Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.

Este trabalho apresenta a continuidade da avaliação farmacológica das substâncias LASSBio-579, LASSBio-580 e LASSBio-581, através de ensaios in vitro e in vivo, em busca de um novo protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos antipsicóticos de segunda geração. LASSBio-581 se liga a receptores D2-like (Ki=0,95 μM), 5-HT1A (Ki=1,2 μM) e 5-HT2A (Ki=11 μM) com afinidades moderadas. Esta substância é capaz de reduzir a temperatura corporal de roedores, um efeito provavelmente mediado pela ativação de receptores 5-HT1A, e inibir o desenvolvimento de head-twiches e ear-scratches induzidos pela administração de um antagonista de receptores 5-HT2A. Estes efeitos demonstram a capacidade de LASSBio-581 em modular o sistema serotonérgico in vivo e in vitro. Porém, quanto avaliado em modelos animais preditivos de ação antipsicótica, LASSBio-581 foi inativo. LASSBio-580 também é capaz de se ligar a receptores D2-like (Ki=0,73 μM), 5-HT1A (Ki=0,48 μM) e 5-HT2A (Ki=5,7 μM) com afinidades moderadas. Esta substância não foi capaz de inibir o desenvolvimento do comportamento de escalada nem a redução da temperatura corporal de roedores induzidos por apomorfina, não apresentando potencial atividade antipsicótica nos ensaios realizados. Já LASSBio-579 é capaz de modular três diferentes sistemas neurotransmissores envolvidos na patofisiologia da esquizofrenia: a neurotransmissão dopaminérgica, serotonérgica e glutamatérgica. Esta substância se liga a receptores D2-like (Ki=0,11 μM), 5-HT1A (Ki=0,09 μM) e 5-HT2A (Ki=2,2 μM) com afinidades adequadas para uma molécula protótipo que se liga a múltiplos alvos. Apresenta ação antidopaminérgica in vivo, demonstrada em três modelos animais preditivos de atividade antipsicótica (sintomas positivos): inibição da estereotipia anfetamínica (NEVES et al., 2003), bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina e hipotermia apomorfínica. A ação agonista 5-HT1A de LASSBio-579 in vivo foi claramente demonstrada através de ensaios de aferição da temperatura corporal, onde o efeito hipotérmico induzido por esta substância é completamente bloqueado pela pré-administração de WAY 100635. Porém, a habilidade de LASSBio-579 em modular a atividade de receptores 5-HT2A in vivo permanece incerta. Ensaios eletrofisiológicos preliminares demonstraram um aumento da liberação de glutamato induzido por LASSBio-579 que parece ser mediado pela ativação de receptores 5-HT2A, porém comportamentos ou efeitos relacionados a ativação deste sub-tipo de receptor serotonérgico não foram identificados em roedores tratados com LASSBio-579. Além disso, a administração de LASSBio-579 não induziu efeitos catatônicos em camundongos em doses até 12 vezes superiores àquela ativa no modelo do bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina. Estes resultados demonstram que a estratégia de planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante empregada neste trabalho se mostrou bem sucedida. LASSBio-579 pode ser considerado um novo protótipo de fármaco antipsicótico de segunda geração, ativo em modelos animais de sintomas positivos da esquizofrenia e com baixo potencial de indução de efeitos motores. Porém, algumas limitações em seu perfil farmacológico pode ser identificadas. A afinidade desta substância por receptores dopaminérgicos e serotonérgicos é considerada moderada e inferior a de antipsicóticos atualmente no mercado. Ainda, LASSBio-579 induziu um prejuízo na coordenação motora em roedores e apresentou um perfil farmacocinético pouco adequado a utilização clinica (CONRADO et al., 2008). Estes dados encorajam a busca de substâncias com um perfil farmacológico superior ao de LASSBio-579. Neste sentido, uma triagem farmacológica de 18 derivados N-fenilpiperazínicos análogos a LASSBio-579 foi realizada. Os resultados obtidos nos ensaios de radioligação a receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A foram utilizados na proposição de relações qualitativas entre estrutura química das substâncias e a afinidade apresentada pelos diferentes receptores. A partir dos resultados obtidos in vitro, cinco outras substâncias foram selecionadas para avaliação da potencial atividade frente a sintomas positivos da esquizofrenia no modelo de bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina. Neste ensaio, apenas LASSBio-664 apresentou atividade, sem induzir catatonia nos animais. Porém, esta substância também induz um importante prejuízo motor nos animais. Ensaios adicionais são necessários a fim de diferenciar o perfil farmacológico de LASSBio-664 e LASSBio-579. Outro objetivo deste trabalho foi iniciar o desenvolvimento de um modelo