Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O acúmulo crônico de gordura no fígado (doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteatose hepática não alcoólica - NAFLD) está fortemente associada com a obesidade e a resistência à insulina. O estudo teve como objetivo investigar o efeito do exercício físico (natação) na redução da esteatose hepática e comorbidades associadas, incluindo a expressão hepática de síntese de ácidos graxos e receptor proliferador de peroxissoma atividade alfa. Camundongos machos C57BL/6 foram divididos em dois grandes grupos de acordo com a dieta durante 22 semanas: dieta padrão (10% de gordura, SC) ou dieta rica em gordura (60% de gordura, HF), caracterizando os grupos sedentários SC-Sed e HF-Sed. Nas últimas 10 semanas do experimento, metade dos grupos sedentários foram submetidos ao protocolo de natação com um aumento progressivo no tempo (6/dia até 60/dia, 5x/semana), caracterizando os grupos exercitados: SC-Ex e HF-Ex. No final do experimento, comparado ao grupo SC-Sed, o grupo HF-Sed teve a massa corporal significativamente superior, hiperglicemia, hiperinsulinemia com resistência à insulina, hipertrofia dos adipócitos (com infiltrado inflamatório), hipertrofia das ilhotas pancreáticas, dislipidemia, alteração das enzimas hepáticas e inflamatórias e NAFLD com mudanças na expressão de proteínas hepáticas lipogênicas e oxidativas. O programa de natação, mesmo concomitante com a dieta rica em gordura, reduziu o excesso de peso e todos os outros resultados, especialmente a NAFLD. Os resultados permitem concluir que a natação pode atenuar os efeitos deletérios de uma dieta rica em gorduras combinado com estilo de vida sedentário em camundongos. Estes dados reforçam a idéia que o exercício físico pode ser considerado uma estratégia terapêutica não farmacológica eficaz no tratamento da NAFLD, obesidade e resistência à insulina. / Chronic accumulation of fat in the liver (nonalcoholic fatty liver disease or NAFLD) is a morbid condition strongly associated with obesity and insulin resistance. The study aimed to investigate the effect of swimming training in reducing the NAFLD and associated comorbidities, including the hepatic expression of fatty acid synthesis and peroxisome proliferator receptor activity-alpha . Male C57BL/ 6 mice were separated into two major groups according to their nutrition and studied during 22 weeks: standard chow (10% fat, SC) or high fat chow (60% fat, HF), characterizing the sedentary groups SC-Sed and HF- Sed. In the last 10 weeks of the experiment, half of the sedentary groups were submitted to a swimming training with a progressive increase in duration, characterizing the exercised groups: SC-Ex and HF-Ex. At the end of the experiment, considering the findings in the SC-Sed group, HF-Sed group had significantly higher body mass, hyperglycemia, hyperinsulinemia with insulin resistance, hypertrophy of the adipocytes (with inflammatory infiltrate), hypertrophy of the pancreatic islets, dyslipidemia, altered liver enzymes and inflammatory cytokines, and NAFLD with changes in gene expression of hepatic lipogenic and oxidative proteins. The swimming program, even concomitant with the high-fat diet, reduced overweight and all the other worst findings, especially NAFLD. The results allow the conclusion that swimming training can attenuate the morbid effects of a high-fat diet combined with sedentary lifestyle in mice. These data reinforce the notion that swimming exercise can be considered an efficient nonpharmacologic therapy in the treatment of NAFLD, obesity and insulin resistance.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-07-29Bitstream added on 2014-06-13T18:08:45Z : No. of bitstreams: 1 botezelli_jd_me_rcla.pdf: 515447 bytes, checksum: c87ca16f540e307eb3d370df0c91ad1a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O presente estudo visou analisar os efeitos do exercício de caráter aeróbio sobre marcadores de esteatose hepática não alcoólica (EHNA), tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e capacidade aeróbia de ratos mantidos em dieta rica em frutose. Foram utilizados ratos da linhagem Wistar que foram separados em dois grupos, conforme a dieta recebida: controle (dieta balanceada AIN-93 G) e frutose (dieta com 60% de frutose). Esses animais foram submetidos a testes de máximo estado estável de lactato (MEEL) para a identificação da transição metabólica aeróbia/anaeróbia durante exercício de natação aos 28, 90 e 120 dias de idade. Um terço dos animais de cada grupo foi submetido ao treinamento por natação, em intensidade