A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) compreende um espectro de alterações que inclui a esteatose simples e a esteatohepatite não alcoólica e é considerada o componente hepático da Síndrome Metabólica. Estudos já demonstraram que os produtos finais de glicação avançada (AGEs) estimulam a produção de proteínas de matriz extracelular, a geração de espécies reativas de oxigênio e de citocinas pró-inflamatórias por células hepáticas e que poderiam participar da patogênese da DHGNA. Em vista da escassez de informações sobre os efeitos metabólicos dos AGEs no fígado, apesar do seu potencial para causar dano hepático, nós avaliamos os efeitos da administração crônica de albumina modificada por glicação avançada sobre: (1) variáveis associadas com a homeostase glicêmica e a sensibilidade à insulina; (2) a expressão hepática de genes envolvidos na via dos AGEs, no metabolismo da glicose e de lípides, no estresse oxidativo e na inflamação; (3) a ativação de proteínas envolvidas na via de sinalização insulínica; (4) a morfologia e o conteúdo de glicogênio hepático. O estudo foi realizado em ratos Wistar que receberam, por via intraperitoneal, 20 mg/kg/peso corporal de albumina de rato modificada (AlbAGE) ou não (AlbCTRL) por glicação avançada durante 12 semanas. A administração crônica de AlbAGE não alterou as concentrações de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ou outras variáveis analisadas, mas induziu a resistência insulínica, conforme detectado pelo teste de tolerância à insulina (ITT). Os demais resultados, no entanto, sugerem um aumento da sensibilidade insulínica no território hepático, conforme evidenciado pela ativação da serine/threoninespecific protein kinase (AKT), inativação da glicogênio sintase cinase (GSK3), aumento do conteúdo do glicogênio hepático e a diminuição da expressão dos genes da via da gliconeogênese Pck1 e G6pc. Outros resultados observados foram uma redução no conteúdo de gordura hepatica e na expressão dos genes lipogênicos Acaca e Fasn e dos genes pró-inflamatórios Nfkb1, Tnf e Il6. Os mecanismos que poderiam explicar a melhora concomitante da sensibilidade hepática à insulina e do perfil inflamatório após exposição crônica aos AGEs não estão claros, mas incluem a inativação da GSK3beta, enzima que exerce efeitos metabólicos e anti-inflamatórios. Nossos achados devem estar relacionados com a via de administração intraperitoneal empregada neste estudo, que resulta na absorção direta dos AGEs para a circulação portal, o que, por sua vez, torna o fígado a primeira linha de defesa contra a toxicidade desses compostos. Uma vez no fígado, os AGEs desencadeiam respostas adaptativas para contrabalançar os seus efeitos potencialmente prejudiciais / The Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprises a spectrum of conditions that includes simple steatosis and nonalcoholic steatohepatitis and it is considered the hepatic component of the Metabolic syndrome. Studies have shown that advanced glycation end products (AGEs) stimulate the production of extracellular matrix proteins, the generation of reactive oxygen species and of proinflammatory cytokines by liver cells, and that they could participate in NAFLD pathogenesis. In view of the paucity of information regarding the metabolic effects of AGEs on the liver, despite their potential to cause hepatic injury, we evaluated the effects of chronic administration of albumin modified by advanced glycation in (1) variables associated with glucose homeostasis and insulin sensitivity; (2) hepatic expression of genes involved in AGEs, glucose and fat metabolism, oxidative stress and inflammation; (3) activation status of proteins involved in insulin signaling and; (4) hepatic morphology and glycogen content. The study was performed in Wistar rats receiving, by intraperitoneal route, 20 mg/kg/body weight of rat serum albumin modified (AlbAGE) or not (AlbCTRL) by advanced glycation for 12 weeks. Chronic administration of AlbAGE did not alter alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) concentrations or other evaluated variables, but induced insulin resistance, as detected by the insulin tolerance test. The remaining results, however, suggested an increase in insulin sensitivity in the hepatic territory, evidenced by activation of serine/threonine-specific protein kinase (AKT), inactivation of glycogen synthase kinase (GSK3), increased hepatic glycogen content, and decreased expression of the gluconeogenesis genes Pck1 and G6pc. Other observed findings were a reduction in hepatic fat content, in the expression of the lipogenic genes Acaca and Fasn and of the proinflammatory genes Nfkb, Tnf, and Il6 genes. Mechanisms that could explain the concomitant improvement in hepatic insulin sensitivity and in the inflammatory profile after chronic exposure to AGEs are not clear, but include inactivation of GSK3beta which exerts metabolic and anti-inflammatory effects. Our findings may be related to the intraperitoneal route of administration employed in this study, which results in direct absorption of AGEs into the portal circulation and, it turn, makes the liver the first-line of defense against the toxicity of these compounds. Once in the liver, AGEs trigger adaptive responses to counterbalance their potentially damaging effects