animal de sintomas da esquizofrenia. Os resultados obtidos até o momento apontam para a possibilidade do desenvolvimento de um modelo relacionado a sintomas negativos/cognitivos da esquizofrenia baseados na esposição à natação forçada repetida. Foi demonstrado que apenas clozapina e não imipramina é capaz de reverter o aumento de imobilidade ao longo dos dias acarretado pela exposição repetida à natação forçada em roedores. Este dado demonstra uma potencial validade preditiva, o primeiro grau de validação necessário para um novo modelo animal. O efeito de LASSBio-579 também foi avaliado neste procolo experimental. / This study strengthened the pharmacological evaluation of the heterocyclic Nphenylpiperazine derivatives LASSBio-579, LASSBio-580 and LASSBio-581 by means of in vitro and in vivo pharmacological assays searching a new second generations antipsychotic lead compound. LASSBio-581 presented moderate affinitties for D2-like (Ki=0.95 μM), 5-HT1A (Ki=1.2 μM) e 5-HT2A (Ki=11 μM). This compound induced an hypothermic effect in rodents probably mediated by 5-HT1A receptor activation. LASSBio-581 administration inhibited the induction of head-twiches and ear-scratches by a 5-HT2A agonist. These results shown that LASSBio-581 modulates serotonergic neurotransmission in vivo and in vitro. However, it was inactive on animal models predictive of antipsychotic activity. LASSBio-580 presented moderate affinitties for D2-like (Ki=0.73 μM), 5-HT1A (Ki=0.48 μM) e 5-HT2A (Ki=5.7 μM). This compound did not inhibited apomophine-induced climbing nor apomorphine-induced hypothermia. Thus, among the three compounds initially evaluated, LASSBio-579 was the only one that exhibited promising results. This derivative was able to modulate three neurotransmitter systems involved in schizophrenia’s pathophysiology: dopaminergic, serotonergic and glutamateric ones. As a multi-target lead compound, LASSBio-579 presented adequated affinities for D2-like, 5-HT1A and 5-HT2A receptors (Ki D2-like = 0.11 μM, 5-HT1A = 0.093 μM and 5-HT2A = 2.2 μM). Its antidopaminergic in vivo effect was demonstrated in three animal models of positive symptons of schizophrenia: amphetamineinduced stereotypy (NEVES et al., 2003), apomorphine-induced climbing behavior and apomorphine-induced hypothermia. Regarding the serotonergic system, LASSBio-579 was considered a 5-HT1A receptor agonist, since the hypothermia induced by this compound was blocked by WAY 100,635 pre-administration. The ability of LASSBio-579 to modulate 5-HT2A receptors was not fully characterized. Electrophysiological assays demonstrated an increase on synaptic glutamate release induced by LASSBio-579 that may be related to 5-HT2A receptor activation, however this compound did not induce any behavior related to 5-HT2A activation in rodents. In addition, LASSBio-579 did not induce catalepsy in mice at doses 12 folds higher than those active at apomorphine-induced climbing test. Thus, LASSBio-579 represents a new antipsychotic lead compound active in animal models of positive symptoms of schizophrenia and with a mild propensity to induce motor side effects. However, some limitations on LASSBio-579’s pharmacological profile could be identified. The affinity of LASSBio-579 for dopamine and serotonin receptors is moderate and lower than those presented by second generation antipsychotics. Furthermore, this compound induced a mild decrease on locomotion and exploratory behavior, a meaningful motor coordination impairment and presents a limited oral bioavailability and a low brain penetration (CONRADO et al., 2008). Considering this, a pharmacologycal screening of 18 N-phenylpiperazine derivatives were done in order to achieve an optimized analogue of LASSBio-579. Structural features of this molecular scaffold were discussed regarding binding affinity and selectivity for D2-like, 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Among the compounds prepared, LASSBio-664 exhibited an adequate binding profile and a potential for schizophrenia positive symptoms treatment without cataleptogenic effects. However, the motor coordination impairment remained. Additional pharmacological characterization of LASSBio-664 is still needed to find differences from LASSBio-579’s profile. Another aim of this study was to start the development of an animal model of schizophrenia symptons. It was shown that clozapine but not imipramine presented an anti-immobility effect in animals repeated exposed to forced swimming. This result points to the usefullness of repeated forced swimming protocol for developing new animal models predictive of antipsychotic action. The effect of LASSBio-579 in this protocol was also evaluated.

