El objetivo de la tesis fue realizar un estudio farmacocinético del RBZ las especies bovina y ovina y obtener toda la información posible de generar mediante un análisis compartimental. El efecto de diferentes formulaciones farmacéuticas y vias de administración sobre la biodisponibilidad (F) y la cinética de los procesos de absorción también fue estudiada. El RBZ fue administrado a terneros por via intravenosa (i.v.) en solución experimental al 10. en DMSO, y por las vias subcutáneas (s.c.) e intrarruminal (i.r.), e intraabomasal (i.v.) como solución comercial al 15. (Syntyotal-R(r).

Los objetivos del presente plan experimental fueron: Estudiar todas las variables farmacocinéticas de neomicina y paromomicina tras su administración por vías intravenosa, intramuscular y subcutánea a ovinos. Determinar la biodisponibilidad de neomicina y paromomicina tras su administración por las vías intramuscular y subcutánea a ovinos. Calcular la dosis de ataque y dosis de mantenimiento. Corroborar prácticamente la eficacia de los planes diseñados. Determinar el margen de seguridad y caracterizar el cuadro tóxico agudo en ovinos, tras la administración de neomicina y paromomicina por infusión intravenosa cada 15 minutos; correlacionando los niveles plasmáticos de estos antibióticos con la sintomatología tóxica.

A ciclosporina (CsA), a despeito da recente introdução de novas drogas imunossupressoras, permanece como a pedra angular da terapia antirejeição do receptor de enxerto renal. No Brasil, 30% dos pacientes em lista de espera para transplante renal são anti-VHC+, e observações prévias do nosso grupo sugerem uma farmacocinética da CsA alterada nesses pacientes. Com o objetivo de avaliar esta hipótese, dois estudos paralelos foram feitos: um estudo pré-transplante com 22 pacientes em hemodiálise aguardando transplante, 11 anti-VHC+ (ELISA3), 7 dos quais PCR+, e 11 anti-VHC-, que receberam uma dose única oral de 8 mg/kg de ciclosporina em microemulsão (CsA-ME); e um estudo no 15º dia pós-transplante, com 24 receptores consecutivos, 10 ELISA+ (6 PCR+) e 14 ELISA-, que receberam a dose oral de CsA em microemulsão indicada pela equipe assistente. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir de 13 dosagens (tempo 0-12 h pós-dose) feitas por fluorimetria polarizada com anticorpos monoclonais (Abbot Laboratories, Illinois). Aqueles HbsAg+, com transaminases elevadas, diabéticos ou usando drogas que tivessem interação farmacocinética com a CsA foram excluídos. A análise estatística foi feita pelo teste t e Mann-Whitney. As variáveis demográficas com conhecida influência sobre a farmacocinética da CsA foram similares nos dois grupos. No estudo pré-transplante, , a Cmáx foi 40% maior, a ASC0-12 42% maior (p<0,05) e a Cmin 56% maior entre os pacientes ELISA+ comparados aos ELISA-. Essas diferenças foram acentuadas comparando o subgrupo PCR+ com os pacientes VHC- (Cmáx 58% maior -p=0,05-, ASC0-12 69% maior -p<0,01-, e Cmin 91% maior -p<0,01-). No estudo pós-transplante a Cmáx, a ASC0-12/dose e a Cmin não diferiram estatisticamente entre os grupo anti-VHC+ e anti-VHC- (21%, 23% e 2% maior, respectivamente). Ao avaliar apenas os pacientes PCR+, a Cmáx foi 50% maior (p<0,01) e a ASC0-12/dose 45% maior (p<0,05) do que o grupo ELISA-. O nível de vale, acompanhado pelos 12 meses pós-transplante, foi sempre superior entre os pacientes ELISA+, a despeito de doses menores de CsA, atingindo significância aos seis meses. Concluímos que os pacientes anti-VHC+, principalmente aqueles com viremia (PCR+), têm a farmacocinética da CsA microemulsão alterada, com níveis de pico e ASC0-12/dose maiores que os controles anti-VHC-. / Cyclosporine (CsA), despite recent introduction of new immunosuppressive drugs, still remains the cornerstone of kidney transplant recipient immunosuppression. In Brazil, 30% of patients waiting for kidney transplantation are anti-HCV+, and previous observations of our group suggest an altered CsA pharmacokinetics in these patients. In order to evaluate that, two parallel studies were done: a pre-transplant study with 22 dialysis patients waiting for transplantation, 11 anti-HCV+ (ELISA third generation), 7 of them PCR+, and 11 anti-HCV-, which received a 8 mg/kg single oral dose of CsA microemulsion (CsAME); and a 15th day post-transplant study with 24 consecutive recipients, 10 ELISA+ (6 PCR+) and 14 ELISA-, which received the CsA