equivalente ao MEEL, 1 h/dia, 5 dias/semana dos 28 aos 120 dias (protocolo precoce), outro terço foi submetido ao mesmo treinamento dos 90 aos 120 dias (protocolo tardio) e os restantes, permaneceram sedentários. As principais análises efetuadas foram: capacidade aeróbia (MEEL), tolerância à glicose (oGTT); sensibilidade periférica à insulina (ITT); marcadores de EHNA (concentrações séricas de alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e as concentrações hepáticas de lipídios [totais] e concentração de triglicerídeos séricos [TG]). O treinamento precoce reduziu a carga de trabalho no MEEL do lactato dos animais alimentados com ambas as dietas. Já o treinamento tardio aumentou essa carga de trabalho nos ratos alimentados com dieta controle. O treinamento tardio, também reduziu a área sob a curva de glicose durante GTT nos ratos controle. A dieta rica em frutose diminuiu a sensibilidade à insulina dos animais. No entanto, o protocolo de exercício tardio foi eficiente em melhorar esse aspecto. Não houve diferença entre os grupos nas concentrações de ALT séricas, no entanto... / This study aimed to analyze the effects of aerobic exercise on markers of non alcoholic steatohepatitis (EHNA), glucose tolerance, insulin sensitivity and aerobic capacity of rats kept on a fructose rich diet. We used rats of Wistar strain which were separated into two groups according to diet: control (balanced diet AIN-93 G) and fructose (diet with 60% fructose). These animals were tested for maximum lactate steady state (MEEL) to identify the aerobic / anaerobic metabolic transition exercise during swimming at 28, 90 and 120 days of age. One third of the animals in each group was subjected to swimming training at intensity equivalent to MEEL, 1 h / day, 5 days / week from 28 to 120 days (early protocol), another third was submitted to the training from 90 to 120 days (late Protocol) and the others remained sedentary. The main tests performed were: aerobic capacity (MEEL), glucose tolerance (oGTT) peripheral sensitivity to insulin (ITT), markers of EHNA (serum alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], alkaline phosphatase and hepatic concentrations of lipids [total], and concentration of serum triglycerides [TG]). The early protocol reduced the workload on MEEL in animals fed both diets. On the other hand, the later training increased work load in rats fed control diet. The later training, also reduced the areas under the glucose curve during oGTT in control rats. The fructose rich diet decreased sensitivity to insulin in these animals. However, the later exercise protocol was efficient in improving this. There was no difference between groups in concentrations of serum ALT, but the concentrations of AST increased in the fructose sedentary group compared to other groups. There was an increase in liver lipids of animals fed with fructose rich diet and sedentary. Serum concentrations of triglycerides were increased in high fructose trained groups compared with... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3708.pdf: 1832154 bytes, checksum: 29e11e4137bb04f771b2ba6bb3dd6c96 (MD5) Previous issue date: 2011-06-17 / Financiadora de Estudos e Projetos / Decreased levels of estrogen are associated with hepatic steatosis (HS), through changes in gene expression of molecules related to fat oxidation and lipogenesis. Both resistance training (RT) and endurance training (ET) prevents the HS in ovariectomized (Ovx) rats. However, the molecular events associated with this process were only investigated for ET but not for RT. Aims: Thus, the aim of this study was to investigate the effects of Ovx and RT on the gene expression of molecules related to fat oxidation and lipogenesis in the liver of rats. Methods: Sprague-Dawley adult female rats were grouped into four groups (n = 6 per group): sham-operated sedentary (Sham-Sed); Ovx sedentary (Ovx-Sed); sham-Rt and Ovx- Rt. A 10-week RT period, during which the animals climbed a 1.1-m vertical ladder with weights attached to their tails, was used. The sessions were performed three times a week, with 4-9 climbs and 8-12 dynamic movements per climb. Gene expression was analyzed by RT-PCR by the ΔΔCt method. Results: The estrogen deficiency associated with ovariectomy decreased the gene expression of molecules related to fat oxidation, carnitine palmitoyltransferase I (53%) and β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (27%), and increased of molecules related to lipogenesis, sterol regulatory element-binding protein-1c (106%), acetyl-CoA carboxilase (ACC) (72%) and stearoyl CoA