La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies qui touchent le monde occidental. Cette pathologie est toujours incurable et se caractérise par une hétérogénéité d’évolution clinique marquée par une survie globale oscillant de quelques mois à des dizaines d’années. Il est donc primordial de savoir à quel type d’évolution le patient sera confronté afin d’adapter au mieux le suivi de la maladie et la précocité ou non du traitement. Au cours de ce travail, nous avons comparé les facteurs pronostiques les plus courants (stade de Binet, statut mutationnel des IgVHs, expression de ZAP70, du CD38 et de la LPL) afin d’évaluer leur association avec la survie sans traitement (treatment-free survival ou TFS) et la survie globale (overall survival ou OS) tout en mettant au point une technique de mesure de ZAP70 par PCR quantitative en temps réel (qPCR). Cette étude a conclu que ZAP70 mesuré par qPCR est un puissant facteur pronostique et le meilleur facteur de substitution du statut mutationnel parmi l’ensemble des marqueurs testés. Nous avons également mis en évidence que le temps de doublement du CD23 soluble (TDCD23s), un nouveau facteur pronostique associé à la dynamique de la maladie, pouvait prédire le TFS, l’OS mais également affiner le pronostic des patients. Finalement, nous avons démontré que la diminution de deux microARNs, miR-29c et miR-223, était fortement corrélée à une LLC agressive, une masse tumorale élevée et à d’autres facteurs de mauvais pronostic. De plus, l’association du pouvoir pronostique de ces deux microARNs avec celui de ZAP70 et de la LPL a permis de générer un score qPCR (de 0 à 4 facteurs de mauvais pronostic) permettant littéralement de stratifier le risque de besoin de traitement et la survie des patients LLC. Dans le but de comprendre les différences géniques entre les patients de bon et de mauvais pronostic, nous avons comparé le transcriptome de patients différant fortement pour l’expression de ZAP70. 27 gènes ont ainsi été mis en évidence comme différentiellement exprimés avec un FDR<10%, 135 avec une P<0.001 et 932 sondes avec P<0.05. Parmi ces gènes, nombreux sont capables de prédire le TFS et l’OS. Une analyse bioinformatique de type « gene set enrichment » a révélé la sur-représentation de gènes impliqués dans l’adhésion et la migration. Nous avons donc évalué la capacité d’adhésion et de migration de cellules de LLC issues de patient à pronostic différent au sein d’un microenvironnement stromal et en réponse à du milieu conditionné par les cellules stromales. De cette manière, avons démontré les meilleures capacités d’adhésion, de migration et de réponse aux stimuli du microenvironnement des cellules ZAP70+. Ces observations nous ont amenés à conclure que la classification d’un patient en bon ou mauvais pronostic selon de nombreux marqueurs n’est qu’un reflet de la capacité des cellules leucémiques à interagir avec leur microenvironnement et que la faculté des cellules ZAP70+ à adhérer/migrer dans leur microenvironnement explique leur meilleure survie et donc l’agressivité de la maladie. Le troisième volet de cette thèse s’est intéressé à une nouvelle stratégie thérapeutique pour la LLC : nous avons observé, in vitro, que l’acide valproïque (VPA) induisait l’apoptose des cellules de LLC en ciblant de nombreux gènes anti- et pro-apoptotiques. De plus, nos expériences ont démontré que le VPA pouvait inhiber la prolifération des cellules leucémiques en perturbant l’expression des gènes du cycle cellulaire. Finalement, l’association du VPA à différentes drogues chimiothérapiques augmente la chimiosensibilité des cellules de LLC. L’ensemble de ces résultats supporte fortement l’utilisation du VPA dans le traitement de la LLC, en particulier en combinaison avec d’autres agents antileucémiques.