microemulsion oral dose indicated by the assistants. Pharmacokinetics parameters were calculated from 13 dosages (time 0-12 hours post-dose) performed by fluorescence polarization immunoassay with monoclonal antibodies (Abbot Laboratories, Illinois). Those patients HbsAg+, with elevated transaminases, diabetics or using drugs interacting with CsA pharmacokinetics were excluded. Statistical analysis was done by t test and Mann-Whitney. Demographic variables with already known CsA pharmacokinetics influences were similar in both groups. In the pre-transplant study, Cmax was 40% higher, AUC0-12 42% higher (p< 0,05) and Cmin 56% higher for HCV+ patients in comparison to HCV- ones. These differences were accentuated comparing PCR+ with HCV- patients (Cmax 58% higher - p= 0,05 -, AUC0-12 69% higher - p< 0,01 -, and Cmin 91% higher- p< 0,01). In the post-transplant study Cmax was 21% higher, AUC0-12/dose 23% higher and Cmin 2% higher for HCV+ patients. When evaluating only PCR+ patients, Cmax was 50% higher (p< 0,01) and AUC0-12/dose 45% higher (p< 0,05) than ELISA- group. Trough levels, followed for 12 months PO, remained higher in HCV+ patients, despite small doses of CsA. We conclude that anti-HCV+ patients, mainly those with viremia (PCR+), have altered CsA microemulsion pharmacokinetics, with higher peak levels and drug exposure than control patients anti-VHC-.

LIMA, A. G. T. Caracterização do isolamento acústico de polímeros reciclados adicionados de fibras de bambu utilizando análise do coeficiente de absorção sonora em tubos de impedância. 2016. 84 f. Dissertação (Mestrado em Ciência de Materiais) – Centro de Tecnologia, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Hohana Sanders (hohanasanders@hotmail.com) on 2016-08-03T11:23:06Z No. of bitstreams: 1 2016 _dis_agtlima.pdf: 3783170 bytes, checksum: c9ba219291a612a5e381437c4f7bef12 (MD5) / Approved for entry into archive by Marlene Sousa (mmarlene@ufc.br) on 2016-08-03T16:06:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016 _dis_agtlima.pdf: 3783170 bytes, checksum: c9ba219291a612a5e381437c4f7bef12 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-03T16:06:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016 _dis_agtlima.pdf: 3783170 bytes, checksum: c9ba219291a612a5e381437c4f7bef12 (MD5) Previous issue date: 2016-07-20 / The use of vegetal fibers added to polymers has been considerably increasing over the last few years, both for economic reasons as for environmental concerns. As an example of the latter, we have the new European directive (2009 Renewable Energy Directive) which stablishes increasing use of renewable energy and overall reduction of energy consumption as a target for 2020. One of the polymers with greater diversity of applications and diversity of use is the Polypropylene. The material itself is difficult to degrade naturally so an incentive is necessary to recycle, recover and reuse it. Within this context, and with a growing social concern for environmentally sustainable solutions, there is the prospect of using plant fibers (typically abundant in tropical regions such as the Brazilian Northeast) in conjunction with this polymer to see if the mechanical and acoustic properties of the proposed composites are suited to those required by current safety and comfort standards. Once one possible combination of bamboo fibers and polypropylene meet the requirements of a particular application and after setting up a viable manufacturing method, it is possible to replace the materials used by the industry today by new less aggressive substances to the environment and, probably, lower indirect economic costs. Among the main results, the composite of recycled polypropylene with treated fibers and bi-directionally oriented presented a sound absorption coefficient up to 95% higher than the recycled polypropylene without any fibers. / A utilização de polímeros adicionados de fibras vegetais vem aumentando consideravelmente nos últimos anos, por motivações tanto econômicas quanto ambientais. Como exemplo desta última, tem-se a nova diretriz europeia (2009 Renewable Energy Directive) que estabelece a maior utilização de energias renováveis e redução geral de consumo energético nos transportes como meta para 2020. Um dos polímeros com maior diversidade de aplicações e versatilidade de uso é o Polipropileno. O material em si é de difícil degradação natural, de