desaturase-1 (109%), which had their expression restored to the RT, with the exception of the ACC. Conclusions: The present results indicate that the RT may have important effects on the prevention of HS in Ovx animals, possibly through the restoration in gene expression of molecules related to hepatic lipid metabolism / A deficiência de estrógeno está associada à esteatose hepática (EH), por meio de alteração na expressão gênica de moléculas relacionadas à oxidação de gordura e à lipogênese. Tanto o treinamento resistido (TR), quanto o treinamento de endurance (TE) previne a EH em ratas ovariectomizadas (Ovx). No entanto, os eventos moleculares somente foram investigados em relação ao TE e não ao TR. Objetivo: investigar os efeitos da Ovx e do TR sobre a expressão gênica de moléculas relacionadas tanto a oxidação de gordura quanto a lipogênese no fígado de ratas. Métodos: Ratas Sprague-Dawley adultas foram divididas em 4 grupos (n = 6 por grupo): sham operado sedentário (Sham-Sed), Ovx sedentário (Ovx-Sed), sham operado TR (Sham-Tr) e Ovx-Tr. O protocolo de TR exigiu dos animais a escalada de uma escada vertical de 1,1 m com pesos atados as suas caudas. Cada sessão consistiu de 4-9 escaladas, com intervalo de 2 min entre as escaladas, realizado com freqüência semanal de 3 vezes durante 10 semanas. A análise da expressão gênica foi realizada por PCR-RT pelo método ΔΔCt. Resultados: A Ovx diminui significativamente a expressão gênica das moléculas relacionadas à oxidação de gordura; carnitina palmitoil transferase I 53% e da hidroxiacil-CoA desidrogenase 27%, e aumentou das moléculas relacionadas com a lipogênese; proteína 1c ligadora do elemento regulado por esteróis 106%, acetil-CoA carboxilase 72% e estearoil-CoA dessaturase-1 109%, as quais tiveram suas expressões restauradas com o TR, com exceção da ACC. Conclusão: Os resultados presentes sugerem que o TR pode ter importantes efeitos sobre a prevenção da EH em animais Ovx, possivelmente por meio da restauração da expressão gênica de moléculas relacionadas ao metabolismo lipídico hepático.

Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G&#8594;A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G&#8594;A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Hábitos inadequados no estilo de vida, pelo consumo exacerbado de dietas ricas em gorduras e açúcares (frutose e sacarose), correlacionam-se positivamente com o desenvolvimento da obesidade, da resistência à insulina (RI) e da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD). O estudo teve como objetivo avaliar a magnitude dos efeitos da administração crônica de dietas ricas em gordura e/ou frutose, e ainda, comparar os efeitos dos açúcares isoladamente (frutose e sacarose) sob as alterações bioquímicas, o perfil inflamatório, as respostas morfofuncionais e as expressões proteicas e gênicas de fatores de transcrição envolvidos na lipogênese, na beta-oxidação, na gliconeogênese e no estresse oxidativo no fígado. Camundongos machos C57BL/6 foram divididos em dois experimentos: 1) Dieta controle/standard chow (SC), dieta high fat (HF 42%), dieta high frutose (HFr 34%) e dieta high fat + high frutose (HFHFr - 42% fat + 34% frutose) por 16 semanas; 2) Dieta controle/standard chow (SC), dieta high frutose (HFru 50%) e dieta high sacarose (HSu 50%) por 15 semanas. Ao final dos experimentos foram observados: 1) Não houve diferença na massa corporal entre os animais HFr e SC, só foi observado ganho de peso nos grupos HF e HFHFr. Houve ainda aumento do colesterol total, dos triglicerídeos plasmáticos e hepáticos e RI nos grupos HF, HFr e HFHFr. No fígado, foi observado NAFLD com aumento na expressão de SREBP-1c e PPAR-&#947;, e redução de PPAR-&#945;. A gliconeogênese mediada pelo GLUT-2 e PEPCK também foi aumentada nos grupos HF, HFr e HFHFr em relação ao grupo SC. Áreas de necroinflamação também foram observadas nos animais HFr e HFHFr; 2) Não houve diferença na massa corporal entre os grupos SC, HFru e HSu. Porém, houve aumento do colesterol total, dos triglicerídeos plasmáticos e hepáticos, da RI, das adipocinas (IL-6, resistina, MCP-1 e leptina), e redução da adiponectina. No fígado, abundante NAFLD com predominância da expressão proteica e gênica de SREBP-1c, PPAR-&#947; e redução de PPAR-&#945;; e desequilíbrio antioxidante com redução da SOD, da Catalase e da GRx nos grupos HFru e HSu quando comparados ao SC. Não houve diferença na GPx entre os três grupos. Ainda foi observado aumento na expressão proteica de G6Pase, PEPCK e GLUT-2, envolvidos na gliconeogênese hepática nos grupos HFru e HSu. Áreas de