La tolérance au froid est une propriété importante pour la survie des plantes dans les régions nordiques. Plusieurs études montrent que des gènes inductibles collectivement par le froid sont impliqués dans l'adaptation à la croissance à basse température et à l'amélioration de la tolérance au gel du blé. La caractérisation des gènes COR (gènes régulés par le froid) nous renseigne sur leurs fonctions dans l'acclimatation au froid. Les facteurs CBF (C-repeat Binding Factor) jouent un rôle important dans la régulation de l'expression de gènes par le froid. Plus de 25 différents facteurs CBF ont été identifiés chez le blé, classifiés en 10 groupes avec une origine phylogénétique commune et des caractéristiques structurales différentes. Une des hypothèses émises pour expliquer le nombre élevé de gènes CBF chez le blé est qu'il existe une spécialisation au niveau de leur expression tissulaire et cellulaire. Afin de répondre à cette possibilité, nous avons utilisé la technique sensible d'hybridation in situ pour examiner la distribution de l'expression des gènes CBF durant un traitement au froid. Des expériences préliminaires avec les gènes contrôles LTP (Lipid Transfer Protein) et Srub (Small subunit rubisco) ont permis d'optimiser la technique et de détecter l'expression de ces gènes dans les tissus appropriés. L'observation de Srub a aussi montré que les variations d'expression dépendaient du développement du tissu. La localisation du gène TaCBFIVd-B4 montre qu'il est exprimé dans les tissus vasculaires de feuilles, de coléoptiles et de collet chez les plantes exposées à 4°C tandis qu'il est présent seulement dans les tissus vasculaires de collet chez des plantes contrôles exposées à 20°C. Une augmentation d'expression a été observée particulièrement dans les cellules du mésophylle de feuilles matures à 4°C comparativement aux plantes à 20°C. La localisation des autres gènes CBF par hybridation in situ permettra de connaître leurs distributions et d'assigner des rôles spécifiques ou synergiques pour certains CBF dans le développement de la tolérance au froid d'un tissu où type cellulaire donné. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Facteur de transcription, CBF, Tolérance au froid, Hybridation in situ, Optimisation.

L'augmentation considérable de la prévalence de l'obésité au Canada depuis les dernières décennies préoccupe de plus en plus les gouvernements dus aux impacts négatifs que ce phénomène fait subir tant à la santé des gens qu'au système de santé publique au pays. Plusieurs études se sont penchées sur les déterminants de l'augmentation de l'obésité. Dans la plupart de ces études, l'accent était mis sur les facteurs sociodémographiques pour expliguer l'évolution de l'obésité et ne prenait pas en compte les facteurs économiques d'un tel phénomène. Certains économistes ont soulevé l'importance d'étudier les impacts des différents facteurs économiques pouvant influencer l'évolution de l'obésité. Partant du principe que les décisions de consommation sont influencées par des signaux auxquels réagissent les agents économiques, des facteurs exogènes comme les prix des aliments, le prix des autres biens et le revenu pourraient donc être des éléments affectant l'évolution de l'obésité. Se basant sur de récentes études qui ont pu démontrer l'importance de l'impact de variables économiques dans le phénomène de l'obésité aux États-Unis, ce travail a comme objectif de déterminer si les facteurs économiques tels que les prix des aliments modifient le comportement des agents de telle sorte qu'ils deviendront obèses. Pour tester l'hypothèse de l'influence réelle de ces variables, plusieurs stratégies de modélisation de l'impact des prix à l'alimentation sont présentées à partir des données canadiennes de l'Enquête nationale de la santé de la population. Les résultats obtenus de nos différentes stratégies nous permettent de conclure que les facteurs économiques ont un impact conjoint significatif sur l'évolution de l'obésité au Canada. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Obésité, Déterminants, Facteurs économiques, ENSP.