modo que se faz necessário um incentivo à reciclagem, recuperação e reutilização do mesmo neste cenário. Dentro deste âmbito, e com uma crescente preocupação da sociedade por soluções ambientalmente sustentáveis, surge a perspectiva de utilizar fibras vegetais (tipicamente abundante em regiões tropicais como é o caso do Nordeste brasileiro) em conjunto com este polímero para verificar se as propriedades mecânicas e acústicas dos compósitos propostos atendem às requeridas pelos padrões de segurança e conforto vigentes. Uma vez encontrada alguma combinação possível de fibras de bambu e polipropileno que atenda às exigências de uma determinada aplicação e estabelecendo-se um método de fabricação viável, é possível substituir os materiais hoje utilizados pela indústria por novas substâncias menos agressivas ao meio ambiente e, provavelmente, de menor custo econômico indireto. Dentre os principais resultados deste trabalho, o compósito de polipropileno reciclado com fibras tratadas orientadas bidirecionalmente apresentou coeficiente de absorção sonora 95% do que o polipropileno reciclado sem adição de fibras.

LOPES NETO, José Joaquim. Bioacessibilidade e biodisponibilidade de compostos fenólicos de sementes de Triplaris Gardneriana Wedd (Polygonaceae). 2017. 95 f. Dissertação (Mestrado em Bioquímica)- Universidade Federal do Ceará, 2017. / Submitted by Weslayne Nunes de Sales (weslaynesales@ufc.br) on 2017-07-10T12:20:53Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_jjlopesneto.pdf: 1657114 bytes, checksum: 3ec381c68cd046900e25b007ed35226a (MD5) / Approved for entry into archive by Weslayne Nunes de Sales (weslaynesales@ufc.br) on 2017-07-11T11:56:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_jjlopesneto.pdf: 1657114 bytes, checksum: 3ec381c68cd046900e25b007ed35226a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-11T11:56:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_jjlopesneto.pdf: 1657114 bytes, checksum: 3ec381c68cd046900e25b007ed35226a (MD5) Previous issue date: 2017 / Triplaris gardneriana Wedd is a plant species from Brazilian semiarid region with seeds rich in phenolic compounds and high antioxidant capacity.The consumption of fruits and vegetables has been associated to low incidence of chronic diseases caused by oxidative stress. Among the food components capable of combating excess free radicals arethe phenolic compounds, with antioxidant capacity, which have been extensively studied. However, the total quantity of these substances present in foods does not necessarily reflect the bioactive amount absorbed and metabolized by the body. In this context, the present work aimed the development of an ethanolic extract obtained from the seeds of T. gardneriana (EETg), and from this, to evaluate its antioxidant activity through different methodologies, to investigate the bioaccessibility of EETg by determination of phenolic composition before and after in vitro digestion as well as to estimate its indirect bioavailability by chemical analysis of plasma and urine in rodents after oral administration. In general, EETg presented levels of antioxidant activity by DPPH, ABTS.+, FRAP and TBARS tests comparable to those described in specialized literature. The bioaccessibility indexes of phenolic compounds in EETg were 48.65 and 69.28% in the presence and absence of enzymes, respectively. Among the identified phenolics classes, flavonoids, represented by galloylated procyanidins, proved to be more bioaccessible (81.48 and 96.29% in the post-intestinal phase with and without enzymes, respectively). The oral administration in Wistar rats resulted in a significant decrease in plasma total antioxidant capacity (TAC) by FRAP assay 4 h after beginning the experiment. As to urine analysis, an increase in TAC by DPPH and FRAP was observed from 1 and 4 h after administration, respectively. UPLC-QTOF analysis of urine detected 2 metabolites originated from the degradation of phenolic compounds: hippuric acid and phenylacetil glycine. These results suggest that phenolic compounds in T. gardneriana, despite their antioxidant potential, are unstable under gastrointestinal conditions, being flavonoids the components with higher bioaccessibility; besides that, they showed limited bioavailability due to their rapid biotransformation and urinary elimination. / Triplaris gardneriana Wedd é uma espécie vegetal do semiárido