Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O objetivo deste trabalho é realizar uma avaliação econômica analisando o tratamento com atorvastatina e sinvastatina em comparação ao tratamento com placebo, no cenário do Sistema Único de Saúde (SUS), para subgrupos de pacientes classificados como alto risco de doença cardiovascular; avaliando se o custo adicional das estatinas em comparação ao tratamento placebo é justificado pelo ganho clínico esperado, em termos de redução de evento cardiovascular e redução de mortalidade. Utilizou-se o risco de eventos cardiovascular e a taxa de mortalidade como parâmetros de desfecho. Os dados epidemiológicos da doença e eficácia dos agentes terapêuticos foram obtidos de revisão e análise crítica da literatura. Um modelo analítico de decisão (Markov) foi desenhado para estimar a razão de custo-efetividade incremental da atorvastatina 10mg/dia e sinvastatina 40mg/dia em comparação ao placebo. A população analisada foi uma coorte hipotética composta por homens e mulheres, com idade média de 50 anos e com alto risco de doença cardiovascular. O modelo considera apenas custos médicos diretos, obtidos dos Sistemas de Informações Ambulatoriais e Hospitalares e Banco de Preços do Ministério da Saúde e de estudos de dados primários. A análise de custo-efetividade foi realizada através de planilha Excel, para o horizonte de tempo de 5 e 30 anos. O resultado revela que a atorvastatina 10mg/dia em comparação ao placebo tem maior custo e é mais efetiva, tanto no horizonte de tempo de 5 como no de 30 anos. A sinvastatina 40mg/dia mostrou ser uma estratégia de menor custo e maior efetividade, em comparação ao placebo, em ambos os horizontes de tempo analisados. O resultado da análise de impacto no orçamento demonstrou que o uso de sinvastatina 40mg/dia, em pacientes de alto risco de evento cardiovascular, representa minimização do custo anual em comparação ao uso de atorvastatina 10mg/dia. Observa-se que o tratamento com sinvastatina proporciona uma economia de, aproximadamente, 1,1 bilhão de reais em comparação ao tratamento com placebo. Em contrapartida, o tratamento dos pacientes com atorvastatina leva a um gasto adicional de cerca de 118,6 bilhões de reais em comparação ao tratamento com placebo. / The objective of this study is to perform an economic evaluation analyzing the treatment with atorvastatin and sinvastatin in comparison to placebo treatment, within the Brazilian Public Healthcare System (SUS) scenario, for patients with high risk of cardiovascular disease; analyzing if the additional cost related to statin treatment is justified by the clinical benefits expected, in terms of cardiovascular event and mortality reduction. Cardiovascular event risk and mortality risk were used as outcomes. Statin efficacy at LDL-c and cardiovascular events levels lowering data was obtained from a critical literature review. A decision analytic model was developed to perform a cost-effectiveness analysis comparing atorvastatin 10mg/day and sinvastatin 40mg/day to placebo treatment in patients with dyslipidemia in Brazil. The target population of this study was a hypothetic cohort of men and women with a mean age of 50 years old and high risk of cardiovascular disease. The model includes only direct costs obtained from Ambulatory and Hospital Information System and Price Database of Brazilian Ministry of Health. The comparative cost-effectiveness analysis itself was done through Excel spreadsheets covering a 5 or 30-years time horizon. The result shows that atorvastatin 10mg/day in comparison to placebo has higher cost with higher effectiveness in the time horizon of 5 and 30 years. The sinvastatin 40mg/day appears to be a strategy with lower cost and higher effectiveness in comparison to placebo, in both times horizon analyzed. The budget impact analysis shows that the use of sinvastatin 40mg/day, in patients with high risk of cardiovascular disease, leads to a cost minimization in comparison to the use of atorvastatin 10mg/day. The treatment with sinvastatin is responsible for an economy of, approximately, BRL1.1 billion in comparison to treatment with placebo. Otherwise, the treatment with atorvastatin leads to an additional cost of, approximately, BRL118.6 billions in comparison to the treatment with placebo.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / As estatinas são fármacos inibidores competitivos da enzima hidroxi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase, amplamente utilizados para o controle da hipercolesterolemia total e, em especial, para a redução dos níveis séricos de LDLc (Low Density Lipoprotein cholesterol). Além do efeito primário, esses fármacos apresentam vários efeitos secundários, chamados de efeitos pleiotrópicos, envolvendo atividade anti-inflamatória, antitumoral e antiparasitária. Para o desenvolvimento de inovações na área de química medicinal é imprescindível avaliar o risco de efeitos adversos para saúde ou, em outras palavras, a segurança terapêutica do novo produto nas condições propostas de uso. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi investigar a genotoxicidade de quatro análogos inibidores da biossíntese de lipídios, da classe das estatinas, em modelos experimentais in vitro, testados previamente contra o clone W2 de Plasmodium falciparum a fim de se obter o IC50 dessas moléculas frente ao patógeno. Foram desenvolvidas quatro novas moléculas (PCSR02.001, PCSR09.001, PCSR08.002 e PCSR10.002). Para a avaliação da toxicidade, foram realizados o teste de mutagenicidade bacteriana (teste de Ames), o ensaio de viabilidade celular utilizando o reagente WST-1 e o ensaio de indução de micronúcleos, ambos utilizando uma linhagem ovariana (CHO-K1) e uma linhagem hepática (HepG2). Levando em conta o fato de nenhuma das amostras ter induzido efeitos mutagênicos nas linhagens de S. enterica sorovar Typhimurium, e PCSR10.002 ter apresentado citotoxicidade sugere-se então que este composto seja o mais tóxico. Comparativamente, PCSR10.002 foi mais genotóxico e citotóxico para a linhagem CHO-K1 do que para a linhagem HepG2. PCSR02.001 apresentou elevado potencial genotóxico para células ovarianas, mas não foi capaz de induzir a formação de micronúcleos em células hepáticas, apresentando, portanto um perfil similar ao observado em PCSR10.002. Assim como a atorvastatina, PCSR09.001 apresentou elevado potencial pró-apoptótico para a linhagem de hepatócitos. Já PCSR08.002, apresentou aumento na apoptose de CHO-K1. A indução de apoptose não é necessariamente um evento negativo, já que é pouco lesiva e responsável pela eliminação de células danificadas. Porém, as respostas de apoptose induzidas por esse composto foram muito inferiores àquelas induzidas pela atorvastatina (cerca de 4 vezes menor que a atorvastatina). PCSR08.002 foi aquele se mostrou menos tóxico e essa amostra foi a que teve menor risco relativo, em uma análise global das respostas de citotoxicidade e não demonstrou ter potencial genotóxico para as linhagens utilizadas nesse estudo. Conclui-se, portanto, que a análise da atividade toxicológica utilizando