O Espectro Esquizofrênico é um conjunto de anormalidades neuroencefálicas que acontecem em diversos níveis e que podem causar delírios, alucinações e transtornos do comportamento. É de difícil diagnóstico inicial e causa perdas cognitivas. A demora no tratamento causa danos irreversíveis ao cérebro. Os métodos e protocolos atuais de diagnóstico são falhos na medida que não estabelecem parâmetros estatísticos sistematizados para sua caracterização. Este trabalho tem como objetivo a sistematização, a análise e o reconhecimento do espectro esquizofrênico através de avaliação bioestatística de parâmetros cognitivos. Para melhor caracterização do grupo de espectro esquizofrênico, outros grupos de doentes voluntários fizeram parte da pesquisa, uma vez que estes grupos de pacientes fazem parte da população de internados em hospitais psiquiátricos, todos convivendo no mesmo meio. Assim, fizeram parte da pesquisa o grupo de voluntários do espectro esquizofrênico, dos dependentes químicos, dos dependentes do álcool, dos dependentes cruzados (químicos e álcool) e o grupo dos saudáveis. Os voluntários saudáveis eram de ambiente externo ao hospital psiquiátrico. Para a valoração dos parâmetros cognitivos, a pesquisa baseou-se em levantamento de artigos científicos e trabalhos acadêmicos publicados nas últimas duas décadas, que apontam determinadas especificidades nos testes que caracterizam o comportamento esquizofrênico. O método utilizado nesse trabalho, para o levantamento dos parâmetros cognitivos foi a aplicação de testes psicológicos validados. A metodologia de aplicação dos testes psicológicos, a correção e o manuseio seguiram as determinações estabelecidas pelo Conselho de Psicologia sendo realizados por profissional credenciado e capacitado. Uma equipe multidisciplinar de profissionais do hospital constituída por psiquiatra, psicólogos, assistente social, terapeuta ocupacional, enfermeiros e assistentes foi mobilizada para a realização da pesquisa de forma interdisciplinar. No desenvolvimento deste trabalho foram utilizados conhecimentos de estatística, bioestatística, planejamento e análise de experimentos, neurologia, passando por eletroencefalografia e neuroanatomia, psiquiatria, psicologia e psicometria, resultando num trabalho transdisciplinar de Engenharia Biomédica. Os resultados da pesquisa apontam a diferenciação dos grupos com escores característicos para cada um dos grupos nos diferentes testes aplicados. A diferenciação dos grupos pelos escores estatísticos facilita o diagnóstico dos esquizofrênicos, abrindo possibilidades para os pacientes manterem a doença sob controle, com o tratamento adequado, mitigando danos irreversíveis ao cérebro. Faz-se necessário que replicações dessa pesquisa sejam efetuadas em grupos maiores para que os escores propostos sejam mais apurados e melhor validados. / The Schizophrenic spectrum is a set of neuroencephalo abnormalities that occurs at different levels and can cause delusions, hallucinations and behavioral disorders. It is difficult initial diagnosis and causes cognitive impairment. The delay in treatment causes irreversible brain damage. The methods and current diagnostic protocols are flawed in that it did not establish statistical parameters systematized for its characterization. This work aims to systematize the analysis and recognition of the schizophrenic spectrum through biostatistics evaluation of cognitive parameters. For better characterization of the schizophrenic spectrum group, other groups of human volunteers were part of the research, as these patient groups are part of the population admitted to psychiatric hospitals, all living in the same medium. So were part of the research group of volunteers from the schizophrenic spectrum, chemical dependents, dependents of alcohol, crossed dependent (chemical and alcohol) and the group of healthy. Healthy volunteers were from the external environment to the psychiatric hospital. For the valuation of the cognitive parameters, the research was based on a survey of scientific articles and academic papers published in the last two decades, which indicate certain specificities in tests characterizing the schizophrenic behavior. The method used in this work, to survey the cognitive parameters was the application of validated psychological tests. The application of methodology of psychological tests, correction and handling followed the criteria established by the Board of Psychology being performed by accredited and trained professional. A hospital multidisciplinary professional’s team consisting of a psychiatrist, psychologist, social worker, occupational therapist, nurses and assistants were mobilized to carry out the research in an interdisciplinary way. In the development of this work were used knowledge of statistics, biostatistics, planning and analysis of experiments, neurology, through electroencephalography and neuroanatomy, psychiatry, psychology and psychometrics, resulting in a transdisciplinary work of Biomedical Engineering. The survey results points to the differentiation of groups with characteristic scores for each of the groups in the different tests applied. The differentiation of groups by statistical scores facilitates the diagnosis of schizophrenia, opening up possibilities for patients keep the disease under control, with proper treatment, mitigating irreversible brain damage. It is necessary that replication of this research are made in larger groups for the proposed scores are more refined and better validated.

