L'arthrose ou ostéoarthrite (OA) est la plus commune des maladies chroniques associées au vieillissement. La multiplicité des loci et des polymorphismes associés à l'OA suggère l'implication de nombreuses voies de signalisation. La plupart des voies empruntées partagent des points en commun avec le processus d'ossification endochondrale. Dans l'arthrose, la réinitiation de ce processus pourrait être responsable de la dégradation du cartilage et de la présence d'ostéophytes. Un des gènes ayant fait surface autant dans l'OA que dans le développement musculosquelettique est PITX1. Contrairement à ce que son nom l'indique, PITX1 n'est pas seulement exprimé dans la glande pituitaire mais également dans l'os, le cartilage, les muscles et les fibroblastes. Pitx1 joue un rôle clé dans l'identité des membres inférieurs et son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype ressemblant aux membres supérieurs. Moins sévère, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose précoce chez la souris vieillissante. Chez l'humain, une perte d'expression de PITX1 est observée dans le cartilage OA de concert avec une augmentation des protéines EXTL3, REG1 et PARP1. Ces dernières pourraient favoriser la phase initiale de régénération associée à l'arthrose. Pour induire la prolifération des chondrocytes, de bas niveaux de PITX1 sont nécessaires. À l'inverse, de hauts niveaux de PITX1 pourraient prévenir la prolifération et être responsables du statut différencié des chondrocytes articulaires normaux. L'étude des mécanismes de régulation du gène PITX1 a mené à l'identification d'un co-répresseur, nommé prohibitine (PHB1), lié sur une région promotrice distale. PHB1 est normalement retrouvé au niveau des mitochondries mais son accumulation nucléaire semble corréler avec la perte de PITX1 et l'initiation de l'OA. Cette découverte pourrait avoir un impact sur le diagnostic et d'éventuels traitements visant à prévenir l'apparition de l'arthrose. / Osteoarthritis (OA) is one of the most common age-related chronic disorders. The multiplicity of loci identified in OA linkage studies and the large number of associated SNPs suggests that many molecular pathways are involved in OA pathogenesis. Most of these pathways share common features with the process of endochondral ossification, normally occuring during embryogenesis. Cartilage degradation and the presence of osteophytes, hallmarks of OA, could be attributable to the reinitiation of this process. One gene that has surfaced both in OA and in musculoskeletal development is PITX1. Contrary to its original moniker, PITX1 is expressed in many tissues beyond the pituitary gland, including bone, cartilage, muscle and fibroblast cells. Pitx1 is considered as a master regulator of hindlimb identity and its complete inactivation in mice leads to a forelimb-like phenotype. Less severe, its partial inactivation results in early OA symptoms in aging mice. In humans, loss of PITX1 expression is observed in OA cartilage concomitantly with the upregulation of EXTL3, REG1 and PARP1. The association between these proteins and tissue regeneration is consistent with the biosynthesis phase initially taking place in OA cartilage. The dose-dependent relationship between PITX1 and cell proliferation supports the view that low PITX1 expression levels are necessary for chondrocytes to proliferate. Conversely, high levels of PITX1 would prevent proliferation and be required to maintain a differentiated state in normal articular chondrocytes. The regulation of PITX1 gene is of particular interest since it could help to better understand its role in osteoarthritis pathogenesis and in the process of endochondral ossification. Search for mechanisms responsible for the downregulation of PITX1 in OA led to the identification of prohibitin (PHB1) bound to its distal promoter region. PHB1 is a mitochondrial marker but its presence in chondrocytes nuclei seems to correlate with the initiation stage of OA. This discovery could impact diagnosis as well as possible treatments for osteoarthritis.