modelos experimentais in vitro dessas estatinas constitui um importante passo para o estabelecimento de novos candidatos à fármacos com maior segurança. / Statin drugs are competitive inhibitors of the enzyme 3-hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A (HMGCoA) reductase, widely used for the control of hypercholesterolemia and overall, in particular for the reduction of serum LDLc (Low Density Lipoprotein cholesterol). In addition to the primary effect, these drugs have many secondary effects, called pleiotropic effects, involving anti-inflammatory, antitumor, and antiparasitic activities. For the development of innovations in the field of medicinal chemistry is essential to evaluate the risk of adverse health effects, or in other words, the therapeutic safety of the new product under the proposed conditions of use. Accordingly, the aim of this study was to investigate the genotoxicity of four analogues of lipid biosynthesis inhibitors, from the class of statins in experimental models in vitro, previously tested against the W2 clone of Plasmodium falciparum to obtain the IC50 of these molecules against the pathogen. Four new molecules (PCSR02.001, PCSR09.001, PCSR08.002 and PCSR10.002) were developed. For the assessment of toxicity, bacterial mutagenicity test (Ames test) were performed, the cell viability assay using WST-1 reagent and micronuclei induction assay, both using an ovarian lineage (CHO-K1) and an hepatic lineage (HepG2). Taking into account the fact that none of the samples have induced mutagenic effects in strains of S. enterica serovar Typhimurium , and PCSR10.002 have shown cytotoxicity then we suggest that this compound is the most toxic. Comparatively, PCSR10.002 was more cytotoxic and genotoxic for the CHO-K1 cell line, than for HepG2 line. PCSR02.001 showed high genotoxic potential for ovarian cells, but was not able to induce the formation of micronuclei in liver cells, thus showing a similar profile to that observed in PCSR10.002. Just like atorvastatin, PCSR09.001 showed high pro-apoptotic potential for hepatocyte lineage. Have PCSR08.002, showed an increase in apoptosis of CHO-K1. The induction of apoptosis is not necessarily an adverse event, since little is harmful and responsible for the elimination of damaged cells. However, the apoptotic responses induced by this compound were much lower than those induced by atorvastatin (about 4 times less than atorvastatin). PCSR08.002 was that was less toxic and this sample had a lower relative risk in a global analysis of the responses and cytotoxicity demonstrated no genotoxic potential for strains used in this study. Therefore it is concluded that the analysis of toxicological activity using in vitro experimental models of these statins is an important step towards the establishment of more safely new candidate-drugs.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Statins are inhibitors of the 3-hydroxy-3-metil-glutaryl coenzyme A reductase, the rate-limiting enzyme in the pathway for cholesterol synthesis. Several studies have shown that statins, particularly atorvastatin, are neuroprotective in several conditions, including stroke, cerebral ischemia, traumatic brain injury and exposure to excitatory amino acids. However, only a few studies have investigated whether statins modulate seizure activity. In the current study we investigated whether atorvastatin or simvastatin alters seizures induced by pentylenetetrazol (PTZ), a classic convulsant agent, GABAA antagonist. Treatment of adult male Wistar rats orally with atorvastatin 10 mg/kg/day for seven days increased the latency to PTZ-induced generalized-seizures. In contrast, when the treatment with atorvastatin was withheld for 24 h (statin withdrawal), seizures were facilitated, evidenced by a decrease in latency for clonic and generalized-seizures. Such effect was not seen with a similar treatment using simvastatin or an acute treatment using a single dose of simvastatin or atorvastatin (10 mg/kg; 30 min before on PTZ). Interestingly, the effects of atorvastatin treatment or withdrawal were not accompanied by changes in plasma or the cerebral cortex cholesterol levels or in the of blood-brain barrier permeability. The atorvastatin levels in plasma and cortex after seven days of treatment were above the IC50 for inhibition of HMG-CoA reductase, whereas atorvastatin was not detectable in the plasma or cortex following 24 hours of the end of treatment. We conclude that treatment with atorvastatin and its withdrawal exert differential effects on PTZ-induced seizures, which are not related to changes in plasma or cerebral cortex levels or in the blood-brain barrier permeability. Additional studies are necessary to evaluate the molecular mechanisms underlying these findings as well as its clinical implications. / As estatinas são fármacos inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima marca passo na rota de biossíntese do colesterol. Vários trabalhos têm mostrado que as estatinas, particularmente a atorvastatina, são neuroprotetoras em diversas condições, incluindo isquemia, acidente vascular cerebral, traumatismo crânio-encefálico e exposição a aminoácidos excitatórios. No entanto, poucos estudos têm investigado se as estatinas possuem alguma efeito sobre crises convulsivas. Neste trabalho foi investigado se a atorvastatina ou a sinvastatina alteram as convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivante clássico, antagonista GABAA. O tratamento de ratos Wistar machos adultos com atorvastatina por via oral durante sete dias (10 mg/kg/dia) aumentou a latência para crises generalizadas induzidas por PTZ (60 mg/kg). Em contraste, o tratamento com atorvastatina durante sete dias (10 mg/kg/dia) diminuiu a latência para convulsões clônicas e generalizadas induzidas por PTZ 24 horas após o término do tratamento (retirada do tratamento com atorvastatina). Tais efeitos não foram vistos com tratamentos similares utilizando sinvastatina. Além disso, o tratamento agudo com sinvastatina ou atorvastatina (10 mg/kg) 30 minutos antes da administração de PTZ não alterou as convulsões induzidas por este agente convulsivante. Curiosamente, a modulação das convulsões por atorvastatina não foi acompanhada de alterações nos níveis de colesterol plasmático ou do córtex cerebral nem na permeabilidade da barreira hemato-encefálica. Os níveis de atorvastatina no plasma e no córtex após sete dias de tratamento estavam acima do IC50 para a inibição da HMG-CoA redutase, enquanto que a atorvastatina não foi detectada tanto no plasma quanto no córtex após 24 horas do término do tratamento. Concluí-se que o tratamento com atorvastatina e a cessação abrupta desse tratamento modulam de maneira diferente as convulsões induzidas por PTZ. Além disso, concluí-se que tais efeitos não estão relacionados com mudanças no colesterol plasmático e do córtex cerebral ou na permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE). Estudos adicionais são necessários para avaliar os mecanismos moleculares subjacentes a estas descobertas, bem como suas implicações clínicas.