O Espectro Esquizofrênico é um conjunto de anormalidades neuroencefálicas que acontecem em diversos níveis e que podem causar delírios, alucinações e transtornos do comportamento. É de difícil diagnóstico inicial e causa perdas cognitivas. A demora no tratamento causa danos irreversíveis ao cérebro. Os métodos e protocolos atuais de diagnóstico são falhos na medida que não estabelecem parâmetros estatísticos sistematizados para sua caracterização. Este trabalho tem como objetivo a sistematização, a análise e o reconhecimento do espectro esquizofrênico através de avaliação bioestatística de parâmetros cognitivos. Para melhor caracterização do grupo de espectro esquizofrênico, outros grupos de doentes voluntários fizeram parte da pesquisa, uma vez que estes grupos de pacientes fazem parte da população de internados em hospitais psiquiátricos, todos convivendo no mesmo meio. Assim, fizeram parte da pesquisa o grupo de voluntários do espectro esquizofrênico, dos dependentes químicos, dos dependentes do álcool, dos dependentes cruzados (químicos e álcool) e o grupo dos saudáveis. Os voluntários saudáveis eram de ambiente externo ao hospital psiquiátrico. Para a valoração dos parâmetros cognitivos, a pesquisa baseou-se em levantamento de artigos científicos e trabalhos acadêmicos publicados nas últimas duas décadas, que apontam determinadas especificidades nos testes que caracterizam o comportamento esquizofrênico. O método utilizado nesse trabalho, para o levantamento dos parâmetros cognitivos foi a aplicação de testes psicológicos validados. A metodologia de aplicação dos testes psicológicos, a correção e o manuseio seguiram as determinações estabelecidas pelo Conselho de Psicologia sendo realizados por profissional credenciado e capacitado. Uma equipe multidisciplinar de profissionais do hospital constituída por psiquiatra, psicólogos, assistente social, terapeuta ocupacional, enfermeiros e assistentes foi mobilizada para a realização da pesquisa de forma interdisciplinar. No desenvolvimento deste trabalho foram utilizados conhecimentos de estatística, bioestatística, planejamento e análise de experimentos, neurologia, passando por eletroencefalografia e neuroanatomia, psiquiatria, psicologia e psicometria, resultando num trabalho transdisciplinar de Engenharia Biomédica. Os resultados da pesquisa apontam a diferenciação dos grupos com escores característicos para cada um dos grupos nos diferentes testes aplicados. A diferenciação dos grupos pelos escores estatísticos facilita o diagnóstico dos esquizofrênicos, abrindo possibilidades para os pacientes manterem a doença sob controle, com o tratamento adequado, mitigando danos irreversíveis ao cérebro. Faz-se necessário que replicações dessa pesquisa sejam efetuadas em grupos maiores para que os escores propostos sejam mais apurados e melhor validados. / The Schizophrenic spectrum is a set of neuroencephalo abnormalities that occurs at different levels and can cause delusions, hallucinations and behavioral disorders. It is difficult initial diagnosis and causes cognitive impairment. The delay in treatment causes irreversible brain damage. The methods and current diagnostic protocols are flawed in that it did not establish statistical parameters systematized for its characterization. This work aims to systematize the analysis and recognition of the schizophrenic spectrum through biostatistics evaluation of cognitive parameters. For better characterization of the schizophrenic spectrum group, other groups of human volunteers were part of the research, as these patient groups are part of the population admitted to psychiatric hospitals, all living in the same medium. So were part of the research group of volunteers from the schizophrenic spectrum, chemical dependents, dependents of alcohol, crossed dependent (chemical and alcohol) and the group of healthy. Healthy volunteers were from the external environment to the psychiatric hospital. For the valuation of the cognitive parameters, the research was based on a survey of scientific articles and academic papers published in the last two decades, which indicate certain specificities in tests characterizing the schizophrenic behavior. The method used in this work, to survey the cognitive parameters was the application of validated psychological tests. The application of methodology of psychological tests, correction and handling followed the criteria established by the Board of Psychology being performed by accredited and trained professional. A hospital multidisciplinary professional’s team consisting of a psychiatrist, psychologist, social worker, occupational therapist, nurses and assistants were mobilized to carry out the research in an interdisciplinary way. In the development of this work were used knowledge of statistics, biostatistics, planning and analysis of experiments, neurology, through electroencephalography and neuroanatomy, psychiatry, psychology and psychometrics, resulting in a transdisciplinary work of Biomedical Engineering. The survey results points to the differentiation of groups with characteristic scores for each of the groups in the different tests applied. The differentiation of groups by statistical scores facilitates the diagnosis of schizophrenia, opening up possibilities for patients keep the disease under control, with proper treatment, mitigating irreversible brain damage. It is necessary that replication of this research are made in larger groups for the proposed scores are more refined and better validated.

