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Genetic predisposition to corticosteroid : related complications of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (cALL) treatment

Plesa, Maria 06 1900 (has links)
L’ostéonécrose (ON) et les fractures (FR) sont des complications qui prennent de plus en plus place dans le traitement pédiatrique de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L’ON peut être causée par différents facteurs, dont principalement l’utilisation de glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes sont administrés lors du traitement de la leucémie dans le but d’initier l’apoptose des cellules malignes tout en ayant un effet anti-inflammatoire. Cependant, l’utilisation de ces corticostéroïdes comprend des effets secondaires sérieux, notamment le développement d’ostéonécrose. Des variantes génétiques peuvent mettre certains patients plus à risque que d’autres. Plusieurs gènes ont déjà été signalés comme régulés par les actions glucocorticoïdes (GC). Les variations génétiques présentes dans les régions régulatrices de ces gènes peuvent affecter leur fonctionnement normal et, en fin de compte, de déterminer un risque accru de développer l’ON associé au traitement contre la leucémie. Pour cette raison, plusieurs polymorphismes ont été identifiés et étudiés dans la cohorte QcALL de Ste-Justine, concernant les gènes suivants : ABCB1, ACP1, BCL2L11, NFKB1, PARP1, et SHMT1. Ces gènes jouent majoritairement un rôle dans les mécanismes d’action des glucocorticoïdes, mais quelques-uns ont plutôt un effet direct sur le développement d’ostéonécrose. Nos recherches ont démontré une corrélation entre ces polymorphismes et l’apparition d’ostéonécrose chez les patients de la cohorte QcALL, traités aux glucocorticoïdes. L'incidence cumulative de l'ostéonécrose a été évaluée rétrospectivement chez 305 enfants atteints de la leucémie qui ont subi un traitement à l’hôpital Ste-Justine selon les protocoles DFCI de Boston (87-01, 91-01, 95-01 et 2000-01). Parmi les huit polymorphismes de BCL2L11 étudiés, les 891T> G (rs2241843) et 29201C> T (rs724710) ont été significativement associés à ON (p = 0.01 et p = 0.03, respectivement). L'association du polymorphisme 891T> G a été modulée par le type de corticostéroïde (CS), l’âge, le sexe et le groupe à risque (p ≤ 0,05). Le polymorphisme 29201C> T était particulièrement apparent chez les patients à haut risque (p = 0,003). La même étude était conduite en parallèle sur des patients de la cohorte DFCI de Boston (N = 192), et montrait des résultats significatifs pour les polymorphismes étudiés. En conclusion, les résultats de cette étude permettront de confirmer l’association de ces polymorphismes au développement d’ON chez les patients de LLA traités aux GC. / Osteonecrosis (ON) and fractures (FR) are complications that take place in the treatment of children acute lymphoblastic leukemia (cALL). They can be caused by various factors, mainly using glucocorticoids. The corticosteroids, dexamethasone (DXM) and prednisone (PDN) are administered during the treatment of leukemia to initiate apoptosis of malignant cells; while having an anti-inflammatory effect. However, the use of these corticosteroids has severe side effects, including the development of osteonecrosis. Moreover, some patients develop resistance to treatment, and are at risk of developing side effects. The genetic variants predispose some patients at higher risk than others. Several genes have been previously reported as up- or down regulated by the GCs actions. The genetic variations present in gene coding or regulatory regions can affect their function and ultimately determine an increased risk of developing ON associated to ALL therapy. Therefore, we investigated the association between several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in six candidate genes: BCL2L11, NFKB1, PARP1, ABCB1, ACP1, and SHMT1. These genes play a role in the mechanisms of action of glucocorticoids, but some have more of a direct effect on the development of osteonecrosis. Our research has shown a correlation between these polymorphisms and the occurrence of osteonecrosis in patients in the QCALL cohort, treated with glucocorticoids. Cumulative incidence of osteonecrosis was assessed retrospectively in 305 children with ALL who underwent treatment with DFCI protocols (87-01, 91-01, 95-01 and 2000-01) in childhood ALL cohort from Quebec (QcALL). Among the eight tag BCL2L11 polymorphisms studied the 891T>G (rs2241843) and 29201C>T (rs724710) were significantly associated with ON (p = 0.01 and p = 0.03, respectively). Association of 891T>G polymorphism was modulated by type of corticosteroid (CS), age, sex and risk group (p ≤ 0.05 and that of 29201C>T was particularly apparent among high risk (p = 0.003) patients. These polymorphisms have shown significant ON association in several QcALL risk groups, mainly in corticosteroid groups, age < 10 years, and high risk (HR) group. Furthermore, the same study was conducted in parallel with patients in the replication (DFCI) cohort (N = 192), and we showed significant genetic association results for all studied polymorphisms. In conclusion, this study identifies that some ALL children have a high incidence of ON during the treatment that is highly associated with polymorphisms in different genes regulated by corticosteroids and ALL prognostic factors.
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Le jardin botanique de Bruxelles (1826-1912) Miroir d'une jeune nation.