Introdução: as gorduras interesterificadas, ricas em ácidos graxos saturados, vêm sendo utilizadas pela indústria alimentícia em substituição aos ácidos graxos trans. Os principais ácidos graxos saturados empregados no processo de interesterificação são o palmítico e o esteárico, os quais podem, respectivamente, apresentar efeitos deletérios ou serem neutros, do ponto de vista cardiovascular e metabólico. A quantidade de ácido esteárico na dieta é menor em comparação ao palmítico, e não está elucidada a implicação de seu alto consumo. O propósito deste estudo foi avaliar o efeito das gorduras interesterificadas contendo ácido palmítico ou ácido esteárico sobre as principais vias de sinalização envolvidas no metabolismo do tecido hepático e adiposo. Métodos: camundongos machos LDLr-KO foram alimentados durante 16 semanas com dieta hiperlipídica (40% de energia em forma de gordura) contendo maior concentração de poli-insaturados (POLI), palmítico (PALM), palmítico interesterificado (PALM INTER), esteárico (ESTEAR) ou esteárico interesterificado (ESTEAR INTER). Determinaram-se a composição corporal, conteúdo de gordura no fígado, concentração plasmática de colesterol, triglicérides, glicose e insulina. A expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico e vias inflamatórias no tecido adiposo visceral e hepático foi determinada por RT-qPCR. Além disso, a síntese de proteínas e proteínas fosforiladas foi medida por Imunnoblotting. O infiltrado de células inflamatórias no tecido hepático e histologia do tecido adiposo, bem como o conteúdo de colágeno do fígado, foram determinados por coloração com eosina e hematoxilina e Sirius Red, respectivamente. Resultados: o processo de interesterificação não alterou parâmetros bioquímicos plasmáticos e as quantidades de CT e TG no tecido hepático. No entanto, ambas as gorduras interesterificadas induziram maior conteúdo de colágeno no fígado e fosforilação de JNK. Adicionalmente, o grupo ESTEAR INTER desenvolveu NASH, associada a maior infiltrado de neutrófilos. Por outro lado, PALM INTER induziu maior expansão do tecido adiposo, juntamente com hipertrofia de adipócitos, condições associadas à ativação da via de sinalização \"upstream\" do NFkB, observada para a fosforilação de IKK, o que contribuiu para maior teor de TNFalfa. Conclusão: as gorduras interesterificadas enriquecidas com ácido palmítico induziram fibrose hepática, bem como a expansão do tecido adiposo, com hipertrofia dos adipócitos; e as gorduras contendo ácido esteárico induziram NASH em camundongos LDLr-KO / Background: interesterified fats, rich in saturated fatty acids, have been used by the food industry as a substitute for trans fatty acids. The main saturated fatty acids used in the interesterification process are palmitic and stearic, which may, respectively, have deleterious effects or be cardiovascular and metabolic neutral. Objetive: to evaluate the effect of interesterified fats containing palmitic or stearic acids on signaling pathways involved in the hepatic and adipose tissue lipid metabolism. Methods: Weaning male LDLr-KO mice were fed a high-fat diet (40% energy as fat) containing polyunsaturated (PUFA), palmitic (PALM), palmitic interesterified (PALM INTER), stearic (STEAR) or stearic interesterified (STEAR INTER) fats for 16 weeks. Body composition, liver fat content, total plasma cholesterol, triglycerides, glucose and insulin concentrations were determined. Gene expression involved in lipid metabolism and inflammation process in liver and white adipose tissue was determined by quantitative RT-PCR. Furthermore, amount of proteins and activated proteins were measured by Western blot. Hepatic and adipose tissue inflammatory cells infiltration as well as liver collagen content were determined by eosin and hematoxylin and Sirius Red staining, respectively. Results: Interesterified process did not alter plasma biochemical parameters and amounts of TC and TG in hepatic tissue. However, both interesterified fats brought on a higher liver collagen content and JNK phosphorylation. Additionally, STEAR INTER group developed NASH associated with a higher neutrophil infiltration. On the other hand, PALM INTER induced a higher adipose tissue expansion together with the enlargement of adipocytes, conditions associated with the activation of upstream NFkB signaling pathway as observed for IKK phosphorylation, contributing to higher TNFalpha protein content. Conclusions: Interesterified fats containing stearic acid induced NASH and enriched with palmitic acid trigger on steatosis with fibrosis as well as hypertrophy and inflammatory signaling activation in the adipose tissue in LDLr-KO mice