necroinflamação, característico da transição NAFLD-NASH, também foram observados. Os resultados permitem concluir que, independente do aumento da massa corporal, a administração crônica de dietas ricas em frutose e sacarose tem efeitos similares aos observados com o consumo de dieta hiperlipídica. Parece que a RI e a NAFLD sejam os precursores destas alterações. / Habits unsuitable lifestyle, exacerbated by consumption of diets rich in fat and sugars (sucrose and fructose) are positively correlated with the development of obesity, insulin resistance (IR) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The study aimed to evaluate the magnitude of the effects of chronic administration of diets rich in fat and/or fructose, and also compare the effects of sugars alone (fructose and sucrose) in the biochemical changes, the inflammatory profile, and the morphological and functional responses the protein and gene expression of transcription factors involved in lipogenesis, beta-oxidation, gluconeogenesis and oxidative stress in the liver. Male C57BL / 6 mice were divided into two experiments: 1) Diet control/standard chow (SC), high fat diet (HF - 42%), high-fructose diet (HFr - 34%) and high fat + high fructose diet (HFHFr - 42% fat + 34% fructose) for 16 weeks; 2) Diet control/standard chow (SC), high-fructose diet (HFru - 50%) and high sucrose diet (HSu - 50%) for 15 weeks. At the end of the experiments were observed: 1) There was no difference in body mass between HFr and SC groups, only weight gain was observed in the HF group and HFHFr. There was also an increase in total cholesterol, plasma and hepatic triglycerides and IR in HF, HFr, HFHFr groups. In the liver, NAFLD was observed with increased expression of SREBP-1c, PPAR-&#947; and PPAR-&#945; reduction. The gluconeogenesis mediated by GLUT-2 and PEPCK was also increased in HF, HFr and HFHFr groups compared to SC. Areas of necroinflammation were also observed in HFr and HFHFr; 2) There was no difference in body mass between the SC, HFru and HSu groups. However, there was an increase in total cholesterol, plasma and hepatic triglycerides, IR, adipokines (IL-6, resistin, leptin and MCP-1), and decreased of adiponectin. In the liver, abundant NAFLD with prevalence of protein and gene expression of SREBP-1c, PPAR-&#947; and PPAR-&#945; reduction; and antioxidant imbalance with reduction of SOD, catalase and GRx in HFru and HSu groups when compared to SC. There was no difference in GPx between the three groups. Further increase in protein expression of G6Pase, PEPCK and GLUT-2, involved in hepatic gluconeogenesis in HFru and HSu groups was noted. Inflammatory infiltrate characteristic of transition NAFLD-NASH were also observed. The results indicate that, regardless of the increase in body mass, chronic administration of diets rich in fructose and sucrose have similar effects to those observed with the consumption of high-fat diet. It seems that IR and NAFLD are the forerunners of these changes.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O acúmulo crônico de gordura no fígado (doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteatose hepática não alcoólica - NAFLD) está fortemente associada com a obesidade e a resistência à insulina. O estudo teve como objetivo investigar o efeito do exercício físico (natação) na redução da esteatose hepática e comorbidades associadas, incluindo a expressão hepática de síntese de ácidos graxos e receptor proliferador de peroxissoma atividade alfa. Camundongos machos C57BL/6 foram divididos em dois grandes grupos de acordo com a dieta durante 22 semanas: dieta padrão (10% de gordura, SC) ou dieta rica em gordura (60% de gordura, HF), caracterizando os grupos sedentários SC-Sed e HF-Sed. Nas últimas 10 semanas do experimento, metade dos grupos sedentários foram submetidos ao protocolo de natação com um aumento progressivo no tempo (6/dia até 60/dia, 5x/semana), caracterizando os grupos exercitados: SC-Ex e HF-Ex. No final do experimento, comparado ao grupo SC-Sed, o grupo HF-Sed teve a massa corporal significativamente superior, hiperglicemia, hiperinsulinemia com resistência à insulina, hipertrofia dos adipócitos (com infiltrado inflamatório), hipertrofia das ilhotas pancreáticas, dislipidemia, alteração das enzimas hepáticas e inflamatórias e NAFLD com mudanças na expressão de proteínas hepáticas lipogênicas e oxidativas. O programa de natação, mesmo concomitante com a dieta rica em gordura, reduziu o excesso de peso e todos os outros resultados, especialmente a NAFLD. Os resultados permitem concluir que a natação pode atenuar os