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Alors que le droit interne des contrats est marqué par le recul de l'autonomie de la volonté, le droit international privé fait du principe d'autonomie le facteur de rattachement principal en matière contractuelle. Parallèlement à cette évolution inversée, une évolution commune intervient en droit interne et international privé des contrats : celle de son ouverture aux tiers, par la portée des droits qu'il crée et la multiplication des liens de droit entre les tiers et les parties. Cohérent avec le recul de l'autonomie de la volonté en droit interne, le rapprochement du tiers et du contrat se heurte à la solution du conflit de lois en matière contractuelle. Alors que le principe d'autonomie sert l'intérêt des parties, le respect des prévisions du tiers appelle une loi objectivement déterminée. La prise en considération de l'objet et de l'opposabilité des contrats permet la prise en considération nuancée des intérêts des tiers et leur conciliation avec ceux des parties. Dans le cas des contrats à opposabilité renforcée, contrats à grand rayon d'action, la prise en considération du tiers passe par la création d'une règle de conflit spéciale en matière contractuelle qui rend le facteur de rattachement objectif impératif. Les parties aux contrats à grand rayon d'action ne peuvent choisir la loi applicable à leur contrat. Dans le cas des contrats à opposabilité simple, contrats à petit rayon d'action, la protection du tiers, touché par l'extension des effets du contrat, ne passe pas par l'objectivation du facteur de rattachement, mais par la qualification des questions ou la mise en œuvre de mécanismes dérogatoires comme l'adaptation ou les lois de police. / While Substantial Contract Law is characterized by the decline of party autonomy, Private International Law makes it the main conflict rule in the field of Contract. Besides this reversed evolution, a similar trend is shaping Substantial Contract Law and Private International Law of Contract : the contract incorporates third parties, both through the rights it creates as well as through the increase in ties between parties and third parties. Coherent with the scaling down of party autonomy in Contract law, the connection between the third party and the contract goes against the conflict rule in the field of contracts. Although party autonomy serves parties interests, third parties expectations require an objectively determined law. To heed the object and the opposability of contracts allows for a well-balanced consideration of third parties interests in accordance with parties interests. Regarding contracts with reinforced opposability, ("long-range contracts"), the third party is taken into account by the creation of a special conflict rule in the field of contracts, that prevents parties from choosing their law. Party autonomy vanishes for these contracts. In case of simple opposability, ("short-range contracts"), the third party may be reached by the extension of contract effects. Its expectations cannot be protected by the elimination of party autonomy but either by the qualification of questions or by exceptional mechanisms such as overriding mandatory rules.

L’objectif de ces travaux est le développement en technologie intégrée standard d’une topologiede ligne de propagation optimisée en termes de pertes, d’encombrement et de facteur de qualitéaux fréquences millimétriques. Cette topologie nommée S-CPW (Shielded CoPlanarWaveguide) utilise le phénomène d’ondes lentes afin de miniaturiser longitudinalement la ligned’un facteur compris entre 1,3 et 3,2 par rapport à des topologies classiques. Disposantégalement de faibles pertes, les lignes développées présentent un facteur de qualité élevé parfoissupérieur à 40, à 60 GHz. A partir de l’étude du champ électromagnétique dans la structure, unmodèle électrique a été développé. C’est le premier modèle dans la littérature prenant en compteles pertes dans ce type de guide d’onde. Plusieurs dispositifs passifs intégrés réalisés avec deslignes S-CPW dans différentes technologies CMOS ont été caractérisés jusqu’à 110GHz. Lacompacité et les faibles pertes d’insertion obtenues pour la mesure de filtres à stubs et dediviseurs de puissance permettent de réussir l’intégration de circuits passifs compacts entechnologie microélectronique CMOS standard aux fréquences millimétriques. / This work focuses on high-performance S-CPW (Shielded CoPlanar Waveguide) transmissionlines in classical CMOS integrated technologies for the millimeter-wave frequency band.Thanks to an important slow-wave phenomenon, the physical length of S-CPW decreases by afactor from 1.3 to 3.2 compared with classical transmission lines. Presenting also lowattenuation loss, the developed transmission lines show very high quality factor (higher than 40at 60 GHz). The precise study of the electromagnetism field leads to an electrical model forS-CPWs. This is the first model that takes the losses in this topology into account. Then, somebasic passive circuits designed with S-CPWs and characterized up to 110 GHz are presented invarious CMOS technologies. The low insertion losses and relative low surfaces of a powerdivider and a passband filter show the great interest of S-CPW to integrate compact passivecircuits in classical CMOS technologies at millimeter-wave frequencies.