brasileiro com sementes ricas em compostos fenólicos e alta capacidade antioxidante. O consumo de frutas e vegetais tem sido associado à baixa incidência de doenças crônicas causadas por estresse oxidativo. Dentre os componentes alimentares capazes de combater o excesso de radicais livres, os compostos fenólicos, de caráter antioxidante, têm sido bastante estudados.Contudo, a quantidade total destas substâncias presente nos alimentos não reflete necessariamente a porção bioativa absorvida e metabolizada pelo organismo. Neste contexto, o presente trabalho objetivou o desenvolvimento de um extrato etanólico obtido a partir das sementes de T. gardneriana(EETg),e a partir deste,caracterizar sua composição fenólica, avaliar sua atividade antioxidante através de diferentes metodologias, além deinvestigar a bioacessibilidade in vitro dos polifenóis presentes em EETg após digestão gastrointestinal simulada e estimar a biodisponibilidade indireta dos mesmos a partir da análise química do plasma e urina em roedores após sua administração oral. Em linhas gerais, EETg apresentou níveis de atividade antioxidante pelos ensaios DPPH, ABTS.+, FRAP e TBARS comparáveis àqueles descritos naliteratura especializada. Os índices de bioacessibilidade de compostos fenólicos em EETg foram de 48,65 e 69,28% na presença e ausência de enzimas, respectivamente. Dentre as classes fenólicas identificadas, os flavonoides, representados porprocianidinas acrescidas de grupos galoil, mostraram-se mais bioacessíveis (81,48 e 96,29% na fase pós-intestinal com e sem enzimas, respectivamente). A administração oral de EETg em ratos Wistar resultou em uma significativa diminuição da capacidade antioxidante total (CAT) do plasma pelo ensaio FRAP 4 h após o início do experimento. Para as amostras de urina, um aumento naCAT pelos testes DPPH e FRAP foi observado a partir de 1 e 4 h após a administração, respectivamente. Análises por UPLC-QTOF daurina detectou 2 metabólitos oriundos da degradação de compostos fenólicos: ácido hipúrico e fenilacetil glicina. Estes resultados sugerem que os compostos fenólicos deT. gardneriana, apesar do seu potencial antioxidante, são instáveis em condições gastrointestinais, sendo flavonoides os componentes com maior bioacessibilidade. Além disto, mostraram biodisponibilidade limitada devido à sua rápida biotransformação e eliminação urinária.

Background – A associação da infecção pela bactéria Helicobacter pylori com algumas doenças gástricas, como por exemplo, a úlcera gástrica e o câncer gástrico, é bem definida. No entanto, a associação da bactéria com outras doenças, especialmente extragástricas não está estabelecida. Métodos – Foi realizada avaliação da ansiedade e depressão e pesquisa do Helicobacter pylori com endoscopia em participantes de um estudo que avaliou os efeitos da erradicação do Helicobacter pylori sobre a dispepsia funcional. Pacientes com infecção por Helicobacter pylori dispepsia funcional foram randomizados para receber omeprazol, amoxicilina e claritromicina (grupo antibiótico) ou omeprazol mais placebo (grupo controle) por 10 dias. Os pacientes foram avaliados na baseline e 12 meses após. O principal desfecho do estudo foi avaliar a mudança no status de ansiedade e depressão após 12 meses nos dois grupos. Resultados – Foram incluídos 234 pacientes, 115 no grupo antibiótico e 119 no grupo controle. As informações do Hospital Anxiety and Depression Scale e pesquisa da bactéria foram obtidas de 213 pacientes (91,03%) na visita de 12 meses. Com respeito à avaliação da ansiedade após 12 meses os resultados foram: no grupo antibiótico 66,3%(69/104) não modificaram o status da ansiedade, 13,5% (14/104) que não apresentavam passaram a apresentar ansiedade, 20,2%(21/104) que apresentavam ansiedade passaram a não apresentar; no grupo controle 70,6% (77/109), 7,3% (8/109) e 22,0% (24/109) respectivamente. Resultando em um valor de P de 0,340. Quanto a depressão após 12 meses os resultados foram: no grupo antibiótico 71,2%(74/104) não modificaram o status da depressão, 18,3% (19/104) que não apresentavam passaram a apresentar depressão, 10,6%(11/104) que apresentavam depressão passaram a não apresentar; no grupo controle 69,7% (76/109), 10,1% (11/109) e 20,2% (22/109) respectivamente. Resultando em um valor de P de 0,057. Conclusão – Não foi observada relação estatística significativa entre o tratamento do Helicobacter