolvimento de novos antipsicóticos. / Considering that more effective and safer drugs to treat schizophrenia are still needed a series of functionalized N-phenylpiperazines and N-benziltiazolidines derivatives were planned and synthesized by Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Group (LASSBio/UFRJ): (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 and LASSBio-1422), and Núcleo de Pesquisa em Inovação Terapêutica Group/UFPE: (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectively. The aim of this study was to search the derivatives with potential antipsychotic activity through apomorphine-induced climbing test and binding receptor assaying as well as to evaluate their potential extrapyramidal sideeffects and neurotoxicity by catatonia and rota-rod tests. Adverse effects were also evaluated by open-field test and barbiturate sleeping time. Methods: Binding assays to D2-like, 5-HT1A, and 5-HT2A receptors were performed in brain rat regions and binding to α1A and α1B receptors were performed in rabbit and rat liver, respectively. All compounds were initially tested by mice apomorphine-induced climbing and only those able to inhibit climbing were selected to further studies. Results: LASSBio- 1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 and FPY-3 inhibited climbing without inducing catatonic behavior, general motor impairment, exploratory behavior alterations or hypnotic-sedative effect. A dose-responde study pointed LASSBio- 1412 as the most potent compound in vivo. In vitro, the N-fenilpiperazines derivatives demonstrated a moderate affinity to the studied receptors, demonstrating a multireceptor profile characteristic of atypical antipsychotics. In a different way, the Nbenziltizolidines derivatives have a low affinity to these receptors, suggesting that these compounds could be acting through a different action mechanism. Conclusion: These compounds are promising molecules to antipsychotics development.

Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.

Esta dissertação apresenta um estudo do livro Wittgenstein‟s mistress (1988), do escritor estadunidense David Markson (1927 – 2010), cujo texto é narrado em primeira pessoa por uma mulher que se autodenomina Kate e que se apresenta como sendo o último ser humano sobrevivente no mundo. Habitando uma casa em alguma praia, ela senta-se diante da máquina de escrever e divaga sobre suas lembranças e viagens, misturando memória e imaginação, de forma a deixar-nos, nós, os leitores, sem um lastro firme para identificar o que é realidade e o que é ilusão. A análise aqui realizada aborda a estrutura paradoxal desse texto, que não consegue estabelecer de modo concreto um mundo ficcional no qual a personagem narradora habita, ou seja, não podemos saber o que realmente acontece ou não com ela. Esse efeito se dá principalmente por um estilo esquizofrênico que será relacionado com as reflexões e observações que o filósofo Ludwig Wittgenstein denomina ―doenças do intelecto‖, as quais, segundo o professor de psicologia clínica e escritor Louis A. Sass, aproximam-se da esquizofrenia. O objetivo desta pesquisa é examinar a maneira como se imbricam as relações entre a linguagem ficcional do livro de Markson e a realidade extratextual, através de uma visão wittgensteiniana que coloca a linguagem imersa na nossa forma de vida, ancorada sempre nas práticas e costumes compartilhados pela sociedade. A análise mostrará que mesmo em um texto onde predomina esse estilo esquizofrênico que faz a linguagem se fechar no mundo interior da personagem, e também no mundo intratextual, ainda há a possibilidade de rompimento deste solipsismo textual, conectando essa linguagem à esfera intersubjetiva e comunitária. Esse rompimento só é possível através da apresentação (ou exteriorização) de vivências, que depende de uma confiança na linguagem como prática social e imersa na nossa forma de vida, assim como de uma confiança na prática de contar histórias. / This M.A. thesis analyses Wittgenstein‟s Mistress (1988), a book written by the American author David Markson (1927-2010), whose text is narrated, in the first person, by a woman who calls herself Kate. Declaring that she is the last remaining person alive in the world, Kate sits in front of her typewriter, in a house on a beach somewhere, revisiting her recollections and her travels. Memory and imagination are mixed in such a way that Kate leaves us, the readers, without a solid basis to separate reality from delusion. The focus of my research is the analysis of the paradoxal structure of this text that cannot sets up a fictional world in a concrete way. We cannot find a fictional world in which the narrator lives and so we cannot really know what happens or not happens to her. This effect exists mainly in a schizophrenic style which will be related to the reflections and observations made by the philosopher Ludwig Wittgenstein about the ―sicknesses of the understanding‖ – which according to professor of