Submitted by Livia Mello (liviacmello@yahoo.com.br) on 2016-09-28T18:23:25Z No. of bitstreams: 1 DissTAS.pdf: 2801935 bytes, checksum: 93fee10e22e0d68fd68275ed7603385d (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-04T18:59:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissTAS.pdf: 2801935 bytes, checksum: 93fee10e22e0d68fd68275ed7603385d (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-04T19:00:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissTAS.pdf: 2801935 bytes, checksum: 93fee10e22e0d68fd68275ed7603385d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-04T19:00:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissTAS.pdf: 2801935 bytes, checksum: 93fee10e22e0d68fd68275ed7603385d (MD5) Previous issue date: 2015-02-20 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / In this work the application of electrodes based on a composite of Vertically Aligned Carbon Nanotubes and Graphene Oxide (VACNT-GO) as electrochemical sensor for the determination of pharmaceuticals from the statin class was explored. The VACNT-GO composite was synthesized by the Microwave Chemical Vapour Deposition (MWCVD) method, followed by oxygen plasma treatment. Using high-resolution scanning electron microscopy, Raman spectroscopy and X-Ray photoelectron spectroscopy, it was possible to verify the exposition of graphene sheets functionalized with oxygenated groups (graphene oxide) in the VACNT tips after the oxygen plasma treatment. The oxygen content increased from 4.9% for the VACNT sample to 21.4% in the VACNT-GO sample case. Furthermore, the C:O ratio was equal to approximately 1.5 for the VACNT-GO sample, in accordance with the expected range for graphene oxide. Moreover, by measurements of the contact angle with distillated water, it was noted a drastic change of the sample surface wettability, changing from superhydrophobic for VACNT (contact angle = 157o) to superhydrophilic for VACNT-GO (contact angle ≈ 0o), enhancing the electrochemical application of the material in aqueous systems. From cyclic voltammetry assays conducted for the potassium hexacyanoferrate (III) probe, it was diagnosticated an electroactive area equivalent to approximately 80% of the geometric area and a high heterogeneous electron transfer rate constant (3.4 × −2 −110 cm s ) for the VACNT-GO electrode, demonstrating the good electrochemical performance of the proposed electrodic material. Next, voltammetric methods for determination of the statins atorvastatin calcium (ATOR) and rosuvastatin calcium (ROS) were developed. Using Differential Pulse Adsorptive Anodic Stripping Voltammetry (DPAdASV) under optimized conditions, the constructed analytical curve for ATOR was linear in the range −8 −6 −1 −9from 9.0 × 10 to 3.8 × 10 mol L , with a limit of detection of 9.4 × 10 mol −1L . In the ROS drug case, the Square-Wave Adsorptive Anodic Stripping Voltammetry (SWAdASV) technique showed the better analytical performance, and also under optimized conditions, the analytical curve was linear in the ROS −7 −5 −1concentration range from 4.8 × 10 to 4.7 × 10 mol L , with a limit of −8 −1detection of 6.0 × 10 mol L . Both the voltammetric procedures were successfully applied in the ATOR and ROS determination in pharmaceutical formulations and synthetic biological samples (urine and human serum). / Neste trabalho, a aplicação de eletrodos à base de um compósito de nanotubos de carbono verticalmente alinhados e óxido de grafeno (VACNT-GO, do inglês “Vertically Aligned Carbon Nanotubes and Graphene Oxide”) como sensor eletroquímico para a determinação de fármacos da classe das estatinas foi explorada. O compósito de VACNT-GO foi sintetizado empregando-se o método de deposição química de vapor assistido por microondas (MWCVD, do inglês “Microwave Chemical Vapour Deposition”) seguido de um tratamento por plasma de oxigênio. Utilizando-se microscopia eletrônica de varredura de alta resolução, espectroscopia Raman e espectroscopia de fotoelétrons excitados por Raio-X, foi possível observar a exposição de folhas de grafeno funcionalizadas com grupos oxigenados (óxido de grafeno) nas pontas dos VACNT após o tratamento por plasma de oxigênio. O teor de oxigênio aumentou de 4,9% para a amostra de VACNT para 21,4% no caso da amostra de VACNT-GO. Além disso, a razão C:O foi igual a proximadamente 1,5 para a amostra de VACNT-GO, em concordância com os teores previstos para óxido de grafeno. Ademais, por meio de medidas do ângulo de contato com a água destilada, foi notada uma mudança drástica da molhabilidade da superfície das amostras, passando de super-hidrofóbicas para os VACNT (ângulo de contato = 157o) para super-hidrofílicas para os VACNT-GO (ângulo de contanto ≈ 0o), potencializando a aplicação eletroquímica do material em sistemas aquosos. A partir de estudos de voltametria cíclica conduzidos para a sonda de hexacianoferrato (III) de potássio, foi diagnosticada uma área eletroativa equivalente a aproximadamente 80% da área geométrica e uma elevada constante de transferência heterogênea −2 −1de elétrons (3,4 × 10 cm s ) para o eletrodo de VACNT-GO, mostrando o bom desempenho eletroquímico do material eletródico proposto. Em seguida, métodos voltamétricos para a determinação das estatinas atorvastatina cálcica (ATOR) e rosuvastatina cálcica (ROS) foram desenvolvidos. Utilizando-se a técnica de voltametria adsortiva de redissolução anódica por pulso diferencial (DPAdASV, do inglês “Differential Pulse Adsorptive Anodic Stripping Voltammetry”) sob condições otimizadas, a curva analítica construída para a−8 −6 −1ATOR foi linear no intervalo de 9,0 × 10 a 3,8 × 10 mol L , com um limite −9 −1de detecção de 9,4 × 10 mol L . No caso do fármaco ROS, a técnica de voltametria adsortiva de redissolução anódica por onda quadrada (SWAdASV, do inglês “Square-Wave Adsorptive Anodic Stripping Voltammetry”) apresentou um melhor desempenho analítico, e sob condições otimizadas, a −7curva analítica construída para a ROS foi linear no intervalo de 4,8 × 10 a 4,7−5 −1 −8 −1× 10 mol L , com um limite de detecção de 6,0 × 10 mol L . Ambos os procedimentos voltamétricos foram eficientemente aplicados na determinação de ATOR e ROS em amostras de formulações farmacêuticas e biológicas sintéticas (urina e soro humano).