L'étude de la formation intra-annuelle de bois, du développement des pousses annuelles et des feuilles pourrait fournir des informations quant à la dynamique de la croissance des arbres au cours de la saison de croissance. La formation intra-annuelle de bois et le développement des pousses annuelles et des feuilles sont des processus complexes contrôlés à la fois par des facteurs physiologiques et environnementaux. Les objectifs de cette étude étaient (i) d'étudier le patron annuel et la dynamique de formation du bois de même que le développement des pousses annuelles et des feuilles chez trois espèces majeures de la forêt boréale (i.e., Pinus banksiana Lamb., Populus tremuloides Michx., et Betula papyrifera Marsh.) au cours de la saison de croissance 2007 dans le Nord-Ouest du Québec, Canada et (ii) d'identifier les relations entre d'une part la formation intra-annuelle de bois, le développement des pousses annuelles et des feuilles et d'autre part les facteurs climatiques; on s'intéressera en même temps aux facteurs météorologiques limitant leur croissance durant la saison de croissance. Des micro-carottes de bois ont été prélevées une fois par semaine au niveau des tiges de ces trois espèces pendant la saison de croissance 2007. Des coupes transversales ont ensuite été effectuées au niveau des micro-carottes puis colorées avec du violet de crésyl et de la safranine afin d'identifier les stades de formations des cellules du bois et le nombre de cellules produit. La phénologie (débourrement du bourgeon), l'élongation des pousses annuelles et l'accroissement des feuilles/aiguilles ont aussi été mesurés trois fois par semaine. La production hebdomadaire de cellules, l'élongation des pousses annuelles et l'accroissement des feuilles ont été ajustés grâce à la fonction de Gompertz et les indices de croissance hebdomadaires ont été calculés afin d'éliminer des changements de croissance d'origine endogène. Une analyse de corrélation simple a été utilisée pour déterminer les facteurs météorologiques majeurs qui influencent la production des cellules du xylème, de l'élongation des pousses annuelles et de l'accroissement des feuilles durant la saison de croissance. Il ressort des résultats obtenus que les dates de début d'élongation des pousses annuelles et d'accroissement des feuilles sont plus précoces que la date reprise de croissance de la tige chez B. papyrifera. Contrairement à ce qui a été observé chez B. papyrifera, les dates de début d'élongation des pousses annuelles et de croissance des feuilles ont été plus tardives que la date de reprise de croissance de la tige chez P. banksiana et P. tremuloides. L'arrêt de la formation de nouveau xylème intervient aux alentours de la mi-août pour les trois espèces. La fin de la maturation des cellules a été noté le 15 septembre chez P. banksiana et P. tremuloides et le 6 septembre chez B. papyrifera. Concernant les trois espèces, la durée de formation du bois au niveau de la tige a été plus longue chez P banksiana et plus courte chez B. papyrifera. Durant la période de production des cellules, la corrélation entre d'une part les températures du sol et de l'air et d'autre part la production des cellules du xylème a été positive chez P. banksiana et négative chez P. tremuloides et B. papyrifera. La corrélation entre les précipitations et la production des cellules du xylème a été positive chez P. tremuloides et B. papyrifera, toutefois aucune corrélation n'a été notée chez P. banksiana. De plus, il a été noté chez les trois espèces une corrélation positive entre la température de l'air et l'élongation des pousses annuelles. Toutefois chez les trois espèces, aucune corrélation n'a été notée entre la croissance des feuilles et les variables météorologiques. Cette étude a montré que la formation intra-annuelle du bois, le développement des pousses annuelles et des feuilles de même que la phénologie est non seulement déterminés par l'espèce, mais de plus les facteurs limitants clés sont différents. Ces résultats relatifs aux patrons de croissance temporels des différents organes des arbres (tige, pousse annuelle et feuille) pourraient être utiles dans la compréhension des relations entre la croissance des arbres et les changements climatiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : La formation intra-annuelle du bois, La phénologie des arbres, L'élongation de la tige, La dynamique de la croissance.