clinical psychology and writer Louis A. Sass, come close to the realm of schizophrenia. The aim of this research is to examine the imbrications respecting the fictional language of Markson‘s book and the extratextual reality. This will be done through a Wittgensteinian perspective of language as something absorbed in our form of life, and grounded in practices and mores shared by society. The analysis will show that even in a text in which that schizophrenic style prevails, which makes language close itself in the internal world of the character and the text, there is still the possibility to break with this textual solipsism and connect language to the intersubjective and communal sphere. This break can only occur through the presentation (or exteriorization) of experiences that depend on a trust in language as a social practice immersed in our form of life, and on the trust in the practice of telling stories.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-04-27 / Objetivo: Pacientes com esquizofrenia apresentam prejuízos importantes no funcionamento social, relacionamento interpessoal, trabalho e lazer. O objetivo deste estudo foi adaptar e avaliar a validade e confiabilidade da versão brasileira da Independent Living Skills Survey (ILSS) em pacientes com esquizofrenia. Método: O estudo foi realizado com três amostras diferentes (uma para entre-observadores outro para o teste-reteste a última para o estudo de validação). O estudo foi realizado em serviços de saúde mental na cidade de São Paulo. Resultados: Cinqüenta pacientes participaram do estudo entre-observadores e 46 no estudo teste-reteste. Os coeficientes de confiabilidade entre-observadores mostraram uma concordância de 64,4% utilizando a classificação de Cohen, e os valores de correlação intra-classes (ICC) variou de 0,80 a 0,99 para todas as subescalas. A correlação intra-classe da estabilidade teste-reteste variou 0,84-0,94, com 44,3% de concordância. A escala apresentou uma boa consistência interna. Cento e sessenta pacientes foram incluídos no estudo de validade. No estudo de validade discriminante, os pacientes do sexo feminino apresentaram um desempenho superior no escore global e nas subescalas: Aparência e Vestuário (F=6,243; gl= 158; p=0,014), Higiene Pessoal (F=10,273; gl=158; p=0,002), Cuidado com os Objetos Pessoais (F=12,732; gl=158; p=0,000), Preparo dos Alimentos (F=8,784; gl=157; p=0,004) e Transporte (F=4,613; gl=157; p=0,033) quando comparado com o desempenho dos homens. A validade concorrente confirmou a especificidade das dimensões da escala, comparando ILSS com Síndrome Positiva e Negativa - PANSS (r=- 0,252; p=0,001), Escala Calgary de Depressão (r=- 0,185; p=0,010), Impressão Clínica Global - CGI (r=-0,409; p=0,000), Avaliação Global do Funcionamento - GAF (r=0,477; p=0,00), WHOQOL (r=0,216; p=0,006) e Escala de Autoestima de Rosemberg (r=0,275; p=0,000). Conclusão: Os resultados revelaram que a versão brasileira da ILSS é um instrumento de pesquisa válido e confiável para avaliar o funcionamento social de pacientes com esquizofrenia. / Background: There is a strong association between good psychosocial functioning and the ability to carry out everyday tasks in patients with schizophrenia. Valid Instruments become increasingly necessary to evaluate the performance of these patients on independent living activities. Objective: The aim of this study was to adapt and assess the psychometric properties of the Brazilian version of the Independent Living Skills Survey (ILSS-BR/P) with schizophrenic patients. Method: The study was conducted with three different samples drawn from community mental health services in the city of Sao Paulo. Results: Fifty patients were enrolled in interrater study, with 64.4% agreement between the responses and a range of 0.80-0.99 of the Intraclass Correlation (ICC). Forty-six patients participated in the test-retest, ICC ranged from 0.84-0.94, with 44.3% agreement. There was a good internal consistency. One hundred and sixty patients participated in the validation. In the discriminant validity, female patients presented a higher performance in overall score and five subscales compared with men. The concurrent validity confirmed the specificity of the dimensions of scale, comparing the ILSS with the PANSS, Calgary, CGI, GAF, WHOQOL and the Rosenberg Self-Esteem. Discussion: ILSS-BR/P is a valid and reliable research instrument to assess social functioning of this sample. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Assim como a medicina, a psiquiatria não consiste em uma disciplina teórica, mas sim, em uma práxis, um projeto teórico que somente se justifica pelo projeto prático. Trata-se, portanto, de um campo de intervenção. A psiquiatria utiliza diversas abordagens teóricas e científicas com uma finalidade prática. O objeto de estudo do campo, entretanto, não se confunde com o objeto destas abordagens. O objeto da psiquiatria pode ser definido em vertentes reducionistas e não-reducionistas. No contexto atual, há uma tendência a uma polarização. Por um lado, o objeto da psiquiatria é concebido como o objeto das demais especialidades médicas, enquanto doença mental, localizado no cérebro e resultando em práticas que privilegiam as abordagens biológicas. Por outro, em vertentes mais amplas de definição, ele consiste no sofrimento psíquico e social ou em disfunções internas socialmente inapropriadas, o que envolve múltiplos níveis e dimensões biológico, fenomenológico, cultural. Esta concepção do objeto da psiquiatria demanda uma multiplicidade e pluralidade de abordagens tanto no plano teórico quanto no plano prático. A presente tese afirma que uma perspectiva multinível e plural é imperiosa à práxis psiquiátrica. A tese está dividida em duas partes. Na primeira, realiza-se uma discussão filosófica na psiquiatria, mediante o método da investigação conceitual, visando um refinamento teórico do campo, que tende a gerar práticas mais efetivas. Três problemas filosóficos que perpassam a psiquiatria são discutidos: a distinção explicação-compreensão; o problema mente-cérebro e a distinção fato-valor. Aponta-se uma solução pragmatista para cada um destes problemas. Na segunda parte, realiza-se um estudo de caso com o exemplar esquizofrenia, analisando os múltiplos níveis do fenômeno mediante a apresentação das abordagens biológicas, fenomenológicas e antropológicas da esquizofrenia na contemporaneidade, enfocando, respectivamente, as hipóteses neurodesenvolvimentais, as alterações na consciência pré-reflexiva de si e as concepções do fenômeno em contextos não-ocidentais. A esquizofrenia corresponde a uma categoria de alta validade, tendo uma importante participação de fatores genético-biológicos. Ainda assim, o modelo biomédico se mostra insuficiente para dar conta da complexidade da experiência do adoecimento nesta condição. Portanto, uma perspectiva multinível e plural se faz mandatória. E se esta perspectiva se aplica à esquizofrenia, aplicar-se-á também a todos os transtornos mentais, com importantes implicações para a práxis psiquiátrica, seja no âmbito da teoria e pesquisa, seja no âmbito da clínica e da elaboração de políticas públicas de saúde mental, ajustando-se melhor, por exemplo, aos propósitos do Global Mental Health. / Just as medicine, psychiatry does not consist in a theoretical discipline, but in praxis, a theoretical project that is only justified by practical project. Therefore, it is a field of intervention. Psychiatry uses various theoretical and scientific approaches with a practical purpose. However, the subject of this field cannot to be confused with the subject of these approaches. The subject of psychiatry can be defined in reductionist and non-reductionist strands. In the current context, there is a tendency to polarization. On the one hand, the subject of psychiatry is conceived as the subject of other medical specialities, as a mental disease, located in the brain and resulting in practices that favor biological approaches. On the other hand, in broader strands of definition, it consists on psychic and social suffering or socially inappropriate internal dysfunctions, which involves multiple levels and dimensions - biological, phenomenological, cultural. This conception of the subject of psychiatry demands a multiplicity and plurality of approaches in both theoretical and practical plans. This thesis affirms that a multilevel and plural perspective is imperative to psychiatric praxis. The thesis is divided into two parts. In the first part, there is a philosophical discussion in psychiatry, by the method of conceptual investigation, aiming a theoretical refinement of the field, which tends to generate more effective practices. Three philosophical problems that pass through psychiatry are discussed: the explanation-understanding distinction, the mind-brain problem and the fact-value distinction. A pragmatist solution for each of these problems is pointed. In the second part, there is a case study of schizophrenia as exemplar, analyzing the multiple levels of the phenomenon upon presentation of biological, phenomenological and anthropological approaches to schizophrenia in contemporary times. This case study is focusing on neurodevelopmental hypothesis, changes in pre-reflective self-consciousness and conceptions of the phenomenon in non-Western contexts, respectively. Schizophrenia represents a category of high validity, with an important contribution of genetic-biological factors. Still, the biomedical model is insufficient to account for the complexity of the experience of suffering this condition. Therefore, a multilevel and plural perspective becomes mandatory. And if this perspective applies to schizophrenia, also will apply to all mental disorders, with important implications for psychiatric praxis, either within the theory and research, either within the clinical and mental health policy development, adjusting better, for example, to the purposes of the Global Mental Health.