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Cette thèse porte sur l'étude de la durée de vie de composants et modules de puissance dans des environnements thermiques sévères, lorsque les modules de puissance sont amenés à travailler à haute température ou sous des cycles de température de forte amplitude. Les domaines visés par cette étude concernent plus particulièrement des applications extrêmement contraignantes telles que les applications aéronautiques. Un module de puissance est un assemblage de plusieurs matériaux (semi-conducteurs, brasures, céramiques, conducteurs) présentant des propriétés mécaniques, notamment de coefficient de dilatation thermiques (CTE) différentes. Les pertes dans les puces actives et les variations de température ambiante (profils de mission) sont responsables de contraintes mécaniques liées aux différences de CTE entre les différents matériaux. Les modes de défaillance étant principalement d'origine mécanique, ces travaux ont été effectués entre le SATIE et le LMT (Institut Farman). L'étude mécanique a complété des travaux expérimentaux de caractérisation et de vieillissement accéléré de modules de puissance à semi-conducteur. Ces études ont nécessité la mise en place d'essais de vieillissement spécifiques, passifs (utilisation d'une étuve permettant de contraindre les assemblages de puissance sous des cycles thermiques de grande amplitude) et actifs (utilisation de régimes extrêmes de fonctionnement tels que le court-circuit pour accélérer le vieillissement de certaines parties de l'assemblage).La première partie de ce manuscrit présente les principes physiques mis en jeu. Nous présenterons succinctement les concepts de mécanique de la rupture ainsi que les couplages physiques.La deuxième partie porte sur la rupture de la céramique des substrats DCB. Cette rupture peut provenir de défauts répartis aléatoirement dans le matériau. Nous aborderons le problème par une approche statistique où nous introduirons la "Théorie du maillon faible". L'autre cause de rupture est la présence de défauts géométriques que l'on appelle singularité où il existe une concentration des contraintes nécessitant une approche déterministe. A cette occasion nous introduirons le facteur d'intensité des contraintes qui permet d'étudier les problèmes de rupture liés à des zones singulières.La dernière partie portera sur la dégradation de la métallisation du transistor. La recherche d'indicateurs de vieillissement a demandé la mise au point de différents bancs de caractérisation électrique pour la mesure fine de différentes grandeurs électriques (courants de fuite, tensions de seuil, chute de tension à l'état passant...) dans un environnement thermique contrôlé. De plus ces caractérisations électriques sont corrélées à des observations de la métallisation effectuées par un microscope électronique à balayage de manière régulière. Nous chercherons à montrer comment la modification de la morphologie de la métallisation peut modifier les caractéristiques électriques des transistors de puissance testés. / This PhD focuses on the study of the lifetime of components and power semiconductor modules under thermal constraints, when power devices are used at high temperature or under high temperature cycles. The areas covered by this study relate more particularly to extremely harsh applications such as aerospace constraints. A power device is an assembly of different materials (semiconductors, solders, ceramics, conductors) with mechanical properties, including coefficient of thermal expansion (CTE). Losses in the die and ambient temperature variations (mission pro les) are responsible for strain constraints at material interfaces due to CTE mismatch between the different materials. Failure modes result for mechanical constraints so study was done in collaboration between LMT and SATIE laboratories (Farman Institute). The mechanical study completed experimental characterizations and accelerated aging of power semiconductor modules. These studies involved the development of specific aging tests allowing thermal cycles (thermal air streamer to force the power assemblies under thermal cycles of high amplitude) and active power cycles (use of hard working conditions such as short circuit for accelerating the aging of parts of the assembly).The first part of this manuscript presents the physical principles set in. We briefly introduce the concepts of fracture mechanics and the physical couplings.The second part focuses on the fractured DCB ceramic substrates. This failure can arise from defects randomly distributed in the material. We consider the problem using a statistical approach where we introduce the "weak link theory". The other cause of failure is the presence of geometrical defects called singularity where there is stress concentration requiring a deterministic approach. On this occasion we introduce the stress intensity factor which allows to study the failure problems associated with singular zone.The last part will focus on the aging of the transistor metallization. The search for indicators of aging has requested the development of several electrical characterization test benches for the precise measurement of different electrical parameters (leakage currents, threshold voltages, voltage drop in the on state ...) in a controlled thermal environment. Moreover, these electrical characterizations are correlated with observations at different aging states of the metallization degradation using a scanning electron microscope. We seek to show how the change in the morphology of the metallization can change the electrical characteristics of tested power transistors.