efeitos deletérios de uma dieta rica em gorduras combinado com estilo de vida sedentário em camundongos. Estes dados reforçam a idéia que o exercício físico pode ser considerado uma estratégia terapêutica não farmacológica eficaz no tratamento da NAFLD, obesidade e resistência à insulina. / Chronic accumulation of fat in the liver (nonalcoholic fatty liver disease or NAFLD) is a morbid condition strongly associated with obesity and insulin resistance. The study aimed to investigate the effect of swimming training in reducing the NAFLD and associated comorbidities, including the hepatic expression of fatty acid synthesis and peroxisome proliferator receptor activity-alpha . Male C57BL/ 6 mice were separated into two major groups according to their nutrition and studied during 22 weeks: standard chow (10% fat, SC) or high fat chow (60% fat, HF), characterizing the sedentary groups SC-Sed and HF- Sed. In the last 10 weeks of the experiment, half of the sedentary groups were submitted to a swimming training with a progressive increase in duration, characterizing the exercised groups: SC-Ex and HF-Ex. At the end of the experiment, considering the findings in the SC-Sed group, HF-Sed group had significantly higher body mass, hyperglycemia, hyperinsulinemia with insulin resistance, hypertrophy of the adipocytes (with inflammatory infiltrate), hypertrophy of the pancreatic islets, dyslipidemia, altered liver enzymes and inflammatory cytokines, and NAFLD with changes in gene expression of hepatic lipogenic and oxidative proteins. The swimming program, even concomitant with the high-fat diet, reduced overweight and all the other worst findings, especially NAFLD. The results allow the conclusion that swimming training can attenuate the morbid effects of a high-fat diet combined with sedentary lifestyle in mice. These data reinforce the notion that swimming exercise can be considered an efficient nonpharmacologic therapy in the treatment of NAFLD, obesity and insulin resistance.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a prevalent condition and frequently diagnosed in ultrasonography (US). Bidimensional ultrasonography steatosis grading is subjective and subject to interobserver and intraobserver variability. Hepatic biopsy is the standard diagnostic method, but its indication has some controversies. For clinical practice, noninvasive, objective and reproducible steatosis quantification is necessary. The aim of this study is to assess the performance of Doppler US indices of the three major hepatic vessels in steatosis diagnosis and grading, having histological study as reference. Doppler US was performed in 98 volunteers, including 49, with NAFLD who were submitted to liver biopsy. The other 49, without steatosis in US and without risk factors for NAFLD, were included as the healthy group and were not submitted to biopsy due to ethical reasons. Portal venous pulsatility index (PVI) was calculated by subtracting the minimal peak of portal velocity from the maximum peak and dividing the result by the maximum peak. Right hepatic vein waveform pattern (HVWP) was classified as monophasic, biphasic or triphasic. Hepatic artery resistance index (HARI) was calculated by subtracting end diastolic velocity from systolic peak velocity and dividing the result by systolic peak velocity. Hepatic artery pulsatility index (HAPI) was calculated subtracting end diastolic velocity from systolic peak velocity and dividing the result by mean velocity. Hepatic biopsy specimens were classified in mild steatosis (less than 33% of fatty hepatocytes), moderate (33 to 66%) and severe (more than 66%). Inflammation and fibrosis were classified according to intensity and localization in hepatic acini. PVI had inverse and significant correlation with steatosis presence in biopsy (r= - 0.69; p <0.0001). PVI media and standard deviation in healthy group was 0.35 ±0.08 and in steatosis group was 0.21±0.10 (p<0.0001). HVWP was predominantly triphasic in healthy group and in mild steatosis subgroup while monophasic pattern was the most frequent in moderate and severe steatosis. HARI and HAPI did not distinguish healthy from steatosis group. None of the indices significantly correlated with steatosis grading. Hemodynamic changes in portal and hepatic veins allow noninvasive steatosis diagnoses. In order to improve diagnostic capacity, a discriminant function was obtained using these two parameters, resulting in improvement of Doppler specificity, sensibility and accuracy for steatosis diagnostic. This is a simple and clinical applicable analysis. Doppler indices