Des études antérieures sur le promoteur du gène de l'apolipoprotéine D (apoD) ont montré qu'un élément cis, appelé élément de réponse au sérum (SRE) et contenant une boîte CArG, était spécifiquement impliqué dans la surexpression de l'apoD dans des cellules en arrêt de croissance. L'induction de la synthèse de l'apoD est aussi observable in vivo dans des tumeurs à faible taux de prolifération et serait associée à la régression tumorale. Cette régulation serait effectuée par des facteurs de transcription liant de façon spécifique ces éléments cis situés sur le promoteur. La présente étude a pour but de purifier et d'identifier ces protéines nucléaires ayant des propriétés de liaison spécifique, en condition normale et d'arrêt de croissance, et qui seraient liées à une activité transcriptionnelle. La purification des protéines nucléaires a été effectuée sur des billes de streptavidine couplées aux séquences promotrices biotinylées et correspondant à la région -514 à -475 du promoteur. Le séquençage par spectrométrie de masse des protéines éluées a permis d'identifier plusieurs protéines, dont deux membres de la famille des «Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins» ; le hnRNP-U et le hnRNP-A/B, aussi connu sous le nom de « CArG-Box binding Factor A» (CBF-A), le PARP-1 de la famille des «Poly (ADP-ribose) polymerase », le BUB3 (« Budding uninhibited by benzimidazoles 3 ») qui est un composant du point de contrôle de l'axe mitotique ainsi que le Kif4, une protéine faisant partie de la famille des kinésines. Les protéines hnRNP U et PARP-1 seraient directement impliquées dans J'induction de l'apoD lorsqu'elles lient son promoteur uniquement lors de l'arrêt de croissance, comparativement aux CBF-A et BUB3 qui sont présents dans les deux conditions. Le Kif4 est une protéine associée aux microtubules et spécialisée dans le transport de complexes de protéines et d'ARNms et a été purifiée uniquement en croissance cellulaire. De plus, les membres de la famille des hnRNPs sont connus pour jouer des rôles spécifiques dans la stabilité, l'épissage et le transport des ARNs entre le noyau et le cytoplasme. Plusieurs études rapportent aussi leur rôle de modulateur transcriptionnel. En accord avec ces résultats, certains membres de la famille des hnRNPs ont récemment été identifiés comme une nouvelle classe de protéines liant le poly (ADP-ribose) (pADPr), produit naturel du PARP-1. Finalement, ces résultats mettent en perspective les rôles inhabituels de ces protéines dans la modulation de l'expression génique de l'apoD et ultérieurement nous renseigneront sur la fonction physiologique de cette protéine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Apolipoprotéine D (apoD), arrêt de croissance, «Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins» (hnRNP), «Poly (ADP-ribose) polymerase 1» (PARP-1), «CArG-Box binding Factor A» (CBF-A), «Budding uninhibited by benzimidazoles 3» (BUB3), «Kinesin superfamily protein 4 » (Kif4), spectrométrie de masse.

Le facteur d'inhibition de la migration des macrophages (MIF) joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire inné et adaptatif. Le MIF est impliqué dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques dû à sa capacité à induire la sécrétion du facteur nécrosant tumoral (TNF-a) et de l'interleukine-12 (IL-12), en plus de favoriser l'expression des récepteurs de type Toll (TLR) 4 chez les macrophages. Paradoxalement, la neutralisation du MIF augmente l'activation des lymphocytes T cytotoxiques et diminue la réponse humorale in vivo qui sont des résultats inattendus considérant le rôle du MIF comme pro-inflammatoire et inducteur d'IL-12. Étant donné que la sécrétion de MIF est induite chez les souris BALB/c infectées avec Plasmodium chabaudi adami (DK) et que la résolution de cette infection nécessite une réponse Th1 couplée à une production d'IFN-y, nous avons évalué l'effet de la déficience en MIF sur la cinétique d'infection ainsi que sur l'activation des lymphocytes CD4+. Nos résultats montrent un meilleur contrôle de l'infection avec Plasmodium chabaudi adami (DK) chez des souris déficientes en MIF (MIF/KO), caractérisé par un pic et une parasitémie cumulative significativement plus faible. D'autre part, une anémie plus modérée, déterminée par une plus faible expression des précurseurs érythroïdes et des réticulocytes a aussi été mesurée chez des souris MIF/KO lors de l'infection. Au jour 4 post-infection, le pourcentage et le nombre absolu de cellules CD4+ spléniques activées était plus important chez les souris MIF/KO, de plus, ces cellules sécrétaient plus d'IFN-y, moins d'IL-10 et d'IL-4. De manière intéressante, la production précoce d'IL-4 par une population des cellules spléniques non B et non T (possiblement des basophiles) a été fortement inhibée chez les souris MIF/KO lors de l'infection. Une observation collatérale dans notre étude a été la surexpression du facteur de transcription T-bet chez des cellules T CD4 + naïves déficientes en MIF. Étant donné que les lymphocytes CD4+ déficients en MIf sécrètent plus d'IFN-y et moins d'IL-4 suite à leur stimulation in vitro, nos résultats suggèrent que le MIF module la capacité des lymphocytes CD4+ à sécréter des cytokines de type Th1. De plus, elle suggère aussi la présence d'une corrélation entre l'expression plus forte de T-bet et le phénotype Th1 accentué chez les lymphocytes CD4+ déficients en MIF. Par contre, cette régulation n'impliquerait pas la voie des récepteurs TLR étant donné qu'aucune modulation de ces récepteurs par le MIF n'a été observée. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : MIF, Plasmodium, IFN-y, IL-4, Lymphocyte