pylori e a mudança de status de ansiedade e depressão nos sujeitos. / Background – The association of infection due to Helicobacter pylori bacteria with some gastric diseases, such as gastric ulcer and gastric cancer, is well defined. However, the association of the bacterium with other diseases, especially extra gastric ones, is not. Methods – We evaluated anxiety and depression and the presence of Helicobacter pylori through endoscopy, in subjects who participated in a study assessing the effects of Helicobacter pylori eradication, in functional dyspepsia. Subjects with Helicobacter pylori infection, suffering functional dyspepsia, were randomized to receive omeprazol, amoxicillin and claritromicin (antibiotic group) or omeprazol plus placebos (control group) during 10 days. Subjects were evaluated at baseline and after 12 months. The main outcome of the study was to assess the anxiety and depression change of status, after 12 months, in both groups. Results – We included 234 subjects: 115 in the antibiotic group and 119 in the control group. We obtained HADS information and bacteria research from 213 subjects (91.03%) at the 12 months visit. Regarding the 12-month anxiety assessment the results were: 66.3% (69/104) did not modify the anxiety status, 13.5% (14/104) who did not present previous signs of anxiety began showing signs of anxiety and 20.2% (21/104) who presented anxiety, ceased to present the condition in the antibiotic group; in the control group the results was 70.6% (77/109), 7.3% (8/109) and 22.0% (24/109) respectively, resulting in a P value of 0,340. As for depression, after 12 months, the results were: 71.2% (74/104) did not modify the depression status, 18.3% (19/104) who did not present previous signs of anxiety began showing signs of depression and 10.6% (11/104) who presented depression, ceased to present the condition in the antibiotic group; in the control group the results was 69.7% (76/109), 10.1% (11/109) and 20.2% (22/109) respectively, resulting in a P value of 0,057. Conclusion – No significant statistical value was observed between the treatment for Helicobacter pylori and the changing status of anxiety and depression in the subjects.

Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a influência do Diabetes Mellitus do tipo 2 na farmacocinética da glimepirida em ratos Wistar e descrever o perfil através de modelo farmacocinética populacional (popPK). Metodologia: Os experimentos com animais foram aprovados pelo CEUA/UFRGS (protocolo #27892). O diabetes foi induzido com administração intraperitoneal de 100 mg/kg de nicotinamida, 15 minutos antes da administração intravenosa de 65 mg/kg de STZ. Os animais com nível de glicemia > 250 mg/dL foram considerados diabéticos. A glimepirida foi administrada na dose de 5 mg/kg via i.v. nos animais sadios (n = 11) e diabéticos (n = 9) e quantificada por CLAE-UV. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por método de ultracentrifugação (Centrifree®). A análise farmacocinética não compartimental (software Phoenix®) foi realizada, assim como a modelagem farmacocinética populacional (software Monolix ®). Resultados e Discussão: A metodologia analítica para quantificação da glimepirida em plasma foi desenvolvida e validada, seguindo os critérios do FDA, apresentou sensibilidade, exatidão e precisão. O modelo de indução da diabetes produziu glicemia > 250 mg/dL. A ligação às proteínas plasmáticas não foi afetada pela doença (LPPSaudáveis = 99,3 ± 0,09%, LPPDiabéticos = 99,13 ± 0,075%, p > 0,05). O modelo farmacocinético populacional estrutural de 2 compartimentos com eliminação de primeira-ordem com covariável categórica (diabetes), foi usado para descrever os perfis plasmáticos de concentração-tempo da glimepirida após administração intravenosa na dose de 5 mg/kg a ratos saudáveis e diabéticos. O CL e a ASC0-inf dos animais diabéticos foram estatisticamente diferentes dos animais saudáveis, CLpop Saudáveis= 0,066 L/h para CLpop diabéticos = 0,024 L/h e ASCpop saudáveis = 19,24 μg/mL.h para ASCpop diabéticos = 59,64 μg.h/mL, indicando que a eliminação foi alterada nos animais diabéticos induzidos STZ. Conclusões: A modela gempossibilitou identificação do parâmetro que atribuiu variabilidade entre os grupos. Desta forma, a variabilidade interindividual foi quantificada e incluída no modelo. O modelo popPK final, nos permitiu elucidar os fatores que