have limitations in quantifying steatosis as in diagnosing inflammation and fibrosis. / A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é prevalente e frequentemente diagnosticada à ultrassonografia (US). A gradação da esteatose pela US bidimensional é subjetiva e sujeita à variabilidade inter e intra-observador. A biópsia hepática é o método diagnóstico padrão, havendo, porém, controvérsias sobre sua indicação. É necessária, para a prática clínica, a quantificação não invasiva, objetiva e reprodutível da esteatose. O objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho dos índices do Doppler hepático dos três principais vasos no diagnóstico e gradação da esteatose, comparando-se com análise histológica. US com Doppler foi realizada em 98 voluntários, entre os quais 49, com DHGNA, foram submetidos à biópsia. Os demais 49, sem esteatose à US e sem fatores risco para DHGNA foram incluídos como controles e não submetidos à biópsia por motivos éticos. O índice de pulsatilidade venosa portal (IVP) foi calculado subtraindo-se o pico mínimo de velocidade portal do pico máximo e dividindo-se pelo pico máximo. A onda de velocidade de fluxo (OVF) da veia hepática direita foi classificada em monofásica, bifásica e trifásica. O índice de resistividade (IR) da artéria hepática foi calculado subtraindo-se a velocidade diastólica final do pico de velocidade sistólica e dividindo-se pelo pico de velocidade sistólica. O índice de pulsatilidade (IP) da artéria hepática foi calculado subtraindo-se a velocidade diastólica final do pico de velocidade sistólica e dividindo-se pela velocidade média. Os espécimes obtidos por biópsia hepática por agulha foram classificados em esteatose discreta (até 33% dos hepatócitos infiltrados por gordura), moderada (de 33 a 66%) e acentuada (mais de 66%). A fibrose e a inflamação foram classificadas segundo sua intensidade e localização no ácino hepático. O IVP apresentou correlação inversa e significante com a presença de esteatose à biópsia (r= -0,69; p <0,0001). A distribuição do padrão da OVF da veia hepática direita foi predominantemente trifásico nos controles e no subgrupo com esteatose discreta enquanto o padrão monofásico foi mais frequente na esteatose moderada e acentuada. IR e IP da artéria hepática não distinguiram grupo controle do grupo com esteatose. Nenhum dos índices correlacionou-se significativamente com a gradação da esteatose. As alterações hemodinâmicas das veias porta e hepática permitem o diagnóstico não invasivo da esteatose. Para melhorar a capacidade diagnóstica obteve-se uma função discriminante com estes dois parâmetros, que aumentou especificidade, sensibilidade e acurácia do Doppler para o diagnóstico de esteatose, com uma análise de simples realização e passível de aplicabilidade clínica. Os parâmetros hemodinâmicos estudados mostraram limitações para diagnóstico de inflamação, fibrose e para a gradação da esteatose. / Mestre em Ciências da Saúde

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A obesidade está associada com a inflamação crônica atribuída à liberação de citocinas e adipocinas, à homeostase desregulda da glicemia e à dislipidemia. Intervenções nutricionais são frequentemente acompanhadas por episódios repetidos de perda e recuperação do peso, fenômeno conhecido como efeito sanfona ou ciclagem da massa corporal. Foram avaliados os efeitos da ciclagem da massa corporal sobre os parâmetros: eficiência alimentar, massa corporal (MC), perfil lipídico, metabolismo de carboidratos, indíce de adiposidade corporal, marcadores inflamatórios, esteatose hepática e triglicerídeo (TG) hepático em camundongos C57BL/6 machos que ciclaram a massa corporal duas ou três vezes consecutivas pela alternância de dieta hiperlipídica (high-fat, HF) e dieta padrão (standard-chow,SC). Após cada ciclo de dieta HF, os animais ficavam cada vez mais pesados e, após cada ciclo de dieta SC, os animais perdiam cada vez menos peso. A ciclagem da massa corporal provocou flutuação nas reservas de gordura e nos lipídeos sanguíneos. O colesterol total dos animais, após mudança da dieta HF para dieta SC, apresentou redução dos seus valores, assim como os TG plasmáticos. No teste oral de tolerância à glicose, após o perído de ingestão da dieta HF, os animais apresentaram intolerância à glicose e, após a troca para dieta SC, os animais continuaram com intolerância à glicose. Em relação as adipocinas e citocinas, a leptina, resistina e o fator de necrose tumoral (TNF) alfa séricos aumentaram após o ciclo da dieta HF e diminuíram após a troca por dieta SC. Ao contrário, a adiponectina