Introdução: A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) tem sido considerada atualmente a forma mais comum de doença hepática no mundo ocidental, relacionada principalmente ao aumento da prevalência da obesidade.A DHGNA abrange um largo espectro de doença, desde casos de esteatose simples (EH) até esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e fibrose, podendo evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). Embora se conheçam os fatores predisponentes para o desenvolvimento de EHNA, sua patogênese, assim como tratamento eficaz, permanecem pouco conhecidos.Os lípides, principalmente gorduras neutras, fosfolipídios e colesterol, são componentes fundamentais das células, assim como as proteínas e os hidratos de carbono. Embora aumentos marcantes de proteínas e hidratos de carbono não produzam quaisquer alterações macroscópicas no fígado, um acúmulo de gordura é prontamente reconhecido pela coloração amarelada e pelo aumento de volume do órgão. Várias dietas tem sido usadas em animais de laboratórios, principalmente camundongos e ratos no sentido de induzir esteatose, esteatohepatite e fibrose hepática, embora nenhuma delas consiga reproduzir na totalidade os componentes essenciais da doença humana. Não encontramos em nenhum trabalho da literatura a utilização da dieta deficiente em colina e hiperlipídica (DCH), por nós utilizada. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de uma dieta deficiente em colina e hiperlipídica (DCH) para desenvolver esteatose hepática, esteatohepatite e fibrose hepática no rato. Métodos: A doença hepática foi induzida em ratos Sprague-Dawley machos pesando de 300 a 350 gramas, hospedados em gaiolas padrão e recebendo água à vontade. Foi usado dieta deficiente em colina e hiperlipídica (DCH). Os animais foram distribuídos por meio de tabela sequencial randomizada em dois grupos. No grupo 1 dez ratos receberam a dieta por 4 meses e no grupo 2 dez ratos receberam a dieta durante 8 meses. Após o tempo estipulado das dietas os animais foram anestesiados e sacrificados. Os fígados dos animais foram retirados, pesados e enviados para estudo histopatológico de acordo com os critérios estabelecidos por Kleiner. Os animais foram pesados no início do experimento e por ocasião do sacrifício. Resultados: o peso dos animais do grupo 1 (DCH - 4 meses) no início do experimento variou de 305 a 350 gramas com média de 329,9 gramas e no fim do experimento de 529 a 615 gramas com média de 579,2 gramas. O percentual de ganho de peso dos animais variou de 60 a 86,93% com média de 75,72%. O peso dos animais do grupo 2 (DCH - 8 meses) no início do experimento variou de 320 a 353 gramas com média de 339,4 gramas e no fim do experimento variou de 661,5 a 783 gramas com média de 705,6 gramas. O percentual do ganho de peso dos animais variou de 95,58 a 123,71% com média de 107,78%. O peso do fígado dos animais do grupo 1 no fim do experimento variou de 24,5 a 29,5 gramas. O percentual do peso do fígado em relação ao peso dos animais do grupo 1 variou de 4,16 a 5,54% com média de 4,75%. O peso do fígado dos animais do grupo 2 no fim do experimento variou de 31 gramas a 39 gramas com média de 33,8 gramas. O percentual do peso do fígado em relação ao peso dos animais do grupo 2 variou de 4,63% a 5,07%, com média de 4,78%. A análise histopatológica dos animais do grupo 1 demonstrou intensa balonização e esteatose microgoticular com inflamação lobular; o estadiamento de fibrose foi discreto nestes animais. O estudo histopatológico dos animais do grupo 2 revelou intensa esteatose microgoticular e balonização com inflamação lobular; alguns animais apresentaram esteatose macrogoticular. Os animais deste grupo 2 apresentaram fibrose com grande variação individual. Os animais de ambos os grupos experimentais desenvolveram esteatohepatite, pois apresentaram o índice de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAS)>=5. A análise comparativa demonstrou não haver diferença estatística no valor do NAS entre os dois grupos experimentais. Em relação ao estadiamento da fibrose na esteatohepatite não alcoólica, os animais do grupo 2 apresentaram uma tendência de escores mais elevados do que os animais do grupo 1. No entanto não houve diferença estatística entre os grupos devido a grande variação individual (p=0,2755). Conclusões: A dieta DCH administrada durante 4 e 8 meses induziu nos ratos aumento considerável de peso corpóreo e do peso do fígado. Os animais do grupo 1 apresentaram intensa balonização, esteatose microgoticular e inflamação lobular com discreta fibrose hepática. Os animais do grupo 2 apresentaram intensa balonização, esteatose macro e microgoticular, inflamação lobular e maior grau de fibrose hepática, bem estabelecida com formação de colágeno e expansão fibrosa nos espaços vasculares. A dieta deficiente em colina e hiperlipídica (DCH) induziu no rato esteatose hepática e esteatohepatite com fibrose, servindo de modelo experimental para proporcionar melhor entendimento para procedimentos terapêuticos futuros desta importante patologia do fígado. / Introduction: Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) has currently been regarded as the most common form of liver disease in the western world, mainly related to the increased prevalence of obesity. NAFLD covers a broad spectrum of diseases, since cases of simple steatosis (HS) to steatohepatitis (EHNA) and fibrosis, and may evolve to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (CHC). Although the predisposing factors