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-05-30T20:01:31Z No. of bitstreams: 1 TatianaOliveiraSouza_TESE.pdf: 23273129 bytes, checksum: f581de7e7fe6056b8f53757e051edd70 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-05-31T23:47:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TatianaOliveiraSouza_TESE.pdf: 23273129 bytes, checksum: f581de7e7fe6056b8f53757e051edd70 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-31T23:47:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TatianaOliveiraSouza_TESE.pdf: 23273129 bytes, checksum: f581de7e7fe6056b8f53757e051edd70 (MD5) Previous issue date: 2015-06-03 / A periodontite ? uma doen?a cr?nica inflamat?ria mediada por marcadores inflamat?rios, tais como as citocinas: IL-1?, IL-10 e TNF-?, que provoca a destrui??o dos tecidos gengivais e osso alveolar, causando perda de inser??o dent?ria e posterior perda dental. A perda ?ssea ? causada pela ativa??o de prostaglandinas oriundas do ?cido araquid?nico, atrav?s da a??o da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2), promovendo a libera??o de enzimas proteol?ticas, as metaloproteinases de matriz, principalmente a MMP-2 e MMP-9, que promovem reabsor??o ?ssea. Al?m disso, ocorre o desequil?brio entre a a??o de RANKL e OPG, havendo uma maior ativa??o de RANKL, e por consequ?ncia a maior ativa??o de osteoclastos e maior reabsor??o ?ssea. Mediadores inflamat?rios e esp?cies reativas de oxig?nio (ROS) produzidos localmente possuem potencial para disseminar na corrente sangu?nea e iniciar ou exacerbar doen?as sist?micas como as cardiovasculares. O tratamento atual da doen?a consiste em terap?utica local, mas a necessidade de estudos sobre f?rmacos de atua??o sist?mica culminou nesta pesquisa, que realizou a avalia??o dos f?rmacos: atorvastatin, carvedilol, olmesartan e telmisartan, quanto a sua a??o anti-inflamat?ria sobre a doen?a periodontal induzida por ligadura em ratos Wistar. Os animais foram divididos em 5 grupos, para cada f?rmaco, separadamente: (NL) grupo n?o ligado, (L) grupo ligado sem tratamento, (1mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 1mg/Kg de f?rmaco, (5 ou 6 mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 5 ou 6 mg/Kg de f?rmaco, (10 mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 10mg/Kg de f?rmaco. Foram realizadas avalia??es: histopatol?gica, perda ?ssea alveolar, imuno-histoqu?mica (para COX-2, MMP-2, MMP-9, RANK-L, RANK e OPG), e ELISA (para mieloperoxidase, glutationa, malonalde?do e as citocinas: IL-1?, IL-10 e TNF-?). Os grupos tratados com olmesartana a 6 mg/Kg, e atorvastatin, carvedilol e telmisartan a 10mg/Kg, mostraram diminui??o da perda ?ssea, redu??o de: MPO, MDA, IL-1?, TNF-?, MMP-2, MMP-9, COX-2, RANKL/RANK, e aumento na express?o da OPG e da IL-10.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O objetivo deste trabalho é realizar uma avaliação econômica analisando o tratamento com atorvastatina e sinvastatina em comparação ao tratamento com placebo, no cenário do Sistema Único de Saúde (SUS), para subgrupos de pacientes classificados como alto risco de doença cardiovascular; avaliando se o custo adicional das estatinas em comparação ao tratamento placebo é justificado pelo ganho clínico esperado, em termos de redução de evento cardiovascular e redução de mortalidade. Utilizou-se o risco de eventos cardiovascular e a taxa de mortalidade como parâmetros de desfecho. Os dados epidemiológicos da doença e eficácia dos agentes terapêuticos foram obtidos de revisão e análise crítica da literatura. Um modelo analítico de decisão (Markov) foi desenhado para estimar a razão de custo-efetividade incremental da atorvastatina 10mg/dia e sinvastatina 40mg/dia em comparação ao placebo. A população analisada foi uma coorte hipotética composta por homens e mulheres, com idade média de 50 anos e com alto risco de doença cardiovascular. O modelo considera apenas custos médicos diretos, obtidos dos Sistemas de Informações Ambulatoriais e Hospitalares e Banco de Preços do Ministério da Saúde e de estudos de dados primários. A análise de custo-efetividade foi realizada através de planilha Excel, para o horizonte de tempo de 5 e 30 anos. O resultado revela que a atorvastatina 10mg/dia em comparação ao placebo tem maior custo e é mais efetiva, tanto no horizonte de tempo de 5 como no de 30 anos. A sinvastatina 40mg/dia mostrou ser uma estratégia de menor custo e maior efetividade, em comparação ao placebo, em ambos os horizontes de tempo analisados. O resultado da análise de impacto no orçamento demonstrou que o uso de sinvastatina 40mg/dia, em pacientes de alto risco de evento cardiovascular, representa minimização do custo anual em comparação ao uso de atorvastatina 10mg/dia. Observa-se que o tratamento com sinvastatina proporciona uma economia de, aproximadamente, 1,1 bilhão de reais em comparação ao tratamento com placebo. Em contrapartida, o tratamento dos pacientes com atorvastatina leva a um gasto adicional de cerca de 118,6 bilhões de reais em comparação ao tratamento com placebo. / The objective of this study is to perform an economic evaluation analyzing the treatment with atorvastatin and sinvastatin in comparison to placebo treatment, within the Brazilian Public Healthcare System (SUS) scenario, for patients with high risk of cardiovascular disease; analyzing if the additional cost related to statin treatment is justified by the clinical benefits expected, in terms of cardiovascular event and mortality reduction. Cardiovascular event risk and mortality risk were used as outcomes. Statin efficacy at LDL-c and cardiovascular events levels lowering data was obtained from a critical literature review. A decision analytic model was developed to perform a cost-effectiveness analysis comparing atorvastatin 10mg/day and sinvastatin 40mg/day to placebo treatment in patients with dyslipidemia in Brazil. The target population of this study was a hypothetic cohort of men and women with a mean age of 50 years old and high risk of cardiovascular disease. The model includes only direct costs obtained from Ambulatory and Hospital Information System and Price Database of Brazilian Ministry of Health. The comparative cost-effectiveness analysis itself was done through Excel spreadsheets covering a 5 or 30-years time horizon. The result shows that atorvastatin 10mg/day in comparison to placebo has higher cost with higher effectiveness in the time horizon of 5 and 30 years. The sinvastatin 40mg/day appears to be a strategy with lower cost and higher effectiveness in comparison to placebo, in both times horizon analyzed. The budget impact analysis shows that the use of sinvastatin 40mg/day, in patients with high risk of cardiovascular disease, leads to a cost minimization in comparison to the use of atorvastatin 10mg/day. The treatment with sinvastatin is responsible for an economy of, approximately, BRL1.1 billion in comparison to treatment with placebo. Otherwise, the treatment with atorvastatin leads to an additional cost of, approximately, BRL118.6 billions in comparison to the treatment with placebo.