Cette thèse a pour but d’identifier et de préciser les processus biotiques et abiotiques qui contrôlent le comportement du Ca et plus spécifiquement le fractionnement des isotopes du Ca à l’interface géosphère-biosphère-hydrosphère en combinant différentes études expérimentales (hydroponiques et microcosmes). Les résultats obtenus lors des expérimentations hydroponiques ont permis d’identifier 3 niveaux de fractionnement des isotopes du Ca au sein des végétaux, ces 3 niveaux de fractionnement sont induits par des mécanismes physico-chimiques qui enrichissent les organes de végétaux en 40Ca.Les résultats des expérimentations hydroponiques montrent également que l’évolution de la composition isotopique du Ca de la solution nutritive et des plantes suit une loi de fractionnement des isotopes du Ca à l’équilibre (αplantes/solution nutritive = 0,99858). Les expérimentations abiotiques en microcosmes, quant à elles, indiquent que la dissolution de l’apatite par des acides organiques ou inorganiques n’influence pas la signature isotopique en Ca de la phase dissoute résultante. À l’inverse, lors des expérimentations biotiques en microcosmes, seule l’action combinée des racines de pins et des bactéries sur un substratum d’apatite enrichit la solution qui percole en 44Ca de 0,22‰. / The aim of this thesis is to identify and to specify biotic and abiotic processes affecting the Ca behavior and specifically the Ca isotope fractionation at the geosphere/biosphere/hydrosphere interface by combining different experimental studies (hydroponic and microcosm).Results of hydroponic experiments allow to identify three Ca isotopic fractionation levels, which are driven by physico-chemical mechanisms and enrich the plant organs in the light 40Ca isotope. Moreover, the evolution of Ca isotopic composition of nutrient solution and plants follow an equilibrium law (αplants/nutrient solution = 0.99858).Abiotic column experiments show no Ca isotopic fractonation during apatite disolution, whatever the nature of the acid (mineral or organic). At the opposite, during biotic microcosm experiments, only the combined action of roots of scots pines and bacteria on apatite substratum enrich the percolate solution in heavy 44Ca of 0.22‰.

Dans cette étude, l'aptitude de trois extraits de Gui fermentés (VAF) issus de trois arbres hôtes, à induire ou moduler la sécrétion de cytokines, telles que l'IL-1β, l'IL-6 et le TNF-α, a été explorée à l'aide de deux modèles de macrophages murins. Des traitements prolongés par des concentrations cytotoxiques, mais non sub-cytotoxiques, de VAFs induisent la sécrétion d'IL-1β. Dans ces conditions, les concentrations sub-cytotoxiques de VAFs amplifient les sécrétions d'IL-1β induite après stimulations par le LPS puis l'ATP, ou par l'imiquimod. Par ailleurs, appliqués brièvement et à concentrations sub-cytotoxiques, les VAFs accélèrent la sécrétion d'IL-1β induite après stimulations par le LPS puis l'ATP. / In this study, the ability of fermented extracts from mistletoe grown on three host trees to induce or modulate the secretion of pro-inflammatory cytokines, like IL-1β, IL-6 and TNF-α has been explored. Applied for long times, cytotoxic, but not sub-cytotoxic concentrations of fermented mistletoe extracts induce the secretion of IL-1β. In these conditions sub-cytotoxic concentrations increase the IL-1β secretions induced either by LPS and ATP, or by imiquimod. When applied briefy at sub-cytotoxic concentrations, fermented mistletoe extracts can accelerate the secretion of IL-1β induced by LPS and ATP.