Assim como a medicina, a psiquiatria não consiste em uma disciplina teórica, mas sim, em uma práxis, um projeto teórico que somente se justifica pelo projeto prático. Trata-se, portanto, de um campo de intervenção. A psiquiatria utiliza diversas abordagens teóricas e científicas com uma finalidade prática. O objeto de estudo do campo, entretanto, não se confunde com o objeto destas abordagens. O objeto da psiquiatria pode ser definido em vertentes reducionistas e não-reducionistas. No contexto atual, há uma tendência a uma polarização. Por um lado, o objeto da psiquiatria é concebido como o objeto das demais especialidades médicas, enquanto doença mental, localizado no cérebro e resultando em práticas que privilegiam as abordagens biológicas. Por outro, em vertentes mais amplas de definição, ele consiste no sofrimento psíquico e social ou em disfunções internas socialmente inapropriadas, o que envolve múltiplos níveis e dimensões biológico, fenomenológico, cultural. Esta concepção do objeto da psiquiatria demanda uma multiplicidade e pluralidade de abordagens tanto no plano teórico quanto no plano prático. A presente tese afirma que uma perspectiva multinível e plural é imperiosa à práxis psiquiátrica. A tese está dividida em duas partes. Na primeira, realiza-se uma discussão filosófica na psiquiatria, mediante o método da investigação conceitual, visando um refinamento teórico do campo, que tende a gerar práticas mais efetivas. Três problemas filosóficos que perpassam a psiquiatria são discutidos: a distinção explicação-compreensão; o problema mente-cérebro e a distinção fato-valor. Aponta-se uma solução pragmatista para cada um destes problemas. Na segunda parte, realiza-se um estudo de caso com o exemplar esquizofrenia, analisando os múltiplos níveis do fenômeno mediante a apresentação das abordagens biológicas, fenomenológicas e antropológicas da esquizofrenia na contemporaneidade, enfocando, respectivamente, as hipóteses neurodesenvolvimentais, as alterações na consciência pré-reflexiva de si e as concepções do fenômeno em contextos não-ocidentais. A esquizofrenia corresponde a uma categoria de alta validade, tendo uma importante participação de fatores genético-biológicos. Ainda assim, o modelo biomédico se mostra insuficiente para dar conta da complexidade da experiência do adoecimento nesta condição. Portanto, uma perspectiva multinível e plural se faz mandatória. E se esta perspectiva se aplica à esquizofrenia, aplicar-se-á também a todos os transtornos mentais, com importantes implicações para a práxis psiquiátrica, seja no âmbito da teoria e pesquisa, seja no âmbito da clínica e da elaboração de políticas públicas de saúde mental, ajustando-se melhor, por exemplo, aos propósitos do Global Mental Health. / Just as medicine, psychiatry does not consist in a theoretical discipline, but in praxis, a theoretical project that is only justified by practical project. Therefore, it is a field of intervention. Psychiatry uses various theoretical and scientific approaches with a practical purpose. However, the subject of this field cannot to be confused with the subject of these approaches. The subject of psychiatry can be defined in reductionist and non-reductionist strands. In the current context, there is a tendency to polarization. On the one hand, the subject of psychiatry is conceived as the subject of other medical specialities, as a mental disease, located in the brain and resulting in practices that favor biological approaches. On the other hand, in broader strands of definition, it consists on psychic and social suffering or socially inappropriate internal dysfunctions, which involves multiple levels and dimensions - biological, phenomenological, cultural. This conception of the subject of psychiatry demands a multiplicity and plurality of approaches in both theoretical and practical plans. This thesis affirms that a multilevel and plural perspective is imperative to psychiatric praxis. The thesis is divided into two parts. In the first part, there is a philosophical discussion in psychiatry, by the method of conceptual investigation, aiming a theoretical refinement of the field, which tends to generate more effective practices. Three philosophical problems that pass through psychiatry are discussed: the explanation-understanding distinction, the mind-brain problem and the fact-value distinction. A pragmatist solution for each of these problems is pointed. In the second part, there is a case study of schizophrenia as exemplar, analyzing the multiple levels of the phenomenon upon presentation of biological, phenomenological and anthropological approaches to schizophrenia in contemporary times. This case study is focusing on neurodevelopmental hypothesis, changes in pre-reflective self-consciousness and conceptions of the phenomenon in non-Western contexts, respectively. Schizophrenia represents a category of high validity, with an important contribution of genetic-biological factors. Still, the biomedical model is insufficient to account for the complexity of the experience of suffering this condition. Therefore, a multilevel and plural perspective becomes mandatory. And if this perspective applies to schizophrenia, also will apply to all mental disorders, with important implications for psychiatric praxis, either within the theory and research, either within the clinical and mental health policy development, adjusting better, for example, to the purposes of the Global Mental Health.