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / As estatinas são fármacos inibidores competitivos da enzima hidroxi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase, amplamente utilizados para o controle da hipercolesterolemia total e, em especial, para a redução dos níveis séricos de LDLc (Low Density Lipoprotein cholesterol). Além do efeito primário, esses fármacos apresentam vários efeitos secundários, chamados de efeitos pleiotrópicos, envolvendo atividade anti-inflamatória, antitumoral e antiparasitária. Para o desenvolvimento de inovações na área de química medicinal é imprescindível avaliar o risco de efeitos adversos para saúde ou, em outras palavras, a segurança terapêutica do novo produto nas condições propostas de uso. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi investigar a genotoxicidade de quatro análogos inibidores da biossíntese de lipídios, da classe das estatinas, em modelos experimentais in vitro, testados previamente contra o clone W2 de Plasmodium falciparum a fim de se obter o IC50 dessas moléculas frente ao patógeno. Foram desenvolvidas quatro novas moléculas (PCSR02.001, PCSR09.001, PCSR08.002 e PCSR10.002). Para a avaliação da toxicidade, foram realizados o teste de mutagenicidade bacteriana (teste de Ames), o ensaio de viabilidade celular utilizando o reagente WST-1 e o ensaio de indução de micronúcleos, ambos utilizando uma linhagem ovariana (CHO-K1) e uma linhagem hepática (HepG2). Levando em conta o fato de nenhuma das amostras ter induzido efeitos mutagênicos nas linhagens de S. enterica sorovar Typhimurium, e PCSR10.002 ter apresentado citotoxicidade sugere-se então que este composto seja o mais tóxico. Comparativamente, PCSR10.002 foi mais genotóxico e citotóxico para a linhagem CHO-K1 do que para a linhagem HepG2. PCSR02.001 apresentou elevado potencial genotóxico para células ovarianas, mas não foi capaz de induzir a formação de micronúcleos em células hepáticas, apresentando, portanto um perfil similar ao observado em PCSR10.002. Assim como a atorvastatina, PCSR09.001 apresentou elevado potencial pró-apoptótico para a linhagem de hepatócitos. Já PCSR08.002, apresentou aumento na apoptose de CHO-K1. A indução de apoptose não é necessariamente um evento negativo, já que é pouco lesiva e responsável pela eliminação de células danificadas. Porém, as respostas de apoptose induzidas por esse composto foram muito inferiores àquelas induzidas pela atorvastatina (cerca de 4 vezes menor que a atorvastatina). PCSR08.002 foi aquele se mostrou menos tóxico e essa amostra foi a que teve menor risco relativo, em uma análise global das respostas de citotoxicidade e não demonstrou ter potencial genotóxico para as linhagens utilizadas nesse estudo. Conclui-se, portanto, que a análise da atividade toxicológica utilizando modelos experimentais in vitro dessas estatinas constitui um importante passo para o estabelecimento de novos candidatos à fármacos com maior segurança. / Statin drugs are competitive inhibitors of the enzyme 3-hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A (HMGCoA) reductase, widely used for the control of hypercholesterolemia and overall, in particular for the reduction of serum LDLc (Low Density Lipoprotein cholesterol). In addition to the primary effect, these drugs have many secondary effects, called pleiotropic effects, involving anti-inflammatory, antitumor, and antiparasitic activities. For the development of innovations in the field of medicinal chemistry is essential to evaluate the risk of adverse health effects, or in other words, the therapeutic safety of the new product under the proposed conditions of use. Accordingly, the aim of this study was to investigate the genotoxicity of four analogues of lipid biosynthesis inhibitors, from the class of statins in experimental models in vitro, previously tested against the W2 clone of Plasmodium falciparum to obtain the IC50 of these molecules against the pathogen. Four new molecules (PCSR02.001, PCSR09.001, PCSR08.002 and PCSR10.002) were developed. For the assessment of toxicity, bacterial mutagenicity test (Ames test) were performed, the cell viability assay using WST-1 reagent and micronuclei induction assay, both using an ovarian lineage (CHO-K1) and an hepatic lineage (HepG2). Taking into account the fact that none of the samples have induced mutagenic effects in strains of S. enterica serovar Typhimurium , and PCSR10.002 have shown cytotoxicity then we suggest that this compound is the most toxic. Comparatively, PCSR10.002 was more cytotoxic and genotoxic for the CHO-K1 cell line, than for HepG2 line. PCSR02.001 showed high genotoxic potential for ovarian cells, but was not able to induce the formation of micronuclei in liver cells, thus showing a similar profile to that observed in PCSR10.002. Just like atorvastatin, PCSR09.001 showed high pro-apoptotic potential for hepatocyte lineage. Have PCSR08.002, showed an increase in apoptosis of CHO-K1. The induction of apoptosis is not necessarily an adverse event, since little is harmful and responsible for the elimination of damaged cells. However, the apoptotic responses induced by this compound were much lower than those induced by atorvastatin (about 4 times less than atorvastatin). PCSR08.002 was that was less toxic and this sample had a lower relative risk in a global analysis of the responses and cytotoxicity demonstrated no genotoxic potential for strains used in this study. Therefore it is concluded that the analysis of toxicological activity using in vitro experimental models of these statins is an important step towards the establishment of more safely new candidate-drugs.