La présente thèse doctorale a pour but de vérifier statistiquement si l'association entre le genre et chacun des trois troubles anxieux (phobies spécifiques, anxiété de séparation, anxiété généralisée), évalués par le Dominique interactif, varie selon le groupe d'âge (6 à 8 ans, 9 à 11 ans), chez les enfants de 6 à 11 ans de la population scolaire. De façon plus spécifique, cette recherche impliquait l'étude de l'effet d'interaction entre le genre et l'âge en lien avec (1) des données dimensionnelles définies par les scores de symptômes et (2) des données catégorielles définies par les catégories de problèmes établies selon les deux seuils de gravité du Dominique Interactif. Cet instrument multimédia se présente sous forme d'une bande dessinée et permet d'évaluer, à partir des critères du DSM-IV, DSM-IV-TR, les troubles mentaux les plus fréquents chez les enfants de 6 à 11 ans et les adolescents de 12 à 16 ans. Ce logiciel permet également d'obtenir instantanément deux types de résultats, soit dimensionnels (score de symptômes) et catégoriels (présence ou absence d'un trouble). Afin d'atteindre les objectifs de la présente recherche, un sous-échantillon de 453 enfants âgés de 6 à 11 ans, provenant de la population en général, a été sélectionné à partir de l'échantillon principal d'une étude antérieure sur les qualités psychométriques du Dominique Interactif (n = 585). Deux modèles de régression linéaire multiple ont été conceptualisés en utilisant le score de symptômes de phobies spécifiques, d'anxiété de séparation et d'anxiété généralisée comme variable dépendante. Le premier modèle avait pour but de vérifier l'effet d'interaction entre le genre et l'âge, en lien avec le score de symptômes d'anxiété, alors que le deuxième analysait uniquement le genre et l'âge en tant qu'effets principaux. De plus, quatre modèles de régression logistique ont également été élaborés en utilisant, comme variable dépendante, la présence d'un trouble anxieux définie par les deux seuils de gravité du Dominique Interactif. Les résultats découlant des deux approches d'analyses statistiques utilisées (régression linéaire multiple, régression logistique) mettent en évidence l'absence d'un dans le groupe d'enfants de 9 à 11 ans. Ce qui se dégage de la présente étude n'est pas tant l'interaction entre le genre et l'âge mais plutôt l'importance du genre, particulièrement pour les phobies spécifiques et l'anxiété généralisée et ce, indépendamment du paradigme choisi (dimensionnel ou catégoriel) et de la méthode d'analyse utilisée. L'ensemble des résultats appuie l'une des hypothèses suggérées par la perspective développementale de la psychopathologie et les études épidémiologiques: les filles auraient tendance à présenter davantage de phobies spécifiques et d'anxiété généralisée que les garçons. Un autre apport intéressant de cette recherche concerne l'effet observé pour l'âge en lien avec l'anxiété de séparation, indépendamment de l'approche méthodologique utilisée. L'analyse selon le score de symptômes fait ressortir la présence d'une diminution significative du score moyen de symptômes chez les jeunes de 9 à 11 ans comparativement aux enfants de 6 à 8 ans. L'analyse selon les deux seuils de gravité du Dominique Interactif révèle, qu'indépendamment du seuil considéré, les enfants de 6 à 8 ans ont significativement plus de «chance» de présenter de l'anxiété de séparation que ceux de 9 à 11 ans. Finalement, cette thèse doctorale apporte une contribution dans le domaine de la recherche sur les troubles anxieux puisqu'elle permet d'identifier, chez les enfants aussi jeunes que 6 à 11 ans, deux sous-groupes à risque de présenter ces types de troubles, soit les filles et les enfants de 6 à 8 ans. Cette thèse a également une implication pour l'élaboration de programmes d'intervention et de prévention, lesquels devraient prendre en compte ces deux sous-groupes à risque. Quant aux implications pour les recherches futures, il serait pertinent de vérifier si l'écart entre les filles et les garçons, quant aux symptômes d'anxiété et aux prévalences de troubles anxieux, augmente significativement au cours de l'adolescence, soit chez les jeunes de 12, 13, 14 et 15 ans et ce, comparativement aux enfants de 6 à 11 ans. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Genre, Âge, Troubles anxieux, Enfants, Dominique Interactif.