Les troubles musculosquelettiques (TMS) du membre supérieur constituent un enjeu important en santé par le nombre alarmant des travailleurs atteints. Ils sont devenus une priorité en termes de prévention dans les pays industrialisés comme les Etats-Unis, le Canada et plusieurs pays européens. Parmi ces TMS, le syndrome du canal carpien (SCC) est celui qu'on rapporte comme étant le plus fréquent, dans la plupart des pays (Roquelaure et coll., 2005 ; Manktelow et coll., 2004). Le diagnostic du SCC ne pose généralement pas de problème. Ce qui est plus difficile, c'est l'appréciation de l'origine professionnelle du SCC. Pour cela, il faut établir le lien entre le SCC et les facteurs de risque présents dans un milieu de travail concret. Les médecins ne voient généralement pas les situations de travail des salariés consultés, ils ont recours aux représentations qu'ils ont des liens de causalité entre le travail et une lésion ou une maladie professionnelle. Les médecins jouent un rôle important en ce qui concerne la reconnaissance et le traitement des maladies d'origine professionnelle. Les décisions prises par les médecins touchent non seulement la santé du travailleur, mais aussi les coûts engendrés par les entreprises et par toute la société. Les décisions sur les contestations concernant le SCC sont maintenant disponibles sur Internet (www.jugements.qc.ca). Ces décisions offrent un matériel extrêmement intéressant en ce qui concerne l'appréciation du lien étiologique entre le travail et la lésion par les experts -médecins et ergonomes -qui participent aux auditions. Nous nous sommes proposé donc de faire une analyse des décisions afin de documenter comment ces experts font le lien entre les facteurs de risque, le travail et la lésion et comment ils utilisent les connaissances scientifiques pour leur argumentation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Syndrome du canal carpien, Facteurs de risque, Évaluation, Contestations, Commission des lésions professionnelles, Utilisation des connaissances.

L'invasion des matrices de fibrine par les cellules endothéliales est un événement clé dans l'angiogenèse. Dans ce travail, nous avons utilisé un modèle d'angiogenèse in vitro qui consiste en des cellules endothéliales humaines cultivées dans une matrice de fibrine en trois dimensions (3D). Ce modèle reproduit au mieux le microenvironnement cellulaire en 3D in vivo. En parallèle, nous avons testé plusieurs molécules nutraceutiques sur ce modèle cellulaire afin de démontrer leur effet sur la fibrinolyse lors de l'angiogenèse. Nous démontrons que l'habilité des cellules endothéliales à pénétrer dans une matrice de fibrine en 3 dimensions est induite par le VEGF. La fibrinolyse dépendante du VEGF a été complètement contrée par le PAl-1, BB-94, aprotinine et TIMP-2 suggérant l'implication du système activateur de plasminogène/plasmine ainsi que celui des métalloprotéinases. De plus, les anticorps neutralisants anti t-PA ont complètement inhibé la fibrinolyse. Dans l'étude nutraceutique, nous avons prouvé que certaines molécules dérivées de l'alimentation ont un pouvoir antiangiogénique en bloquant la fibrinolyse dans notre modèle cellulaire en agissant principalement sur la sécrétion du t-PA. Ces résultats suggèrent une relation étroite entre le système des MMP et celui des activateurs du plasminogène pour une protéolyse efficace de la matrice de fibrine, et précise l'effet antiangiogénique des polyphénols par leur action sur le t-PA et probablement sur les MMP. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Activateur de type tissulaire du plasminogène, Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, Dégradation de fibrine, Métalloprotéinases, Polyphénols, Antiangiogénèse.

Pendant leur cycle de vie, les plantes sont exposées aux différents stress abiotiques tels que les basses températures, la sécheresse et les grandes concentrations de sel dans le sol. Ces facteurs sont connus pour changer le métabolisme des plantes et l'expression des gènes. L'étude de certains de ces gènes régulés par le froid ainsi que les facteurs de transcription avec lesquels ils interagissent ont permis de révéler que le sous-groupe de gènes CBF, appartenant à la famille de facteurs de transcription AP2, joue un rôle central dans la régulation de l'expression des gènes au froid. Bien que plusieurs études aient permis de montrer le potentiel de ces facteurs dans l'amélioration de la tolérance aux stress, nos connaissances restent minimes sur cette famille de gène. Avec le but à long terme de comprendre les fonctions des différents membres de cette famille dans le blé, nous avons initier cet étude afin d'identifier tous les gènes CBF de blé (TaCBF) et de caractériser leurs profils d'expression sous divers stress abiotiques. En utilisant des criblages de banques de ADNc de blé, des recherches dans des banques de données et des amplifications par PCR, 35 ADNc de CBF ont été identifiés chez le blé hexaploide. Les profils d'expression (northern et RT-PCR) ont révélé que la plupart des gènes TaCBF sont induits au froid et sont exprimés plus fortement chez le génotype d'hiver comparativement aux génotypes de printemps. L'analyse phylogénétique révèle que le blé contient au moins 15 gènes CBF différents comparé aux 10 gènes présents chez le riz et 6 chez Arabidopsis. Le plus grand nombre de gènes contenus dans le blé peut être responsable de sa plus grande tolérance au gel. La compréhension de la fonction et de l'évolution de cette famille multigénique chez le blé aidera à fournir les bases pour des stratégies d'ingénierie qui mèneront à des plantes ayant une plus grande tolérance aux stress. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Blé hexaploide, Acclimatation au froid, Facteurs de transcription AP2, CBF.