Considerando a necessidade de antipsicóticos mais seguros e eficazes, uma série de derivados N-fenilpiperazínicos funcionalizados e N-benziltiazolidínicos foi planejada e sintetizada pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio-UFRJ) (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 e LASSBio-1422) e pelo Grupo de Pesquisa em Inovação Terapêutica (GPIT-UFPe) (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectivamente. Objetivos: selecionar os derivados com potencial atividade antipsicótica através do ensaio de climbing induzido por apomorfina, um modelo preditivo de sintomas positivos da esquizofrenia. Avaliar a ocorrência de efeitos motores e neurotoxicidade por catatonia e rota-rod. Avaliar possíveis efeitos adversos por locomoção e tempo de sono barbitúrico. Verificar o perfil de afinidade a receptores através de ensaios de binding. Métodos: para os ensaios de binding foram utilizados cérebros de ratos Wistar para os receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A e fígado de coelho e rato para os receptores α1A e α1B. Camundongos CF1 machos foram utilizados para os testes in vivo. As substâncias foram testadas no modelo de climbing induzido por apomorfina e apenas às substâncias capazes de inibir climbing foi dado continuidade ao estudo. Resultados: LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 e FPY-3 inibiram climbing, sem induzir sinais de catatonia, comprometimento motor, alteração do comportamento exploratório e efeito hipnótico-sedativo. Um estudo dose-resposta (0,5 - 30 mg/kg, v.o.) dessas substâncias indicou LASSBio-1412 como o composto mais potente in vivo. In vitro, observou-se que os derivados N-fenilpiperazínicos possuem uma moderada afinidade pelos receptores estudados, demonstrando um perfil de ligação multirreceptor; semelhante aos antipsicóticos atípicos. Por outro lado, os derivados N-benziltiazolidínicos possuem baixa afinidade por esses receptores, sugerindo um mecanismo de ação diferente. Conclusão: Essas moléculas podem representar protótipos promissores para o desenvolvimento de novos antipsicóticos. / Considering that more effective and safer drugs to treat schizophrenia are still needed a series of functionalized N-phenylpiperazines and N-benziltiazolidines derivatives were planned and synthesized by Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Group (LASSBio/UFRJ): (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 and LASSBio-1422), and Núcleo de Pesquisa em Inovação Terapêutica Group/UFPE: (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectively. The aim of this study was to search the derivatives with potential antipsychotic activity through apomorphine-induced climbing test and binding receptor assaying as well as to evaluate their potential extrapyramidal sideeffects and neurotoxicity by catatonia and rota-rod tests. Adverse effects were also evaluated by open-field test and barbiturate sleeping time. Methods: Binding assays to D2-like, 5-HT1A, and 5-HT2A receptors were performed in brain rat regions and binding to α1A and α1B receptors were performed in rabbit and rat liver, respectively. All compounds were initially tested by mice apomorphine-induced climbing and only those able to inhibit climbing were selected to further studies. Results: LASSBio- 1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 and FPY-3 inhibited climbing without inducing catatonic behavior, general motor impairment, exploratory behavior alterations or hypnotic-sedative effect. A dose-responde study pointed LASSBio- 1412 as the most potent compound in vivo. In vitro, the N-fenilpiperazines derivatives demonstrated a moderate affinity to the studied receptors, demonstrating a multireceptor profile characteristic of atypical antipsychotics. In a different way, the Nbenziltizolidines derivatives have a low affinity to these receptors, suggesting that these compounds could be acting through a different action mechanism. Conclusion: These compounds are promising molecules to antipsychotics development.