for the development of EHNA are well established, there is little knowledge on its pathogenesis as well as the effective treatment options. Lipids, especially phospholipids, neutral fats and cholesterol, are fundamental cell components, as well as proteins and carbohydrates. Although striking increases of proteins and carbohydrates do not produce liver macroscopic changes, fat build up can be rapidly recognized by the yellow coloring and increased organ volume. Many diets have been used in laboratory animals, mainly rats although none of them can fully reproduce the fundamental components of the human disease. We could not find in the literature any study on the use of choline-deficient and hiperlipidic diet (CHD), used in the present study. Goal: The objective of this study was to evaluate the effect of a cholinedeficient and hiperlipidic diet (CHD) on the development of steatosis, steatohepatitis and hepatic fibrosis in rats. Methods: The liver disease was induced in male Sprague-Dawley rats, weighing from 300 to 350 grams, hosted in standard cages and receiving water ad libitum and fed with a choline-deficient and hiperlipidic diet (CHD). The experimental animals were distributed by means of a random sequential table in two groups. In Group 1 ten rats received the diet for four months and in Group 2 ten rats received the same diet for eight months. After these predetermined feeding time periods the animals were anesthetized and sacrificed. The animal livers were then removed, weighed and sent to histopathological study according to the criteria established by Kleiner. All the animals were weighed at the beginning of the experiment and by the time of the sacrifice. Results: The weight of Group 1 animals (4 months CHD) at the beginning of the experiment varied from 305 to 350 grams with an average of 329.9 grams and at the end of the experiment from 529 to 615 grams averaging 579.2 grams. The percentage of weight gain in animals of this group ranged from 60% to 86.93% with an average of 75.72%. The weight of Group 2 animals (8 months CHD) at the start of the experiment varied from 320 to 353 grams with an average of 339.4 grams and at the end of the experiment from the 661.5 to 783 g with an average of 705.6 grams. The percentage of weight gain in animals of this group varied from 95.58% to 123.71%, averaging 107.78%. The liver weight of Group 1 animals at the end of the experiment varied from 24.5 to 29.5 grams. The percentage of liver weight in relation to the animals\' weight, in Group 1, ranged from 4.16% to 5.54%, with an average of 4.75%. The liver weight of Group 2 animals at the end of the experiment varied from 31gramas to 39 grams, with an average of 33.8 gram. The percentage of liver weight in relation to the animals\' weight, in Group 2, ranged from 4.63% to 5.07%, with an average of 4.78%. Liver histopathological analysis in Group 1 animals showed marked ballooning degeneration and microgoticular steatosis with lobular inflammation; fibrosis staging was discreet in these animals. Liver histopathological study in animals of Group 2 showed an intense microgoticular steatosis and ballooning with lobular inflammation; some animals of this group presented macrogoticular steatosis. The amount of hepatic fibrosis in animals of this group was extremely variable. Animals of both experimental groups developed steatohepatitis, as they presented the activity index of nonalcoholic fatty liver disease (NAS) >= 5. Statistical analysis did not show a significant difference between the NAS values of the two experimental groups. Fibrosis staging analysis in non-alcoholic steatohepatitis showed a trend toward higher scores in animals of Group 2 as compared to Group 1 animals. However there was no statistical difference between the groups due to a large individual variation (p = 0.2755). Conclusions: CHD diet administered for four and eight months induced considerable increases in the rats\' body weight and liver weight. Animals in Group 1 showed intense liver ballooning, steatosis and lobular inflammation with discrete microgoticular fibrosis. Animals in Group 2 presented intense ballooning, steatosis macro and microgoticular, lobular inflammation and a higher degree of well-established hepatic fibrosis, with collagen formation with fibrotic expansion in vascular spaces. Choline-deficient and hiperlipidic diet (CHD) in the rat induced hepatic steatosis and steatohepatitis with fibrosis, representing an experimental model, which can provide a better knowledge for future therapeutic procedures of this important liver pathology.

Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G→A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G→A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is characterized by accumulation of lipids in hepatocytes, which accounts for at least 5% of the weight of this tissue. It affects patients in different age groups; these tend to present hepatic alterations characterized not only by the accumulation of fat but, in some cases, also by the presence of inflammation and fibrosis, even evolving to cirrhosis. It is considered the hepatic component of Metabolic Syndrome (MS) and this, in turn, is also an inducer of NAFLD. The present study proposes to evaluate the degree of steatosis in patients with NAFLD and their relationship with cardiovascular risk, the prevalence of OSAS and quality of life. This is a cross-sectional study, where 173 patients were interviewed at the outpatient clinic. Hepatology, which is a reference service of the State, University Hospital of the Federal University of Sergipe. Socio-demographic data and anthropometric measurements, results of biochemical laboratory tests and image of medical records were collected, and these patients were submitted to quality of life (QOL) questionnaires (WHOQOL bref), CVD risk (Framinghan score), individual risk of OSAS (Berlin scale) and bioimpedance test. We obtained as results a prevalence in the low risk population to develop CVD (58.4%), a prevalence of the sample for high risk of OSAS (64%), the QV assessment showed better results in the psychological and social relations domains . We conclude that there is an association between the degree of NAFLD and the evolution of OSA in the patients studied. There was no association with the increase in the risk of CVD, and when we assessed the association with the QOL, there was no significant difference between the total score quality of life in patients with mild steatosis for individuals who presented them in marked form. Thus, we emphasize the importance of the global evaluation of these patients, from the beginning of the detection of NAFLD. / A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é caracterizada por acúmulo de lipídios em hepatócitos, que representa, ao menos, 5% do peso deste tecido. Acomete pacientes em diferentes faixas etárias; estes tendem a apresentar alterações hepáticas caracterizadas não apenas pelo acúmulo de gordura, mas, em alguns casos, também pela presença de inflamação e fibrose, inclusive evoluindo para cirrose. É considerada o componente hepático da Síndrome Metabólica (SM) e esta, por sua vez, também um indutor da DHGNA. O presente estudo propõe avaliar o grau de esteatose em pacientes com DHGNA e a relação destes com o risco cardiovascular, a prevalência de SAOS e a qualidade de vida. Trata-se de um estudo transversal, onde foram entrevistados 173 pacientes atendidos no ambulatório de Hepatologia, um serviço de referência no Estado, do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe. Foram coletados dados sociodemográficos e medidas antropométricas, resultados de exames laboratoriais bioquímicos e de imagem dos prontuários, e estes pacientes foram submetidos a questionários de qualidade de vida (QV) (WHOQOL bref), risco de doenças cardiovasculares (DCV’s) (Escore de Framinghan), a avaliação do risco individual de Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS) (Escala de Berlim) e ao teste de bioimpedância. Obtivemos como resultados uma prevalência na população estudada de baixo risco para desenvolver DCV’s (58,4%), houve uma prevalência da amostra para alto risco de SAOS (64%), a avaliação da QV demonstrou melhores resultados nos domínios psicológicos e das relações sociais. Concluímos que há uma associação do grau de DHGNA com a evolução do SAOS nos pacientes estudados, não havendo a mesma associação em relação ao aumento do risco de DCV’s e quando avaliamos a associação com a QV não observou-se diferença significativa entre o escore total de qualidade de vida em pacientes com esteatose leve para os indivíduos que as apresentavam na forma acentuada. Sendo assim, enfatizamos a importância da avaliação global desses pacientes, desde o início da detecção da DHGNA. / Aracaju

Devido a controvérsias sobre a freqüência, diagnóstico e possibilidade de progressão para doença crônica da degeneração gordurosa do fígado em portadores de obesidade mórbida, planejou-se uma investigação retrospectiva em pacientes candidatos à cirurgia bariátrica. Foram analisados 60 indivíduos com indicação de gastroplastia com derivação intestinal em Y de Roux. Os pacientes foram submetidos a questionário clínico, provas bioquímicas e posteriormente, à biópsia hepática intraoperatória. A freqüência de EHNA e esteatose hepática foi elevada, e detectou-se 5% de cirrose. Na análise univariada houve correlação de diversos testes bioquímicos com as enzimas hepáticas. Na análise multivariada a albumina foi a variável determinante; apesar de seu debilitado valor preditivo. Nestas condições, apenas a avaliação histológica configura-se como critério definitivo para diagnóstico e acompanhamento desta população / Because of controversies about frequency, diagnosis and possibility of progression toward chronic disease of fatty degeneration of the liver in morbidly obese patients, a retrospective study was done in patients who underwent bariatric surgery. Sixty individuals with indication for gastroplasty with Roux-en-Y jejunal bypass were enrolled. They were submitted to clinical questionnaire, biochemistry tests and subsequently, intraoperative liver biopsy. Frequency of NASH and steatosis was high, and 5.0% suffered from cirrhosis. In univariate analysis there was correlation between various biochemical measurements and liver enzymes. In multivariate analysis only serum albumin was a determinant variable, with low predictive value. The histological grading system remains the definitive criterion for diagnosis and follow-up of this population