afetam a farmacocinética da glimepirida e prever mudanças na exposição em uma população específica. / Objective: The aim of this study was to evaluate the influence of diabetes mellitus type 2 on the pharmacokinetics of glimepiride in rats and describe the profile in population pharmacokinetic model (popPK). Methods: The experiments with animals were approved by CEUA/UFRGS (protocol number). The diabetes was induced by intraperitoneal administration of NA (100 mg/kg) dissolved in saline 15 min before an intravenous administration of 65 mg/kg STZ in citrate buffer (pH 4.5) to overnight fasted rats. Animals with blood glucose level> 250 mg/dL were considered diabetic. After administered of glimepiride at a dose of 5 mg/kg i.v. bolus in healthy (n = 11) and diabetic animals (n = 9). Method HPLC-UV developed and validated quantified plasma concentrations. The plasma protein binding was determined by method ultracentrifugation (Centrifree®). Noncompartmental analysis of pharmacokinetic in Phoenix® software was performed, as well as the model pharmacokinetic population using Monolix®. Performed by Student's t-test for SigmaStat® software. Results and Discussion: The HPLC-UV method for quantification of glimepiride in plasma was developed and validated following requirements by FDA showing sensitivity, accuracy and precision. Induced diabetes model produced glucose> 250 mg / dL. The plasma protein binding was not affect by the disease (LPPSaudáveis = 99.3 ± 0.09%, LPPDiabéticos = 99.13 ± 0.075%, p> 0.05). The model pharmacokinetic population 2 compartments with eliminating first-order with categorical covariates diabetic was used to describe the plasma profile concentration-time glimepiride. The CL and AUC 0-inf of diabetic animals were significantly different. In healthy animals was Clpop Healthy = 0.066 L/h for diabetics Clpop = 0.024 L/h and healthy ASCpop = 19.24 g/mL.h ASCpop for diabetics = 59.64 g/mL.h, indicating that elimination was decreased in induced diabetic rats STZ. Conclusions: popPk enabled identification of the parameter assigned variability between the groups. Thus, the inter subject variability was measured and included in the model. The PBPK final model, allowed us to elucidate the factors that affect the pharmacokinetics of glimepiride and predict changes in exposure in a specific population.

Made available in DSpace on 2016-02-05T18:29:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-10-01. Added 1 bitstream(s) on 2016-02-05T18:33:20Z : No. of bitstreams: 1 000856417_20170730.pdf: 439965 bytes, checksum: 3270faac0cbd41571606afcec1c09a50 (MD5) Bitstreams deleted on 2017-08-07T14:09:11Z: 000856417_20170730.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2017-08-07T14:10:15Z : No. of bitstreams: 1 000856417.pdf: 3202526 bytes, checksum: 92cc9b27f04cf1ddd8e29425008ab955 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para inovação farmacêutica (INCT-if ) / A anemia falciforme é um distúrbio monogênico, cujas complicações resultam em um quadro debilitante, doloroso e fatal para os portadores. O planejamento, síntese e avaliação de novos compostos são imprescindíveis para renovar as esperanças daqueles acometidos por essa doença e os estudos de farmacocinética, relação PK/PD e de segurança são parte indispensável da continuidade de desenvolvimento de novos candidatos. O LAPDESF-SCD03 é uma nova molécula candidata a fármaco que foi planejada para o tratamento sintomático dessa doença e demonstrou resultados promissores. Neste trabalho desenvolvemos os estudos de farmacocinética pré-clínica e de avaliação da atividade inibitória da produção de TNF-α em ratos Wistar, e as análises foram realizadas por cromatografia líquida de ultra eficiência e ensaio imunoenzimático, respectivamente. Os estudos em busca de metabólitos foram conduzidos em hepatócitos e analisados por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas de alta resolução. Nos parâmetros farmacocinéticos observados para o LAPDESF-SCD03 destaca-se a meia-vida curta (4,7 minutos) e o clearance elevado (172,5 mL/min.kg) para administração IV. Na administração oral o MRT foi 10 vezes maior que na administração IV com meia-vida de eliminação de 30 minutos. No estudo de relação PK/PD, foi observada redução dos níveis de TNF-α tanto pela via intravenosa, quanto pela via oral. No estudo de metabolismo, tanto na presença dos hepatócitos funcionais