Introdução: As CYP3A4 e CYP3A5 são enzimas do citocromo P450 responsáveis pela biotransformação de esteróides endógenos e vários fármacos, entre eles as estatinas. Polimorfismos nos genes CYP3A4 e CYP3A5 (CYP3A4*1B, CYP3A5*3C e CYP3A5*1D) foram associados com diferenças na resposta hipolipemiante de indivíduos tratados com atorvastatina e sinvastatina. Neste estudo foram avaliados os efeitos de hipolipemiantes sobre a expressão e a atividade de CYP3A4 e CYP3A5, em linhagens celulares HepG2 e Caco-2 e em CMSP de indivíduos hipercolesterolêmicos, e sua relação com variantes de CYP3A4 e CYP3A5. Métodos: Foram analisados 99 indivíduos normolipidêmicos (NL) e 139 hipercolesterolêmicos (HC). Os HC foram tratados com atorvastatina (10 mg/dia/4 semanas). A genotipagem das variantes CYP3A4*1B, CYP3A5*3C e CYP3A5*1D foi feita por PCR-RFLP ou sequenciamento. A análise da expressão de RNAm de CYP3A4 e CYP3A5 foi avaliada por PCR em tempo real quantitativo (PCRq). As proteínas totais de HepG2 foram avaliadas por Western Blotting. A atividade de CYP3A4 e CYP3A5 in vivo foi avaliada pela relação entre cortisol e seu metabólito, 6&#946;-hidróxicortisol, na urina (razão 6&#946;OH-cortisol/cortisol), por CLAE. Resultados: O perfil de expressão basal de RNAm de CYP3A4 e CYP3A5 é diferente entre HepG2 e Caco-2. Caco-2 expressa 31 vezes mais CYP3A4 e 122 vezes mais CYP3A5 que HepG2. Em células HepG2 tratadas por 12 h, a atorvastatina 20 &#181;M aumentou a expressão de CYP3A4 em 10 vezes, em relação ao controle (p=0,006). Após 24 h de tratamento, atorvastatina (1-20 &#181;M) aumentou a expressão de CYP3A4 em 5 a 8 vezes, nas HepG2 (p< 0,001). Para CYP3A5, a exposição por 12 h à atorvastatina 20 &#181;M aumentou a expressão em 4 vezes em relação ao controle ( p<0,001). A exposição à sinvastatina 1,0 &#181;M por 24 h aumentou a expressão de CYP3A4, em 2 vezes (p<0,01), em HepG2. Também se observou que, nesse tempo de tratamento, a sinvastatina (0,1 &#181;M a 10 &#181;M) aumentou a expressão de CYP3A5 em 2 a 4 vezes (p<0,05). A linhagem HepG2 apresenta alelos funcionais (CYP3A4*1A e CYP3A5*1A) em homozigose. A linhagem Caco-2 apresenta os alelos não funcionais CYP3A5*3C e CYP3A5*1D, em heterozigose. Também foi avaliada a expressão das proteínas CYP3A4 e CYP3A5 por Western Blotting, em células HepG2, após atorvastatina (0,1 a 20 &#181;M) e sinvastatina (0,01 a 10 &#181;M) por 12 e 24 h. O perfil de expressão das proteínas não diferiu com os tratamentos. Nas células mononucleares do sangue periférico (CMSP), a expressão de RNAm basal de CYP3A4 é cerca de 2,5 a 9,6 vezes maior que a expressão de CYP3A5 (p< 0,05). Observou-se correlação da expressão de CYP3A4 e CYP3A5 nessas células, antes (r2 = 0,22; p< 0,0001) e após o tratamento (r2 = 0,58; p<0,0001) com atorvastatina. A expressão basal de RNAm de CYP3A4 e CYP3A5 é maior nos indivíduos (NL) que nos indivíduos (HC) (p<0,05). A atorvastatina não influenciou a expressão de CYP3A4 e CYP3A5 em CMSP (p> 0,05). Os indivíduos NL apresentam atividade de CYP3A4 e CYP3A5 basal maior que os indivíduos HC- (p<0,0001). O tratamento com atorvastatina não alterou a atividade de CYP3A4 e CYP3A5 nos HC (p>0,05). As variantes gênicas estudadas (CYP3A4*1B, CYP3A5*3C e CYP3A5*1D) como grupos haplotípicos não afetaram a resposta ao tratamento, a expressão de RNAm ou a atividade de CYP3A4 e CYP3A5, embora o haplótipo AGT tenha expressão basal de RNAm de CYP3A5 menor que os portadores de haplótipos GAT e GAC (p<0,005). Conclusão: Os resultados deste trabalho nos permitem concluir que a atorvastatina e a sinvastatina, mas não a ezetimiba, influenciam a expressão de CYP3A4 e CYP3A5 in vitro, em linhagem derivada de hepatócitos (HepG2), e que este efeito não foi reproduzido em linhagem derivada de enterócitos (Caco-2). A expressão de CYP3A4 e CYP3A5 tem grande variabilidade interindividual, independente do grupo haplotípico de cada indivíduo, e que não é influenciada pela atorvastatina. / Background: CYP3A4 and CYP3A5 are enzymes from the cytochrome P450 resposible for the biotransformation of endogenous steroids and several drugs, e.g. statins. Polymorphisms in CYP3A4 and CYP3A5 (CYP3A4*1B, CYP3A5*3C and CYP3A5*1D) have been associated with variation of lipid-lowering response in individuals treated with atorvastatin and simvastatin. In this study we evaluated the effect of hypolipemiants on expression and activity of CYP3A4 and CYP3A5, in HepG2 and Caco-2 cell lines as well as peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in hypercholesterolemic individuals, and their relationship with CYP3A4 and CYP3A5 variants. Methods: We analyzed 99 normolipidemic individuals (NL) and 139 hypercholesterolemic (HC). HC subjects were treated with atorvastatin (HC, 10 mg/day/4 weeks). Analysis of CYP3A4*1B, CYP3A5*3C e CYP3A5*1D variants was performed with PCR-RFLP or sequencing assays and mRNA expression of CYP3A4 and CYP3A5 with Quantitative Real-time PCR (qRT-PCR) was performed . Total protein content was extracted from HepG2 for Western Blotting experiments. Activity of CYP3A4 and CYP3A5 in vivo was evaluated by 6&#946;OH-cortisol and cortisol ratio in urine samples, by HPLC-UV method. Results: Baseline mRNA expression is different for HepG2 and Caco-2. Caco-2 expresses 31 times more CYP3A4 and 122 times more CYP3A5 than HepG2. In HepG2 cells treated for 12h, atorvastatin 20 &#181;M increased CYP3A4 expression in 10 times, when compared to the control (p=0.006). After 24h treatment, atorvastatin (1-20 &#181;M) increased CYP3A4 mRNA expression in 5 to 8 times, in HepG2 (p< 0.001). To CYP3A5, exposure for 12h to atorvastatin 20 &#181;M increased expression in 4 times when compared to the control (p<0.001). Exposure to simvastatin 1.0 &#181;M for 24 h increased CYP3A4 expression in 2 times, (p<0.01), in HepG2. With the 24h treatment,simvastatin (0.1 &#181;M - 10 &#181;M) CYP3A5 showed increased mRNA expression in 2 to 4 times (p<0.05). HepG2 cell line carries homozygous functional alleles (CYP3A4*1A e CYP3A5*1A). Caco-2 carries heterozygous CYP3A5*3C and CYP3A5*1D. We evaluated the protein expression of CYP3A4 and CYP3A5 with Western Blotting in HepG2 cells, after atorvastatin (0.1 - 20 &#181;M) and simvastatin (0.01 - 10 &#181;M) for 12 and 24 h. The proteins profile did not change with statins treatment. In PBMC, baseline mRNA expression of CYP3A4 is approximately 2.6 to 9.5 times higher than CYP3A5 (p< 0.05). There was a correlation in expression between CYP3A4 and CYP3A5, before (r2 = 0.22; p< 0.0001) and after treatment (r2 = 0.58; p<0.0001) with atorvastatin. Baseline mRNA expression of CYP3A4 and CYP3A5 is higher in (NL) than in (HC) (p<0.05). Atorvastatin treatment did not increase CYP3A4 and CYP3A5 mRNA in PBMC (p>0.05). CYP3A4/5 activity was higher in NL subjects than in HC (p<0.0001). Atorvastatin treatment did not affect CYP3A4/5 activity in HC (p>0.05). The studied variants CYP3A4*1B, CYP3A5*3C e CYP3A5*1D analyzed as a haplotype block did not affect response to treatment, mRNA expression or activity of CYP3A4 and CYP3A5. However, AGT haplotype showed lower CYP3A5 mRNA expression levels when compared to GAC and GAT haplotypes at baseline (p<0.05). Conclusion: The results of this study allow us to conclude that atorvastatin and simvastatin, but not ezetimibe, influence the expression of CYP3A4 and CYP3A5 mRNA in vitro in HepG2 cell line, but this effect was not reproduced in Caco-2 cell line or PBMC. CYP3A4 and CYP3A5 present great interindividual variability, despite the individual´s haplotype and is not influenced by atorvastatin.