sérica diminuiu após dieta HF e aumentou após troca por dieta SC. A IL-6 aumentou após ingestão da dieta HF, porém após a troca para dieta SC, a IL-6 permaneceu elevada. Enquanto o MCP-1 não variou durante as trocas de dietas. A expressão da adiponectina no tecido adiposo diminuiu após a dieta HF e os valores permaneceram reduzidos mesmo após a troca para dieta SC. As expressões da leptina e IL-6 no tecido adiposo aumentaram após dieta HF e continuaram aumentados mesmo após a troca para dieta SC. Da mesma forma, a esteatose hepática e os TG hepáticos não reduziram após a mudança da dieta HF para dieta SC. Tanto a dieta HF, como a ciclagem da massa corporal são relevantes para o remodelamento do tecido adiposo e provoca repercussões nos lipídios séricos, na homeostase da glicose, na secreção de adipocinas e provoca acúmulo de gordura no fígado. A troca para dieta SC e redução da MC não são capazes de normalizar a secreção de adipocinas no tecido adiposo e nem das citocinas pró-inflamatórias que permaneceram aumentadas. A esteatose hepática e os TG hepáticos também não são recuperados com a troca para dieta SC e redução da massa corporal. Estes resultados indicam que a ciclagem da MC cria um ambiente inflamatório, que é agraado com adipocinas alteradas, intolerância à glicose e acúmulo de gordura no fígado / Obesity is associated with low-grade chronic inflammation attributed to release of cytokines and adipokines and to dysregulated glucose-insulin homeostasis and dyslipidemia. Nutritional interventions such as dieting are often accompanied by repeated bouts of weight loss and regain, a phenomenon known as weight cycling (WC). In this work we studied the effects of WC on the parameters: feed efficiency, body mass (BM), blood lipids, carbohydrate metabolism, adiposity, inflammatory markers, hepatic steatosis and hepatic triglyceride (TG) in C57BL/6 male mice that WC two or three consecutive times by alternation of a high-fat (HF) diet with standard chow (SC). The body mass (BM) grew up in each cycle of HF feeding, and decreased after each cycle of SC feeding. After three consecutive WC, less marked was the BM reduction during SC feeding, while more severe was the BM increase during HF feeding. After each cycle of the HF diet body mass grew up in each cycle of HF feeding, became increasingly heavier and after each cycle of SC feeding, the animals lost less weight. The WC mass caused fluctuations in fat reserves and blood lipids total cholesterol, after shift the HF diet by SC diet showed a reduction of their values and plasma TG. The oral glucose tolerance test after the regular intake of HF diet, the animals showed glucose intolerance and, after switching to SC diet, the animals continued with glucose intolerance. Regarding the adipokines and cytokines, leptin, resistin and tumor necrosis factor alpha (TNF) serum increased after the cycle of HF feeding and decreased after the switch to SC feeding. In contrast, serum adiponectin decreased after HF feeding and increased after dietary exchange for SC. The IL-6 increased after intake of HF diet, but after switching to SC feeding, which remained elevated, while the MCP-1 was not changed during the shift of diets. The expression of adiponectin in adipose tissue decreased after the HF feeding and the values remained low even after switching to diet SC. The expression of leptin, IL-6 in the adipose tissue increased after HF feeding and remained elevated after the change to SC diet. Similarly, hepatic steatosis, and hepatic TG not reduced after the change to the diet HF diet SC. The results of the present study showed that both the HF diet and WC are relevant to BM evolution and fat pad remodeling in mice, with repercussion in blood lipids, homeostasis of glucose-insulin, adipokine levels and causes fat accumulation in the liver. The simple reduction of the BM during a WC is not able to recover the high levels of adipokines in the adipose tissue and serum as well as the pro-inflammatory cytokines. Hepatic steatosis and hepatic TG are not recovered with the change to SC feeding and body mass reduction. These findings indicate that the WC creates an inflammatory environment; with altered adipokines in association with WC which potentially aggravates the chronic inflammation attributed to dysregulated production and release of adipokines in mice