Afin de survivre dans un environnement fluctuant, les plantes ont développé la capacité de percevoir et de répondre à des stimuli externes divers et parfois extrêmes. Les sollicitations mécaniques jouent un rôle important au cours du développement des plantes et un nombre croissant d’études s’intéresse à la mécanoperception. Le dessin de la voie de signalisation entre la perception du signal et la régulation des gènes précoces reste incertain. Un modèle de la mécanoperception, proposant que la variable mécanoperçue soit la déformation de la membrane, a été vérifié à l’échelle de la plante entière mais doit être validé au niveau cellulaire. Pour cela, et afin d’identifier les acteurs moléculaires précoces de la réponse à la sollicitation mécanique, nous avons analysé la régulation du gène mécanosensible PtaZFP2 sur cultures cellulaires de peuplier. Le gène PtaZFP2 appartient à la famille multigénique des Q-type C2H2-ZFPs codant des facteurs de transcription putatifs et comprenant 16 membres chez le peuplier. Une analyse phylogénétique et l’analyse de l’expression de ces gènes en réponse à différents stress abiotiques ont montré l’existence de deux groupes phylogénétiques. Ils se différencient par des doigts de zinc caractéristiques et deux nouveaux motifs protéiques (MALEAL et LVDCHY) spécifiques à chacun des groupes. Cette étude nous a également permis d’identifier un autre gène, PtaZFP1, proche phylogénétiquement de PtaZFP2 et fortement induit par une flexion. Après avoir mis au point un système de sollicitation mécanique sur cultures cellulaires, nous avons démontré l’implication du calcium, des calmodulines, des jasmonates et du H2O2 dans l’induction précoce du gène PtaZFP2 par un signal mécanique. Nos travaux suggèrent également l’existence d’une interaction entre la NADPH oxydase (enzyme impliquée dans la production d’EAO) et les calmodulines en amont de PtaZFP2. Finalement, des résultats préliminaires suggèrent une localisation nucléaire de cette protéine et une accumulation transitoire au sein des tiges 2h après une flexion. Les outils moléculaires produits au cours de ce travail (anticorps, protéines recombinantes) permettront de comprendre le rôle de PtaZFP2 dans cette voie de signalisation. / The ability of plants to perceive and respond to various and even extreme environmental stimuli is crucial for their survival in a fluctuant environment. Mechanical solicitations play a key role during plant development and an increasing number of studies are dedicated to mechanosensing. The way how plants sense mechanical signals and bring about the changes in gene expression is still unknown. Recently, a model of mechanosensing, suggesting that the physical variable perceived by cells is the plasma membrane strain, has been confirmed at the whole plant scale but remains to be validated at the cellular level. In this aim and to identify the molecular components involved in the early steps of the mechanical signaling pathway, the regulation of the mechanosensitive gene PtaZFP2 was analyzed in poplar cells cultures. The mechanosensitive PtaZFP2 gene belongs to the multigenic Q -type C2H2 -ZFPs family encoding putative transcription factors, consisting of 16 members in poplar. A phylogenetic study and the expression analysis of several of these genes in response to abiotic stresses, allowed us to detect two phylogenetic groups. These two groups are distinguished essentially on their different signatures of their two zinc finger domains and on the two additional conserved motifs MALEAL and LVDCHY, specific to each phylogenetic group. Another gene of the Q -type C2H2 -ZFP family, PtaZFP1, related to PtaZFP2, was shown to be regulated by bending. After several adjustments to apply a mechanical solicitation to cells cultures, such treatments revealed the involvement of calcium, calmodulins, jasmonic acid and H2O2 in the rapid induction of PtaZFP2 gene expression in response to mechanical stress. Furthermore, our data showed an interaction between an NADPH oxidase enzyme (involved in ROS production) and calmodulins upstream of PtaZFP2. Finally, preliminary results suggested a nuclear localization of PtaZFP2 and a transient accumulation of this protein in the stem 2 hours after bending. The molecular tools that have been produced during this work (antibody, recombinant protein) will be used to study the role of PtaZFP2 in the mechanical signaling pathway.