À travers cette étude, on cherche à déterminer si les opérations de Fusions & Acquisitions sont bénéfiques pour l'entreprise acquéreuse et dans quelles conditions. La première partie de cette étude met l'accent sur les volets stratégique, juridique, comptable et financier des Fusions & acquisitions. Ce mémoire intègre également les facteurs de risque et de réussite, en les groupant selon les principales étapes de ces opérations. Pour ce faire, on subdivise le processus des F&A en 3 étapes majeures soit: la phase stratégique, la phase de négociation et la phase d'intégration. La seconde partie de ce travail est consacrée à une étude empirique se basant sur des modèles de régressions uni variées et multivariées. Cela vise à opérationnaliser les possibles facteurs de réussite des opérations de F&A ainsi que les risques potentiels qui pourraient affecter négativement la performance. Afin d'avoir des analyses plus pertinente, on distingue entre les F&A nationales et celles transnationales, ou encore entre les F&A pour fins de diversification reliée et celles pour fins de diversification non reliée. Cette étude mène à la conclusion que plusieurs facteurs influencent la performance post-opération notamment l'expérience en matière de F&A, les distances culturelles, la valeur de la transaction, la taille relative et l'industrie. Cependant, l'impact de ces facteurs est différent selon les quatre sous-échantillons étudiés. En prenant l'échantillon au complet, on note plus la valeur de la transaction est élevée plus on doit s'attendre à ce que la nouvelle entité sous performe. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Fusions, Acquisitions, Facteurs de risques, Facteurs de réussite, Performance post-opération.

Des études antérieures sur le promoteur du gène de l'apolipoprotéine D (apoD) ont montré qu'un élément cis, appelé élément de réponse au sérum (SRE) et contenant une boîte CArG, était spécifiquement impliqué dans la surexpression de l'apoD dans des cellules en arrêt de croissance. L'induction de la synthèse de l'apoD est aussi observable in vivo dans des tumeurs à faible taux de prolifération et serait associée à la régression tumorale. Cette régulation serait effectuée par des facteurs de transcription liant de façon spécifique ces éléments cis situés sur le promoteur. La présente étude a pour but de purifier et d'identifier ces protéines nucléaires ayant des propriétés de liaison spécifique, en condition normale et d'arrêt de croissance, et qui seraient liées à une activité transcriptionnelle. La purification des protéines nucléaires a été effectuée sur des billes de streptavidine couplées aux séquences promotrices biotinylées et correspondant à la région -514 à -475 du promoteur. Le séquençage par spectrométrie de masse des protéines éluées a permis d'identifier plusieurs protéines, dont deux membres de la famille des «Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins» ; le hnRNP-U et le hnRNP-A/B, aussi connu sous le nom de « CArG-Box binding Factor A» (CBF-A), le PARP-1 de la famille des «Poly (ADP-ribose) polymerase », le BUB3 (« Budding uninhibited by benzimidazoles 3 ») qui est un composant du point de contrôle de l'axe mitotique ainsi que le Kif4, une protéine faisant partie de la famille des kinésines. Les protéines hnRNP U et PARP-1 seraient directement impliquées dans J'induction de l'apoD lorsqu'elles lient son promoteur uniquement lors de l'arrêt de croissance, comparativement aux CBF-A et BUB3 qui sont présents dans les deux conditions. Le Kif4 est une protéine associée aux microtubules et spécialisée dans le transport de complexes de protéines et d'ARNms et a été purifiée uniquement en croissance cellulaire. De