Introdução: as gorduras interesterificadas, ricas em ácidos graxos saturados, vêm sendo utilizadas pela indústria alimentícia em substituição aos ácidos graxos trans. Os principais ácidos graxos saturados empregados no processo de interesterificação são o palmítico e o esteárico, os quais podem, respectivamente, apresentar efeitos deletérios ou serem neutros, do ponto de vista cardiovascular e metabólico. A quantidade de ácido esteárico na dieta é menor em comparação ao palmítico, e não está elucidada a implicação de seu alto consumo. O propósito deste estudo foi avaliar o efeito das gorduras interesterificadas contendo ácido palmítico ou ácido esteárico sobre as principais vias de sinalização envolvidas no metabolismo do tecido hepático e adiposo. Métodos: camundongos machos LDLr-KO foram alimentados durante 16 semanas com dieta hiperlipídica (40% de energia em forma de gordura) contendo maior concentração de poli-insaturados (POLI), palmítico (PALM), palmítico interesterificado (PALM INTER), esteárico (ESTEAR) ou esteárico interesterificado (ESTEAR INTER). Determinaram-se a composição corporal, conteúdo de gordura no fígado, concentração plasmática de colesterol, triglicérides, glicose e insulina. A expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico e vias inflamatórias no tecido adiposo visceral e hepático foi determinada por RT-qPCR. Além disso, a síntese de proteínas e proteínas fosforiladas foi medida por Imunnoblotting. O infiltrado de células inflamatórias no tecido hepático e histologia do tecido adiposo, bem como o conteúdo de colágeno do fígado, foram determinados por coloração com eosina e hematoxilina e Sirius Red, respectivamente. Resultados: o processo de interesterificação não alterou parâmetros bioquímicos plasmáticos e as quantidades de CT e TG no tecido hepático. No entanto, ambas as gorduras interesterificadas induziram maior conteúdo de colágeno no fígado e fosforilação de JNK. Adicionalmente, o grupo ESTEAR INTER desenvolveu NASH, associada a maior infiltrado de neutrófilos. Por outro lado, PALM INTER induziu maior expansão do tecido adiposo, juntamente com hipertrofia de adipócitos, condições associadas à ativação da via de sinalização \"upstream\" do NFkB, observada para a fosforilação de IKK, o que contribuiu para maior teor de TNFalfa. Conclusão: as gorduras interesterificadas enriquecidas com ácido palmítico induziram fibrose hepática, bem como a expansão do tecido adiposo, com hipertrofia dos adipócitos; e as gorduras contendo ácido esteárico induziram NASH em camundongos LDLr-KO / Background: interesterified fats, rich in saturated fatty acids, have been used by the food industry as a substitute for trans fatty acids. The main saturated fatty acids used in the interesterification process are palmitic and stearic, which may, respectively, have deleterious effects or be cardiovascular and metabolic neutral. Objetive: to evaluate the effect of interesterified fats containing palmitic or stearic acids on signaling pathways involved in the hepatic and adipose tissue lipid metabolism. Methods: Weaning male LDLr-KO mice were fed a high-fat diet (40% energy as fat) containing polyunsaturated (PUFA), palmitic (PALM), palmitic interesterified (PALM INTER), stearic (STEAR) or stearic interesterified (STEAR INTER) fats for 16 weeks. Body composition, liver fat content, total plasma cholesterol, triglycerides, glucose and insulin concentrations were determined. Gene expression involved in lipid metabolism and inflammation process in liver and white adipose tissue was determined by quantitative RT-PCR. Furthermore, amount of proteins and activated proteins were measured by Western blot. Hepatic and adipose tissue inflammatory cells infiltration as well as liver collagen content were determined by eosin and hematoxylin and Sirius Red staining, respectively. Results: Interesterified process did not alter plasma biochemical parameters and amounts of TC and TG in hepatic tissue. However, both interesterified fats brought on a higher liver collagen content and JNK phosphorylation. Additionally, STEAR INTER group developed NASH associated with a higher neutrophil infiltration. On the other hand, PALM INTER induced a higher adipose tissue expansion together with the enlargement of adipocytes, conditions associated with the activation of upstream NFkB signaling pathway as observed for IKK phosphorylation, contributing to higher TNFalpha protein content. Conclusions: Interesterified fats containing stearic acid induced NASH and enriched with palmitic acid trigger on steatosis with fibrosis as well as hypertrophy and inflammatory signaling activation in the adipose tissue in LDLr-KO mice

Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G→A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G→A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.