Esta dissertação apresenta um estudo do livro Wittgenstein‟s mistress (1988), do escritor estadunidense David Markson (1927 – 2010), cujo texto é narrado em primeira pessoa por uma mulher que se autodenomina Kate e que se apresenta como sendo o último ser humano sobrevivente no mundo. Habitando uma casa em alguma praia, ela senta-se diante da máquina de escrever e divaga sobre suas lembranças e viagens, misturando memória e imaginação, de forma a deixar-nos, nós, os leitores, sem um lastro firme para identificar o que é realidade e o que é ilusão. A análise aqui realizada aborda a estrutura paradoxal desse texto, que não consegue estabelecer de modo concreto um mundo ficcional no qual a personagem narradora habita, ou seja, não podemos saber o que realmente acontece ou não com ela. Esse efeito se dá principalmente por um estilo esquizofrênico que será relacionado com as reflexões e observações que o filósofo Ludwig Wittgenstein denomina ―doenças do intelecto‖, as quais, segundo o professor de psicologia clínica e escritor Louis A. Sass, aproximam-se da esquizofrenia. O objetivo desta pesquisa é examinar a maneira como se imbricam as relações entre a linguagem ficcional do livro de Markson e a realidade extratextual, através de uma visão wittgensteiniana que coloca a linguagem imersa na nossa forma de vida, ancorada sempre nas práticas e costumes compartilhados pela sociedade. A análise mostrará que mesmo em um texto onde predomina esse estilo esquizofrênico que faz a linguagem se fechar no mundo interior da personagem, e também no mundo intratextual, ainda há a possibilidade de rompimento deste solipsismo textual, conectando essa linguagem à esfera intersubjetiva e comunitária. Esse rompimento só é possível através da apresentação (ou exteriorização) de vivências, que depende de uma confiança na linguagem como prática social e imersa na nossa forma de vida, assim como de uma confiança na prática de contar histórias. / This M.A. thesis analyses Wittgenstein‟s Mistress (1988), a book written by the American author David Markson (1927-2010), whose text is narrated, in the first person, by a woman who calls herself Kate. Declaring that she is the last remaining person alive in the world, Kate sits in front of her typewriter, in a house on a beach somewhere, revisiting her recollections and her travels. Memory and imagination are mixed in such a way that Kate leaves us, the readers, without a solid basis to separate reality from delusion. The focus of my research is the analysis of the paradoxal structure of this text that cannot sets up a fictional world in a concrete way. We cannot find a fictional world in which the narrator lives and so we cannot really know what happens or not happens to her. This effect exists mainly in a schizophrenic style which will be related to the reflections and observations made by the philosopher Ludwig Wittgenstein about the ―sicknesses of the understanding‖ – which according to professor of clinical psychology and writer Louis A. Sass, come close to the realm of schizophrenia. The aim of this research is to examine the imbrications respecting the fictional language of Markson‘s book and the extratextual reality. This will be done through a Wittgensteinian perspective of language as something absorbed in our form of life, and grounded in practices and mores shared by society. The analysis will show that even in a text in which that schizophrenic style prevails, which makes language close itself in the internal world of the character and the text, there is still the possibility to break with this textual solipsism and connect language to the intersubjective and communal sphere. This break can only occur through the presentation (or exteriorization) of experiences that depend on a trust in language as a social practice immersed in our form of life, and on the trust in the practice of telling stories.

Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.