plus, les membres de la famille des hnRNPs sont connus pour jouer des rôles spécifiques dans la stabilité, l'épissage et le transport des ARNs entre le noyau et le cytoplasme. Plusieurs études rapportent aussi leur rôle de modulateur transcriptionnel. En accord avec ces résultats, certains membres de la famille des hnRNPs ont récemment été identifiés comme une nouvelle classe de protéines liant le poly (ADP-ribose) (pADPr), produit naturel du PARP-1. Finalement, ces résultats mettent en perspective les rôles inhabituels de ces protéines dans la modulation de l'expression génique de l'apoD et ultérieurement nous renseigneront sur la fonction physiologique de cette protéine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Apolipoprotéine D (apoD), arrêt de croissance, «Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins» (hnRNP), «Poly (ADP-ribose) polymerase 1» (PARP-1), «CArG-Box binding Factor A» (CBF-A), «Budding uninhibited by benzimidazoles 3» (BUB3), «Kinesin superfamily protein 4 » (Kif4), spectrométrie de masse.

Le facteur d'inhibition de la migration des macrophages (MIF) joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire inné et adaptatif. Le MIF est impliqué dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques dû à sa capacité à induire la sécrétion du facteur nécrosant tumoral (TNF-a) et de l'interleukine-12 (IL-12), en plus de favoriser l'expression des récepteurs de type Toll (TLR) 4 chez les macrophages. Paradoxalement, la neutralisation du MIF augmente l'activation des lymphocytes T cytotoxiques et diminue la réponse humorale in vivo qui sont des résultats inattendus considérant le rôle du MIF comme pro-inflammatoire et inducteur d'IL-12. Étant donné que la sécrétion de MIF est induite chez les souris BALB/c infectées avec Plasmodium chabaudi adami (DK) et que la résolution de cette infection nécessite une réponse Th1 couplée à une production d'IFN-y, nous avons évalué l'effet de la déficience en MIF sur la cinétique d'infection ainsi que sur l'activation des lymphocytes CD4+. Nos résultats montrent un meilleur contrôle de l'infection avec Plasmodium chabaudi adami (DK) chez des souris déficientes en MIF (MIF/KO), caractérisé par un pic et une parasitémie cumulative significativement plus faible. D'autre part, une anémie plus modérée, déterminée par une plus faible expression des précurseurs érythroïdes et des réticulocytes a aussi été mesurée chez des souris MIF/KO lors de l'infection. Au jour 4 post-infection, le pourcentage et le nombre absolu de cellules CD4+ spléniques activées était plus important chez les souris MIF/KO, de plus, ces cellules sécrétaient plus d'IFN-y, moins d'IL-10 et d'IL-4. De manière intéressante, la production précoce d'IL-4 par une population des cellules spléniques non B et non T (possiblement des basophiles) a été fortement inhibée chez les souris MIF/KO lors de l'infection. Une observation collatérale dans notre étude a été la surexpression du facteur de transcription T-bet chez des cellules T CD4 + naïves déficientes en MIF. Étant donné que les lymphocytes CD4+ déficients en MIf sécrètent plus d'IFN-y et moins d'IL-4 suite à leur stimulation in vitro, nos résultats suggèrent que le MIF module la capacité des lymphocytes CD4+ à sécréter des cytokines de type Th1. De plus, elle suggère aussi la présence d'une corrélation entre l'expression plus forte de T-bet et le phénotype Th1 accentué chez les lymphocytes CD4+ déficients en MIF. Par contre, cette régulation n'impliquerait pas la voie des récepteurs TLR étant donné qu'aucune modulation de ces récepteurs par le MIF n'a été observée. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : MIF, Plasmodium, IFN-y, IL-4, Lymphocyte