INTRODUÇÃO: A esteatose é a doença hepática crônica mais frequente na população. Seus efeitos lesivos hepáticos podem adicionar-se aos efeitos da isquemia e reperfusão (I/R) nos transplantes de fígado e cirurgias hepáticas. Em ambos, o estresse oxidativo e o dano na microcirculação são importantes fatores na gênese da lesão hepática. Vários antioxidantes já foram testados em modelos experimentais de esteatose e I/R e mostraram benefício, entre eles a N-acetilcisteína (NAC). O óxido nítrico (NO) tem efeito controverso sobre a lesão de I/R, entretanto em baixas doses pode ser benéfico à microcirculação hepática. A S-nitroso-Nacetilcisteína (SNAC) fornece a NAC e também NO. Esta droga foi testada mostrando benefício em modelos experimentais de esteatose e I/R de músculo esquelético. Contudo, ainda não foi testada na lesão de I/R em fígados esteatáticos. MÉTODOS: Foram estudados 34 ratos machos Wistar divididos em 4 grupos: grupo I (n=8) - sem esteatose tratados com solução salina; grupo II (n=8) - sem esteatose tratados com SNAC; grupo III (n=9) - com esteatose tratados com solução salina; grupo IV (n=9) - com esteatose tratados com SNAC. A indução da esteatose foi realizada com dieta aproteica. Os animais foram submetidos a isquemia hepática parcial (70%) por um período de 1 hora e um período de reperfusão de 4 horas. A droga foi administrada por via intraperitoneal. Foram avaliados histologia, respiração mitocondrial e estresse oxidativo (MDA) hepáticos, transaminases séricas e mieloperoxidase e extravasamento do corante azul de Evans pulmonares. RESULTADOS: Não houve diferença entre os grupos I e II em todas as variáveis avaliadas (histologia, função mitocondrial (RCR e ADP/O), transaminases (AST e ALT), azul de Evans e mieloperoxidase pulmonares), encontrando-se apenas uma tendência a menor estresse oxidativo (MDA) (p = 0,07) no fígado isquêmico do grupo tratado (grupo II). A comparação entre os grupos III e IV não encontrou diferença nas transaminases (AST e ALT), e no azul de Evans e mieloperoxidase pulmonares. O grupo IV (esteatose e SNAC) apresentou no fígado isquêmico menor hemorragia intraparenquimatosa (p = 0,02), melhor função mitocondrial (RCR) (p = 0,01) (ADP/O) (p = 0,01), e menor estresse oxidativo (MDA) (p = 0,007) quando comparado com o grupo não tratado (grupo III). CONCLUSÕES: Neste modelo, o tratamento com SNAC não melhora a lesão de I/R em ratos sem esteatose. No entanto, a SNAC melhora a lesão hepática pós I/R em ratos com fígado esteatótico. / Steatosis is the most frequent chronic liver disease in general population. Steatosis can make ischemia/reperfusion (I/R) lesions worse in liver transplants and hepatic surgeries. Oxidative stress and hepatic microcirculatory damage are related to generation of steatosis and I/R lesions. Several antioxidant drugs, for example the N-acetylcysteine (NAC), have been already used in steatotic and I/R experimental models, and showed better outcome in treated groups. The nitric oxide (NO) has controversial effects on I/R, however, in low doses it can improve hepatic microcirculation. The S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC) releases NAC and NO. It ameliorated oxidative stress in experimental models of steatosis and skeletal muscle I/R. In contrast, this drug has never been used in steatotic liver I/R. METHODS: thirty four male Wistar rats were studied and divided in four groups: group I (n=8) - without steatosis and treated with saline solution; group II (n=8) - without steatosis and treated with SNAC; group III (n=9) - with steatosis and treated with saline solution; group IV (n=9) - with steatosis treated with SNAC. Aproteic diet was used for steatosis induction. The animals underwent a partial hepatic ischemia (70%) for 1 hour and reperfusion for 4 hours. The drug was administrated intraperitoneally. The parameters evaluated were hepatic histology, mitochondrial respiration and oxidative stress (MDA), seric transaminasis and pulmonary mieloperoxidasis and Evans blue extravasation. RESULTS: There were not any difference between groups I and II in all parameters evaluated (histology, mithocondrial function (RCR and ADP/O), transaminasis (AST and ALT), pulmonary Evans blue extravasation and mieloperoxidasis), and it showed only tendency of less oxidative stress (MDA) (p=0,07) in ischemic liver of treated group (group II). The comparison between groups III and IV didn\'t show any difference in transaminasis (AST and ALT), pulmonary Evans blue and mieloperoxidasis. Group IV (steatosis and SNAC) showed in the ischemic liver lower intraparenchymatous hemorrhage (p=0,02), better mitochondrial function (RCR) (p=0,01) and (ADP/O) (p=0,01), and less oxidative stress (MDA) (p=0,007) when compared with untreated group (group III). CONCLUSIONS: Based on this experimental model, SNAC treatment shows no benefit in non steatotic I/R lesion, however, in steatotic rats, SNAC ameliorates hepatic lesions post I/R.

A doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) e a esteatohepatite (EHNA) são freqüentes nos obesos. O objetivo foi determinar a prevalência de DHGNA/EHNA e Síndrome Metabólica (SM) nos grandes obesos; definir preditores de EHNA; estabelecer critérios histológicos para o diagnóstico da EHNA. Avaliados 325 pacientes encaminhados à cirurgia bariátrica (IMC = 35 kg/m2), dos quais 146 foram submetidos à análise histológica; as variáveis clínicas e bioquímicas analisadas e correlacionadas com a histologia. A DHGNA ocorreu em 111 (76%) pacientes e a prevalência de EHNA, conforme critério histológico usado, em 25,3% a 55,5%; SM ocorreu em 57,2%. Os preditores da EHNA foram: SM; alterações glicêmicas; hipertrigliceridemia e HAS. Foram preditores de fibrose: idade acima de 30 anos e AST elevada / Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) has been associated with obesity. Determine prevalence of NAFLD/NASH and metabolic syndrome (MS) in severe obesity; define clinical predictor of steatohepatitis; establish histological criteria necessary to diagnose NASH. Evaluation of 325 patients submitted to bariatric surgery (BMI = 35 kg/m2), among which 146 were submitted to histological analysis; variables clinical and biochemical were analyzed and correlated to histological characteristics. NAFLD occurred in 111 (76%) patients and NASH, according to histological criteria used, in 25.3% to 55.5%; MS was present in 57.2%. Predictors of NASH: MS; glycaemic alterations; hypertriglyceridaemia and high blood pressure (HBP). Predictors of fibrosis: age above 30 years and high AST

Estudos recentes têm demonstrado uma participação importante do receptor toll-like 4 (TLR4) na evolução de doenças envolvendo desordens metabólicas, como a doença do fígado gorduroso não-alcoólico (NAFLD). No entanto, as alterações do metabolismo lipídico que poderiam ser influenciadas pela ativação do TLR4 são desconhecidas. Neste estudo propomos caracterizar o papel do receptor TLR4 no metabolismo de lipídios no fígado de camundongos deficientes para o receptor de LDL, um modelo que desenvolve NAFLD quando submetido a uma dieta rica em gordura saturada e colesterol. Camundongos controle (C57 black6), deficientes para o receptor de LDL (LDLrKO), deficientes para o receptor TLR4 (TLR4KO) ou deficientes para ambos (duplo KO) receberam dieta controle ou hiperlipídica por quatro, oito ou doze semanas. Após o tratamento e sacrifício dos animais, avaliamos o perfil de lipídios plasmáticos, o conteúdo de lipídios do fígado e a expressão gênica de enzimas relacionadas à síntese e degradação de triglicerídeos (TG) e colesterol no fígado. O perfil inflamatório no fígado também foi avaliado. A dieta hiperlipídica induziu uma hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia nos animais LDLr KO e duplo KO, sendo que o grupo duplo KO apresentou níveis séricos inferiores de triglicérides (TG) e ácidos graxos livres a partir de oito semanas de tratamento em comparação aos animais LDLrKO. A dieta hiperlipídica também induziu um aumento significativo no conteúdo de TG e de colesterol no fígado de todos os grupos. Na análise da expressão gênica não foram encontradas diferenças na expressão de proteínas relacionadas à síntese de triglicérides e colesterol (ApoB100, MTTP, GPAT1 e GPAT4) entre os grupos. Porém houve aumento significativo na expressão de proteínas relacionadas à oxidação de ácidos graxos (CPT1, MTP, ACOX, PBE, tiolase) e à síntese de ácidos biliares (CYP7a1) no grupo duplo KO em comparação ao grupo LDLr KO. No perfil inflamatório, a expressão de F4/80 demonstrou infiltração de macrófagos significativamente elevada no grupo LDLrKO tratado com a dieta hiperlipídica comparada a todos os outros grupos. No entanto, houve maior expressão de IL-6, IL-1beta e TNF-alfa no grupo duplo KO em comparação ao grupo LDLr KO. Nossos dados sugerem que a ativação do TLR4 no fígado de animais alimentados com uma dieta hiperlipídica pode contribuir para o acúmulo de lipídios e início da esteatose hepática. Estratégias para a inativação hepática do TLR4 podem diminuir a NAFLD não somente devido a diminuição da inflamação, mas por aumentar a oxidação de ácidos graxos no fígado / Recent studies have shown an important role of toll-like receptor 4 (TLR4) in the evolution of diseases involving metabolic disorders, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, changes in lipid metabolism regulated by TLR4 activation are still unknown. In this study, we characterized the role of TLR4 receptor in hepatic lipid metabolism of mice deficient for the LDL receptor, a model that develops NAFLD when exposed to a diet rich in saturated fat and cholesterol. We investigated the role of TLR4 activation in the pathogenesis of diet-induced NAFLD by crossing LDLr KO mice with the TLR4 knockout mice (double KO). Animals were fed for 4, 8 or 12 weeks with high-fat diet (HFD) containing 18% saturated fat and 1.25% cholesterol. We evaluated plasma lipid profile, hepatic lipid content and gene expression of enzymes related to the synthesis and degradation of triglycerides and cholesterol in the liver. Liver inflammatory status was also investigated. We observed that HFD induced hypertriglyceri-demia and hypercholesterolemia in LDLr KO and double KO mice, but double KO animals presented lower serum levels of triglycerides and free fatty acids after eight weeks of treatment. HFD also induced a significant increase in liver contents of triglycerides (TG) and of cholesterol in all groups. We did not find differences in the expression of proteins related to triglycerides and cholesterol synthesis (ApoB100, MTTP, GPAT1, GPAT4) between the groups. However, we observed a significant increase in the expression of proteins related to fatty acid oxidation (CPT1, MTP, ACOX, PBE, tiolase ) and bile acid synthesis (CYP7a1) in double KO group in comparison to LDLr KO. Regarding the inflammatory process, F4/80 expression was elevated in LDLr KO mice fed HFD when compared to all groups. On the other hand, IL-6, IL-1beta e TNF-alfa expression was induced by HFD only in double KO mice. Taken together, our results show that TLR4 activation in liver from mice fed on a high-fat diet may contribute to lipid accumulation and steatosis onset. Strategies regarding localized TLR4 inactivation may increase the oxidation of fatty acids and improve NAFLD not only due to decreased inflammation