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Ricardo Lorenzoni.pdf: 2169381 bytes, checksum: 9b086c1fe18c612a1d43ebe5f91c0f8f (MD5) Ricardo Lorenzoni.pdf.jpg: 3465 bytes, checksum: 60fb1578356f3148589233475ed9e01a (MD5) Previous issue date: 2012-04-23 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The hypothesis of Alzheimer s Disease (DA) may be related to high serum cholesterol levels made lipid-lowering drugs, as lovastatin (LV) and simvastatin (SV), potential choices of treatment against this disease. However, low levels of simvastatin and lovastatin are able to cross the blood brain barrier (BHE) and side effects associated to these drugs are a problem for their use in diseases affecting the central nervous system (SNC). Therefore, considering the therapeutic potentials of nanocapsules, the aim of this work was develop, characterize and evaluate the biological effect of NC containing SV or LV in animal models of DA induced by hypercholesterolemia. NC polymeric suspensions were prepared with SV (NCSV) or LV (NCLV) by interfacial deposition of preformed polymers. NCLV and NCSV exhibited average particle size of 204.0 ± 1.5 nm and 205.5 ± 0.5 nm, respectively, as monodispersed systems, with slightly acid pH (around 6) and negative zata potential (-23.29 ± 0.80 for NCLV and -19.5 ± 0.13 mV for NCSV). The analysis by fourier transform infrared spectroscopy and differential canning calorimetry (DSC) indicated that no chemical reactions occurred among components during nanocapsule preparation. The DSC analysis showed that sorbitan monostearate was dissolved in the oil core. The X-ray diffractometry, scanning electron microscopy (SEM), optical microscopy and drug content showed that a large amount lovastatine was presented in a crystalline form in NCLV, and they were not encapsulated. On the other hand, for NCSV, simvastatin was amorphous, indicating absent of drug crystals and that the drug was molecularly dispersed in NC. The encapsulation efficacy of LV was low (21.52 ± 1.4 %) while of SV was very high (99.18 ± 0.7 %). The animals fed with hyperlipemic diet showed significantly increase of serum cholesterol levels and LDL-cholesterol, however the treatment with unencapsulated SV and nanocapsules loading SV 1 mg/kg/dia and 3 mg/kg/day, during 45 days, not sufficient for reducing these biochemistry parameters. The serum triglycerides and VLDL-cholesterol levels did not show significant variations. The HDL-cholesterol was higher for animals treated with free SV (3mg/kg/day). The animals fed with hyperlipemic diet and/or treated with free drug or loaded in nanocapsules didi not show any increase of liver transaminases, indicating that there was no liver damage. The activity of pyruvate kinase and creatine kinase suggested that there were not any changes in neuronal energy metabolism. The hypercholesterolemia was capable of inducing alterations in cognition in Wistar rats. The NCSV showed promising effects in DA, once the animals were able to enhance memory when subjected to passive avoidance test. Free SV led to no significant alterations in learning and memory. The histology results suggested the presence of some brain lesions in some groups, indicating a possible neurodegeneration. Based on these results, we can conclude that simvastatin nanocapsules are a promising alternative in the treatment of cognitive loss due to high cholesterol levels and deserves more studies. / A hipótese de que o desenvolvimento da Doença de Alzheimer (DA) pode estar relacionado com altos níveis de colesterol plasmático faz dos fármacos hipolipemiantes, como Lovastatina (LV) e Sinvastatina (SV), potenciais terapêuticos frente a esta enfermidade. Contudo, a baixa penetração da LV e da SV através da barreira hematoencefálica (BHE) e os efeitos colaterais que elas podem ocasionar apresentam-se como um impasse para a utilização destes fármacos frente a doenças que acometem o sistema nervoso central. Deste modo, considerando as potencialidades terapêuticas que as nanocápsulas poliméricas (NC) podem promover, este trabalho teve como objetivo, desenvolver, caracterizar e avaliar o efeito biológico de NC contendo SV ou LV frente ao modelo animal da DA induzida por hipercolesterolemia. Assim, foram desenvolvidas suspensões de NC poliméricas contendo SV (NCSV) ou LV (NCLV) através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado. As suspensões exibiram tamanho médio de partícula homogêneo (204,0 ± 1,5 nm para as NCLV e 205,5 ± 0,5 nm para as NCSV), com baixo índice de polidispersão, caracterizando sistema monodispersos, com pH levemente ácido (em torno de 6) e potencial zeta negativo (-23,29 ± 0,80 mV para as NCLV e -19,5 ± 0,13 mV para as NCSV). As análises de espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier e calorimetria exploratória diferencial (DSC) indicaram que não houve reação química entre os componentes da formulação durante a produção das formulações. A avaliação por DSC mostrou que o monoestearato de sorbitano encontra-se dissolvido no núcleo oleoso das partículas. A difração de raios-X, a microscopia eletrônica de varredura (MEV), microscopia óptica revelaram que grande quantidade de fármaco apresentou-se sob a forma cristalina nas suspensões de NCLV. Por outro lado, a difração de raios-X, MEV e microscopia óptica revelaram que a SV encontra-se molecularmente dispersa nas suspensões de NCSV. Assim, a eficiência de encapsulação da LV foi baixa (21,52 ± 1,4 %) enquanto que para a SV foi alta (99,18 ± 0,7 %). Os animais alimentados com dieta hiperlipídica apresentaram aumento significativo do colesterol total e do LDL-colesterol, porém os tratamentos com SV livre e nanoencapsulada nas doses de 1 mg/kg/dia e 3 mg/kg/dia, durante 45 dias, não foram suficientes para reduzir estes parâmetros bioquímicos. Os triglicerídeos séricos e VLDL-colesterol não apresentaram variações significativas induzidas pela dieta ou como consequência do tratamento medicamentoso. O HDL-colesterol apresentou-se mais elevado apenas para os animais tratados com SV livre. Não houveram evidências de aumento das aminotransferases séricas, sugerindo ausência de dano hepático. As atividades da piruvatoquinase e da creatinoquinase indicaram que não houve alteração no metabolismo energético neuronal. A hipercolesterolemia foi capaz de induzir alterações cognitivas em ratos. A SV nanoencapsulada apresentou efeitos promissores frente à cognição, pois foram capazes de melhorar a memória dos animais submetidos ao teste de esquiva passiva. A SV livre não provocou alterações significativas no aprendizado e na memória dos animais neste teste. Os resultados histopatológicos indicam que houveram lesões cerebrais em alguns grupos de animais, indicando um possível efeito de neurodegeneração. Com base nos resultados, podemos concluir que as nanocápsulas de sinvastina são uma alternativa de uso terapêutico promissora e que merece mais estudos nos casos de perdas cognitivas por excesso de colesterol plasmático.