Orientador: Erotildes Maria Leal / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T21:58:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_TatianaScala_M.pdf: 1298407 bytes, checksum: fb765ae0ccc68e0ce930955b0c2f2541 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Esta investigação de mestrado é um estudo qualitativo multicêntrico, marcado pelo referencial da fenomenologia e da hermenêutica e tem como objetivo compreender como psiquiatras trabalhadores da rede de serviços públicos de saúde mental lidam com a dimensão da experiência particular de pessoas diagnosticadas como portadoras de esquizofrenia no desenho do cuidado. Temos como pressuposto que para promover o restabelecimento de pessoas com transtornos mentais graves e reduzir o estigma é necessário desenvolver modos de cuidar em que a própria experiência da doença não seja negada. Por isso este trabalho foi apoiado na noção de recovery, que no cenário internacional tem contribuído para valorizar a dimensão da experiência do usuário. Para cumprir nosso objetivo, além de realizar uma revisão sobre o conceito de recovery, a fim de melhor compreende-lo, realizamos grupos focais com psiquiatras dos municípios de Campinas e Rio de Janeiro, e através desses grupos pretendemos acessar a experiência dos psiquiatras na formulação do diagnóstico de esquizofrenia e proposição do tratamento. Através do material produzido neste estudo pudemos perceber que a formulação do diagnóstico de esquizofrenia exerce grande impacto sobre a experiência de cuidar do usuário. E a concepção de esquizofrenia como doença grave e crônica parece influenciar amplamente o tipo de assistência que estes profissionais irão ofertar, assim como as expectativas que terão em relação à vida futura do usuário. A idéia de tratamento dos psiquiatras parece permeada não pela idéia de recovery, mas pelos princípios e objetivos da reabilitação psicossocial em seu sentido mais ortopédico e normalizante, que tem grande compatibilidade com o modelo biomédico, e oferece poucas ferramentas de acesso ao mundo e à experiência do usuário / Abstract: This master research is a qualitative multiside study, marked by the reference of phenomenology and hermeneutics, and aims to understand how psychiatrists of community-based mental health services deal with the dimension of the particular experience of people diagnosed as suffering from schizophrenia in the caring process. We have assumed that to facilitate the recovery of people with severe mental disorders and to reduce stigma is necessary to develop ways of caring in which the very experience of illness is not ignored. Therefore this work was supported by the notion of "recovery", which in the international arena has contributed to enhance the meaning of the user experience. To accomplish our goal, besides doing a review on the concept of recovery in order to better understand it, we conducted focus groups with psychiatrists from Campinas and Rio de Janeiro. In these groups we intended to access to the experience of psychiatrists in formulating diagnosis of schizophrenia and treatment proposition. Based on the material produced in this study, we realized that the formulation of schizophrenia diagnostic has a major impact on the experience of caring user. And the concept of schizophrenia as a chronic and severe illness seems to largely influence the type of care these professionals will offer, as well as the expectations they have regarding the future life of the user. The psychiatrists? idea of treating seems to be permeated not by the idea of recovery, but by the principles and goals of psychosocial rehabilitation in its most orthopedic and normalizing sense, which has great compatibility with the biomedical model, and provides few tools to access the world and experience of the user / Mestrado / Política, Planejamento e Gestão em Saúde / Mestre em Saude Coletiva

Onze pacientes com diagnóstico de esquizofrenia pelo DSM-IV-TR e alucinações auditivas mesmo em uso de clozapina foram distribuídos aleatoriamente para receber estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr) ativa (n=6) ou inativa (n=5) no córtex têmporo-parietal esquerdo. Um total de 160 minutos de EMTr a 1 Hz foi administrada ao longo de 10 dias, 90% do limiar motor, com desenho paralelo, com pacientes e avaliadores cegos, em desenho controlado com grupo inativo. Houve um efeito de grupo significativo nos escores da escala de alucinações (realidade e influência: p=0,0360 e p=0,0493 respectivamente) e no subitem sintomas positivos da PANSS. A EMTr ativa em associação com clozapina pode ser administrada com segurança para tratar as alucinações auditivas. Embora a amostra consistia de pacientes extremamente refratários, estes resultados sugerem haver alguns efeitos da EMTr a 1 Hz no córtex têmporo-parietal esquerdo. / Eleven schizophrenics patients according to DSM-IV-TR criteria and experiencing auditory hallucinations in spite of treatment with clozapine were randomly allocated to receive repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n=6) or sham stimulation (n=5) over left temporo-parietal cortex. A total of 160 minutes of 1 Hz rTMS was administered over 10 days at 90% motor threshold, with patients and raters blind to treatment modality, using a sham-controlled, parallel design. There was a significant group effect for the Auditory Hallucinations Rating Scale scores (reality and attencional salience: p=0.0360 and p=0.0493 respectively) and the sub item positive symptoms of PANSS. Active rTMS in association with clozapine can be administered safely to treat auditory hallucinations. Although the sample consisted of extremely refractory patients, the results suggest some effects of 1 Hz rTMS over Left temporoparietal.