quanto na incubação com os hepatócitos não funcionais, foi observada a existência de um metabólito formado por hidrólise na subunidade ftalimídica, que de acordo com estudos previamente publicados com a talidomida e seus metabólitos, pode resultar em atividade inibitória da produção de TNF-α. Em conclusão, o fármaco mostrou atividade e teve sua farmacocinética... / Sickle cell disease is a severe monogenic disorder, whose complications include the increase in the susceptibility to infections, acute splenic sequestration, aplastic crisis, acute thoracic syndrome, vaso-occlusive crisis, cerebrovascular disease, bone disease, priapism and leg ulcerations. The design, synthesis and evaluation of new compounds are necessary in order to renew the hopefulness of those affected by this disease, and the preclinical pharmacokinetic study, PK/PD study, metabolism study and safety evaluations, are an indispensable part of the development of these candidates as LAPDESF-SCD03. The preclinical pharmacokinetic and the TNF-α inhibition evaluation have been done using ultra performance liquid chromatography and immunoassay, respectively. The metabolite study has been made using Wistar rat hepatocytes and analyzed liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometry. The main results in the pharmacokinetic parameters were the short half-life (4.7 minutos) and the high clearance (172,5 mL/min.kg). In the oral administration, the MRT was ten-fold higher than the observed one in the iv administration, while the half-life was 30 minutes. In the PK/PD study, it was observed TNF-α reduction by both routes of administration, intravenous and oral. The metabolism study has addressed the formation of open ring metabolite, even though in the absence of the functional cells. Aftermath, the drug has shown activity and its pharmacokinetic was achieved, including the identification of a probable metabolite, which maybe can be pharmacologically active.

Orientador: Natalia Valadares de Moraes / Banca: Jonas Augusto Rizzato Paschoal / Helen Mariana Baldan Cimatti / Resumo: A exposição ocupacional a agentes químicos é potencialmente capaz de modificar a disposição cinética ou o metabolismo de fármacos, principalmente em função da indução ou inibição de enzimas do sistema citocromo P450. Entretanto, estudos que mostram o efeito da exposição ocupacional a agentes químicos na atividade de transportadores de fármacos são escassos. O tolueno está presente no ambiente de trabalho principalmente na forma de vapor. Neste ambiente, o solvente é absorvido principalmente por inalação. O objetivo do estudo é avaliar a influência da exposição inalatória ao tolueno na atividade in vivo do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos da família Oatp em ratos, empregando como fármaco marcador a pravastatina. Ratos machos Wistar (n=6 por tempo de coleta, por grupo) foram expostos ao tolueno (85 mg/m3) por inalação ou ao ar em câmara de exposição apenas pelo nariz por 6 horas/dia, 5 dias/semana, 4 semanas. Ao final do período de exposição, os animais receberam dose única de pravastatina (20 mg/kg) por via oral. Amostras seriadas de sangue foram coletadas até 8 horas após a administração de pravastatina. As concentrações plasmáticas do fármaco foram avaliadas por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massas (LC-MS). O método de análise da pravastatina por LC-MS mostrou detectabilidade, precisão e exatidão compatíveis com a aplicação em estudos de disposição cinética após dose única em ratos. As áreas sob as curvas de concen... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Occupational exposure to chemical agents is potentially able to modify the kinetic disposition of drug metabolism, mainly due to the induction or inibition of cytochrome P450 enzymes. However, studies investigating the influence of occupational exposure to chemicals on the variability in drug response are rare. Toluene is present in the working environment particularly in vapor form. In this environment, the toluene is mainly absorbed by inhalation. Considering that, the aim of this study was evaluate the influence of inhalation to toluene in the in vivo activity of the polypeptide transporter organic anion (Oatp) family transporters in rats, using pravastatin as a probe drug. Male Wistar rats (n=6, for each sampling time) were exposed to toluene (85 mg / m3) by inhalation or