nÃo hà / A mucosite oral (MO) à um efeito colateral freqÃente e dose limitante da terapia do cÃncer, caracterizada por intensa reaÃÃo inflamatÃria na mucosa e formaÃÃo de Ãlceras na cavidade orofarÃngea. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da atorvastatina (ATV), droga utilizada para reduzir os nÃveis sÃricos de colesterol e que tem atividade antiinflamatÃria, na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters Golden Sirian. A mucosite oral foi induzida pela administraÃÃo intraperitoneal (i.p.) de 5-FU no 1 e 2 dias do experimento (60 e 40 mg/kg, respectivamente), com subseqÃentes escoriaÃÃes na mucosa jugal, no quarto dia. Os animais foram tratados intraperitonealmente (i.p.) com ATV 1, 5 ou 10 mg/kg ou salina ou salina/etanol 5% vol/vol 30 minutos antes de cada injeÃÃo do 5-FU e diariamente por 5 ou 10 dias. Os animais foram sacrificados no 5 ou 10 dia e amostras de mucosa jugal e dos principais ÃrgÃos vitais foram coletados para anÃlise histopatolÃgica. A determinaÃÃo dos nÃveis de TNF-&#945;, IL-1&#946;, nitrito, grupos sulfidrilas nÃo proteicos (NP-SH), ensaio da mieloperoxidase (MPO), imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), NF-KB-p50, NF-kB-p50 NLS (sequÃncia de localizaÃÃo nuclear) e a expressÃo do NF-kB-p50 por Western Blot foram outros parÃmetros avaliados em amostras coletadas da mucosa jugal dos animais. O sangue foi coletado para leucograma, anÃlise dos parÃmetros bioquÃmicos e anÃlise da bacteremia. Atorvastatina nas doses de 1 e 5 mg/kg reduziu o dano na mucosa e a inflamaÃÃo, bem como os nÃveis de citocinas, nitrito e a atividade da MPO no 5 e 10 dia da MO. Ademais, atorvastatina 1 e 5 mg/Kg diminuiu a marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, NOSi, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS, bem como a expressÃo do NF-kB-p50 na mucosa jugal dos hamsters submetidos a MO, no 5 dia. ATV 1 mg/Kg aumentou os nÃveis de NP-SH na mucosa jugal dos animais, quando comparado com os grupos 5-FU no 10 dia da MO. A associaÃÃo de ATV 5 mg/Kg e 5-FU diminuiu a taxa de sobrevida, amplificou a leucopenia dos animais, aumentou os nÃveis sÃricos de transaminases e causou lesÃo hepÃtica. NÃs tambÃm detectamos a presenÃa de bacilos Gram negativos no sangue de 100% dos animais tratados com ATV 5mg/Kg + 5-FU. Esses resultados sugerem que a atorvastatina previne o dano na mucosa oral e a inflamaÃÃo associada com MO induzida por 5-FU, entretanto a combinaÃÃo de altas doses de ATV com 5-FU induz hepatotoxicidade, amplificaÃÃo da leucopenia e bacteremia, que merecem atenÃÃo e futuros estudos em humanos. / Oral mucositis (OM) is a frequent side effect and dose-limiting of cancer therapy, characterized by intense inflammatory mucosal reaction and formation of ulcers in oropharyngeal cavity. The aim of this study was to evaluate the effect of atorvastatin (ATV) â cholesterol lowering drug with anti-inflammatory activity - in oral mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) in Golden Sirian hamsters. Oral mucositis was induced by intraperitoneal (i.p.) administration of 5-FU in the first and second days of experiment (60 and 40 mg/kg i.p., respectively), with subsequent excoriations of the cheek pouch mucosa on the fourth day. The animals were treated by intraperitoneal route (i.p.) with ATV 1, 5 or 10 mg/kg or saline or saline and 5% vol/vol ethanol 30 min before 5-FU injection and daily for 5 or 10 days. The animals were sacrificed on the 5th or 10th day and samples of cheek pouches and major vital organs were removed for histopathological analysis. The determination of TNF-&#945;, IL-1&#946;, nitrite, non-protein sulfhydryl group (NP-SH) levels, myeloperoxidase (MPO) assay, immunohistochemistry for TNF-&#945;, induced nitric oxide synthase (iNOS), NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and the expression of NF-kB-p50 by Western Blot were other parameters evaluated in the samples collected from the oral mucosa of animals. Blood was collected for a leukogram, analysis of biochemical parameters and analysis of bacteremia. Atorvastatin at doses of 1 and 5 mg/kg reduced mucosal damage and inflammation, as well as the levels of cytokines, nitrite, and myeloperoxidase activity on the 5th and 10th day of OM. Moreover, ATV 1 and 5 mg/kg decreased the immunohistochemical staining for TNF-&#945;, iNOS, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and expression of NF-kB-p50 of the cheek pouch mucosa on the 5th day of OM. ATV at 1 mg/kg increased cheek pouch NP-SH when compared to 5-FU groups on the 10th day of OM. The association of ATV 5 mg/kg and 5-FU decreased the survival rate, amplified the leukopenia of animals, increased transaminase serum levels and caused liver lesions. We also detected the presence of Gram negative bacillus in the blood of 100% of the animals treated with ATV 5 mg/kg + 5-FU. These results suggest that atorvastatin prevent mucosal damage and inflammation associated with 5-FU-induced OM, but the association of a higher dose of ATV with 5-FU induced hepatotoxicity, amplified leucopenia and bacteremia, which deserves attention and further research in humans.