Diagre, Denis 20 April 2006 (has links)
L’histoire du Jardin botanique de Bruxelles offre l’opportunité de prendre le pouls de la capitale et de ses développements successifs ; de la bourgeoisie du XIXème siècle, de ses passions et de ses fantasmes ; de la science nationale et internationale ; des rêves coloniaux qui habitèrent les souverains belges ; bref de la société belge dans ses multiples composants… quand elle n’entrouvrait pas la porte de l’intimité psychologique de certains intervenants majeurs du passé scientifique national. En effet, le Jardin botanique fut d’abord l’expression d’une société anonyme créée sous le régime hollandais (1826) : la Société Royale d’Horticulture des Pays-Bas. Cette dernière devait enfin doter la capitale méridionale du pays d’un indispensable marqueur de sa modernité, à moindres frais pour la couronne. Dans ce modus operandi se lisaient la passion bourgeoise pour la nature (surtout exotique), certes, mais aussi son utopie, laquelle faisait dépendre le bien être de la société de l’esprit d’entrepreprise d’une classe. Il s’agissait d’une des premières sociétés anonymes belges, et l’immaturité de cet outil se paierait bien vite. Alors qu’il avait été inspiré par le Jardin des Plantes du Muséum d’Histoire Naturelle de Paris – archétype de l’institution scientifique nationale totalement soutenue par l’état – le jardin de Bruxelles revêtit une forme commerciale qui devait bien le servir, lorsque la crise qui suivit la Révolution de 1830 frappa les finances publiques du nouvel état belge. Dès ce moment, le Jardin botanique se lança dans une recherche effrénée de revenus, laquelle ne cesserait qu’avec le rachat du site par l’état belge, en 1870. Unanimement considéré comme magnifique, il n’avait survécu jusque là que grâce à l’écrin qu’il offrait aux réjouissances bourgeoises de la capitale, grâce à la vente d’une partie de sa surface à la faveur de la construction de la Gare du Nord, et à des augmentations successives des subsides versés par le gouvernement et par la capitale. En réalité, la science n’avait alors jamais vraiment élu domicile à la Porte de Schaerbeek… tout au plus avait-on tenté de la singer pour feindre de mériter les subventions nationales que les Chambres devaient approuver. La beauté remarquable de la propriété, sa fonction sociale d’écrin pour la vie événementielle bruxelloise, et sa fonction symbolique de révélateur d’état de civilisation, avaient été les clefs de sa longévité. Le site fut donc racheté en 1870, à la suite d’une entreprise de persuasion, tenant parfois du lobbying, menée par Barthélémy Dumortier (1797-1878), célèbre homme politique catholique, et botaniste de renom. Il avait pour objectif de monter un équivalent belge des Royal Botanic Gardens de Kew, sur les ruines de ce jardin que la bourgeoisie avait abandonné à l’Etat, contre une somme ridicule et en sacrifiant les bénéfices de ses actionnaires. Dumortier voulait donc créer un grand centre voué à la taxonomie, et avait fait acheter le célèbre herbier brésilien de F. von Martius à cette fin. Après des années d’incertitude, marquées par des querelles internes, parfois fort menaçantes, le Jardin botanique de l’Etat échut à François Crépin, l’auteur de la fameuse Flore de Belgique. Le Rochefortois ne cesserait de tenter de déployer son institution, parfois avec succès, mais elle pâtissait d’un handicap de taille : des liens trop étroits avec la Ville de Bruxelles et son université, bastions libéraux et maçonniques. Il en découla, dans une série de ministères uniformément catholiques, une intrumentalisation du Jardin botanique, teintée de mépris, à des fins politiques, et un sous- financement chronique peu propice à la modernisation scientifique de l’institution. Le secours vint du besoin d’expertise scientifique et agronomique dont le Congo léopoldien avait cruellement besoin. Sous le bouclier du souverain de cet état indépendant, une institution scientifique belge trouva protection contre la malveillance des ministres belges, des milliers de feuilles d’herbier qui lui permirent de pratiquer légitimement une discipline bien essoufflée (la taxonomie), de s’y faire une niche et de devenir un des plus grands centres mondiaux en matière de botanique africaine. Ainsi, la colonisation donna-t-elle une base de replis à de grands fonds scientifiques, alors que les universités s’étaient emparées de la physiologie, et des nouvelles disciplines prometteuses. Ces bases de données sont aujourd’hui impliquées, en première ligne, dans les recherches suscitées par la grande inquiétude écologique contemporaine. Miroir de la Belgique, le Jardin botanique de Bruxelles refléta beaucoup de ses gloires et de ses tourments, de ses querelles politiques et philosophiques, et même de ceux qui eurent le Congo pour cadre. Son rayonnement, jadis comme aujourd’hui, doit beaucoup à ce continent. Ainsi peut-on légitimement affirmer que le Jardin botanique fut et reste un enfant de l’Afrique.
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Le jardin botanique de Bruxelles (1826-1912): miroir d'une jeune nation

Diagre, Denis 20 April 2006 (has links)
\ / Doctorat en philosophie et lettres, Orientation histoire / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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