Introdução: O aumento alarmante da obesidade em todo mundo é um fator independente para o aumento da prevalência de doenças crônicas, como diabetes, hipertensão arterial e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). A DHGNA engloba um amplo espectro de doença desde esteatose simples sem sinais inflamatórios, evoluindo para esteatohepatite (ENA) e até cirrose. Por ser uma patologia multifatorial sua patogênese e terapêutica ainda apresentam pontos obscuros. A resistência à insulina é um dos fatores que já foram determinados como importantes na fisiopatogênese da DHGNA e, está diretamente relacionado ao estilo de vida e hábitos alimentares. Objetivo: Avaliar a correlação entre a presença da gordura visceral e subcutânea à resistência insulínica, síndrome metabólica, medidas antropométricas e hábitos alimentares em pacientes portadores DHGNA. Resultados: Sessenta por cento dos pacientes com DHGNA apresentavam Síndrome Plurimetabólica de acordo com os critérios do ATP III. Dentre os critérios mais prevalentes da síndrome metabólica, níveis baixos HDL e circunferência de cintura (CC) aumentada ocorreram em 56%. Ao dividirmos os pacientes em grupos, os critérios se modificaram. Nos pacientes portadores de esteatose simples, o critério mais prevalente foi CC 77%. Já naqueles com ENA o aumento do nível de triglicérides ocorreu em 68% dos pacientes, sendo o de maior prevalência. As correlações entre CT e IMC (p=0,001), CC (p=0,003) e percentual de massa gorda (p=0,031), apresentam significância estatística negativa entre os pacientes com DHGNA. Não houve significância estatística entre CT e HOMA, ingestão total de energia, proteínas, carboidratos e lipídios nestes pacientes mesmo quando foram divididos de acordo com o grau de inflamação, esteatose e ENA. Por outro lado, a CC ao ser correlacionada com IMC (p=0,000), HOMA (p=0,049), ingestão total de energia (p=0,043), lipídios e dos ácidos graxos mono (p=0,020) e poliinsaturados (0,045) apresentaram significância estatística nos pacientes com DHGNA. Quando divididos segundo o grau de esteatose houve correlação positiva entre CC e HOMA (p=0,045) nos pacientes com esteatose simples. Já nos pacientes portadores de ENA houve correlação positiva entre CC e ingestão total de calorias (p=0,031). Houve diferença estatística positiva quanto ao consumo de lipídios totais (p=0,005) entre o grupo de esteatose e ENA, onde os pacientes com ENA, tinham um maior consumo de lipídios. Conclusões: A circunferência de cintura se mostrou melhor parâmetro de diagnóstico complementar ao ser comparado com a tomografia computadorizada em pacientes com DHGNA. Ao associarmos o IMC com a CC conseguimos obter uma avaliação nutricional mais fidedigna dos riscos de doenças decorrentes da síndrome metabólica. O alto consumo de lipídios apresentou correlação positiva com maior grau de inflamação em pacientes com DHGNA. / Introduction: The dramatic increasing of obesity in the world is a predictive factor to increase the prevalence of chronic diseases, as type II diabetes, hypertension and Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). It is part of large spectrum of liver damage ranging from simple steatosis and cirrhosis. The pathogenesis of NAFLD is multifactorial and some points in the mechanisms and therapeutic still unknown. The insulin resistance is the major risk factors, recognized in the pathophysiology of NAFLD and it is strongly related with life style and diet. Objective: Evaluate the correlation between visceral and subcutaneous fat with insulin resistance, presence of metabolic syndrome, anthropometric measurements and dietary intake in patients with NAFLD. Results: Sixty percent of patients with NAFLD, classified by ATPIII criteria, had the metabolic syndrome. Waist circumference and low HDL -C were the most positive criteria, observed in 56% of total cases. However the criteria modifies when the group were divided. In patients with simple steatosis WC was the most prevalent criteria 77%, where as in NASH patients the high level of TGL 68%, was the most prevalent. Correlations between CT and BMI (p=0,001), WC (p=0,033) and fat mass (p =0,031) had a negative statistic significant correlation in all cases of NAFLD. No significant associations were found between CT (umbilical circumference) and fat mass, WC, HOMA, Intake of calories, carbohydrates, proteins, lipids and fat acids in patients divided in steatosis and NASH patients. The correlation between Waist circumference (WC) with BMI (p=0,000), HOMA (p:0,049), total of energy intake (p=0,043) , monounsaturated (p:0,020) and polyunsaturated (p:0,045) fat acids intake showed a statistic significance in all cases of NAFLD. Significant different correlations were found as the group were divided in steatosis and NASH cases. The values of fat mass correlated with WC was (p: 0,045) in the steatosis group where as in NASH patients the only correlation found was WC and total consumption of daily energy (p=0,031). NASH patients showed a statistic higher intake of lipids (p=0,005), compared with steatosis patients. Conclusions: CT measurement of visceral fat did not contribute to differential diagnosis as much as WC in patients with NAFLD. The use of both measurements BMI and WC showed to be a better predictor of the risks of Metabolic Syndromes. NASH subjects had a higher intake o total fat as well as of lipid fractions.