La blessure médullaire constitue un événement potentiellement traumatique qui peut engendrer des difficultés de stress importantes, comme un état de stress post-traumatique (ÉSPT). Le développement de réactions de stress chez les victimes d'une blessure médullaire pourrait avoir un impact négatif considérable sur le processus de réadaptation. Dans ce contexte, il importe de documenter la présence de l'ÉSPT et des facteurs de risque qui y sont associés, puisque les réactions de stress chez cette population demeurent méconnues. Cette étude rétrospective examine la prévalence de l'ÉSPT et les facteurs de risque associés à son développement dans la population BM. Pour ce faire, 83 participants ont été recrutés à la clinique externe de l'Institut de réadaptation Gingras-Lindsay-de-Montréal. Une entrevue a été menée et des questionnaires portant sur les symptômes de l'ÉSPT et sur les facteurs de risque potentiels ont été administrés. Le chapitre I présente les caractéristiques cliniques de l'ÉSPT et de la blessure médullaire et explique la pertinence d'étudier ce trouble dans cette population. Le chapitre II se compose d'un article théorique recensant la littérature scientifique sur la prévalence de l'ÉSPT dans la population BM et les facteurs prévisionnels pouvant influencer son développement. Le chapitre III comprend un article empirique qui tente d'évaluer la prévalence et les facteurs de risque associés au développement de l'ÉSPT chez une population BM. La prévalence de l'ÉSPT complet est de 11 %, tandis que 20 % des participants remplissent les critères de l'ÉSPT partiel. Les antécédents d'événements traumatiques, les réactions péritraumatiques et l'intolérance à l'incertitude apparaissent comme les facteurs de risque les plus saillants de l'ÉSPT. Le chapitre IV consiste en un deuxième article empirique portant sur le rôle médiateur de la dissociation péritraumatique dans la relation entre la détresse péritraumatique et l'ÉSPT. Les résultats montrent que la dissociation péritraumatique est un médiateur partiel de la relation entre la détresse péritraumatique et les symptômes d'ÉSPT. Finalement, le chapitre V présente une discussion générale des résultats de la thèse ainsi que des implications cliniques, des considérations méthodologiques et des pistes de recherche qui en découlent. Les facteurs de risque identifiés dans cette étude pourraient être utilisés pour dépister les patients susceptibles de développer un ÉSPT dès la réadaptation. Des stratégies de prévention secondaire et tertiaire pourraient également être développées à partir des résultats de la présente étude. Cela pourrait contribuer à diminuer les séquelles psychologiques découlant de la blessure médullaire et prévenir la chronicisation des réactions de stress. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : état de stress post-traumatique, blessure médullaire, lésion à la moelle épinière, facteurs de risque, prédicteurs, facteurs prévisionnels.

Thèse de doctorat : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire : Paris 12 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 1 : 2003. / N° d'ordre (Lille) : 3292. Résumé en français et en anglais. Textes en français et en anglais. Bibliogr. p. 239-274.

Thèse de doctorat : Physiologie et physiopathologie des appareils respiratoires : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Pagination : 106 f. Bibliogr. f. 81-100.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Physiopathologie moléculaire, cellulaire et intégrée : Toulouse 3 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 273-274.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Chimie organique. Pharmacochimie : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 307-324.