air in a nose only exposure system for 6 hours/day, 5 days/week, during 4 weeks. After 4 weeks of exposure, animals received a single dose of pravastatin (20 mg/kg) orally. Serial blood samples were collected up to 8 hours after administration of pravastatin. Plasma concentrations of pravastatin were measured by high-performance liquid chromatography with detection by mass spectrometry (LC-MS). The analysis method of pravastatin by LC-MS showed detectability, precision and accuracy compatible with the application in kinetic disposition studies after single doses in rats. The areas under the plasma concentration versus time (AUC) were calculated by zero to the infinity by the Gauss-Laguerre Quadrature. Th... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador : Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Regina Helena Costa Queiroz / Banca: Rafael Victorio Carvalho Guido / Banca: Vera Lúcia Lanchote / Banca: Chung Man Chin / Resumo: A anemia falciforme é um distúrbio monogênico, cujas complicações resultam em um quadro debilitante, doloroso e fatal para os portadores. O planejamento, síntese e avaliação de novos compostos são imprescindíveis para renovar as esperanças daqueles acometidos por essa doença e os estudos de farmacocinética, relação PK/PD e de segurança são parte indispensável da continuidade de desenvolvimento de novos candidatos. O LAPDESF-SCD03 é uma nova molécula candidata a fármaco que foi planejada para o tratamento sintomático dessa doença e demonstrou resultados promissores. Neste trabalho desenvolvemos os estudos de farmacocinética pré-clínica e de avaliação da atividade inibitória da produção de TNF-α em ratos Wistar, e as análises foram realizadas por cromatografia líquida de ultra eficiência e ensaio imunoenzimático, respectivamente. Os estudos em busca de metabólitos foram conduzidos em hepatócitos e analisados por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas de alta resolução. Nos parâmetros farmacocinéticos observados para o LAPDESF-SCD03 destaca-se a meia-vida curta (4,7 minutos) e o clearance elevado (172,5 mL/min.kg) para administração IV. Na administração oral o MRT foi 10 vezes maior que na administração IV com meia-vida de eliminação de 30 minutos. No estudo de relação PK/PD, foi observada redução dos níveis de TNF-α tanto pela via intravenosa, quanto pela via oral. No estudo de metabolismo, tanto na presença dos hepatócitos funcionais quanto na incubação com os hepatócitos não funcionais, foi observada a existência de um metabólito formado por hidrólise na subunidade ftalimídica, que de acordo com estudos previamente publicados com a talidomida e seus metabólitos, pode resultar em atividade inibitória da produção de TNF-α. Em conclusão, o fármaco mostrou atividade e teve sua farmacocinética... / Abstract: Sickle cell disease is a severe monogenic disorder, whose complications include the increase in the susceptibility to infections, acute splenic sequestration, aplastic crisis, acute thoracic syndrome, vaso-occlusive crisis, cerebrovascular disease, bone disease, priapism and leg ulcerations. The design, synthesis and evaluation of new compounds are necessary in order to renew the hopefulness of those affected by this disease, and the preclinical pharmacokinetic study, PK/PD study, metabolism study and safety evaluations, are an indispensable part of the development of these candidates as LAPDESF-SCD03. The preclinical pharmacokinetic and the TNF-α inhibition evaluation have been done using ultra performance liquid chromatography and immunoassay, respectively. The metabolite study has been made using Wistar rat hepatocytes and analyzed liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometry. The main results in the pharmacokinetic parameters were the short half-life (4.7 minutos) and the high clearance (172,5 mL/min.kg). In the oral administration, the MRT was ten-fold higher than the observed one in the iv administration, while the half-life was 30 minutes. In the PK/PD study, it was observed TNF-α reduction by both routes of administration, intravenous and oral. The metabolism study has addressed the formation of open ring metabolite, even though in the absence of the functional cells. Aftermath, the drug has shown activity and its pharmacokinetic was achieved, including the identification of a probable metabolite, which maybe can be pharmacologically active. / Doutor