Background: Cognitive behavioral therapy (CBT) is an effective treatment for panic disorder with agoraphobia (PD/AG). It is unknown, how variants of CBT differentially modulate brain networks involved in PD/AG. This study was aimed to evaluate the effects of therapist-guided (T+) versus selfguided (T–) exposure on the neural correlates of fear conditioning in PD/AG. Method: In a randomized, controlled multicenter clinical trial in medication-free patients with PD/AG who were treated with 12 sessions of manualized CBT, functional magnetic resonance imaging (fMRI) was used during fear conditioning before (t1) and after CBT (t2). Quality-controlled fMRI data from 42 patients and 42 healthy subjects (HS) were obtained. Patients were randomized to two variants of CBT (T+, n = 22, and T–, n = 20). Results: The interaction of diagnosis (PD/AG, HS), treatment group (T+, T–), time point (t1, t2) and stimulus type (conditioned stimulus: yes, no) revealed activation in the left hippocampus and the occipitotemporal cortex. The T+ group demonstrated increased activation of the hippocampus at t2 (t2 > t1), which was positively correlated with treatment outcome, and a decreased connectivity between the left inferior frontal gyrus and the left hippocampus across time (t1 > t2). Conclusion: After T+ exposure, contingency-encoding processes related to the posterior hippocampus are augmented and more decoupled from processes of the left inferior frontal gyrus, previously shown to be dysfunctionally activated in PD/AG. Linking single procedural variants to neural substrates offers the potential to inform about the optimization of targeted psychotherapeutic interventions.

Le stress en début de vie (ELS) est associé à une susceptibilité accrue au développement de troubles liés au stress, tels que le trouble dépressif majeur (TDM). L'amygdale latérale (AL), une région du cerveau importante pour la régulation des comportements émotionnels et cognitifs, est vulnérable aux effets du ELS. Cependant, les mécanismes par lesquels l'ELS altère le comportement ne sont pas très bien définis. Auparavant, de nombreuses études se sont concentrées sur les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les troubles comportementaux induits par le stress, mais le rôle des cellules gliales dans ce circuit reste indéterminé. Pourtant, les astrocytes, un type de cellule gliale, sont des déterminants clés du comportement. Nous avons donc cherché à identifier le rôle des astrocytes dans les effets de l'ELS sur le comportement dépendant de l'AL. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de rongeur avec séparation maternelle, limitation de la litière et de la nidification pour reproduire les effets de l'ELS sur le cerveau en développement afin d’évaluer ses effets à long terme sur les astrocytes et le comportement dépendant de l'amygdale latérale. Bien que l'ELS n'ait pas eu d'influence sur le comportement anxieux des souris, ce dernier a altéré de manière significative la détection des menaces, un processus cognitif qui implique la capacité de distinguer avec précision un son menaçant précédemment appris (le stimulus conditionné) d'un son non menaçant dans un contexte nouveau. De plus, la diminution de la sensibilité au stress des astrocytes par la suppression des récepteurs glucocorticoïdes astrocytaires a amélioré de manière significative la fonction cognitive chez les souris ELS et naïves. Globalement, nos résultats suggèrent que les astrocytes jouent un rôle central dans la régulation des effets de l'ELS sur les troubles cognitifs. Ces données soulignent l'importance des astrocytes comme cibles thérapeutiques potentielles pour atténuer le dysfonctionnement cognitif, un symptôme omniprésent de la psychopathologie. / Early Life Stress (ELS) is associated with an enhanced susceptibility to the development of stress-related disorders, such as major depressive disorder (MDD). The lateral amygdala (LA), a brain region important for the regulation of emotive and cognitive behaviours is vulnerable to the effects of ELS. However, the mechanisms by which ELS impairs behaviour are poorly defined. Previously, research has focused on the neuronal mechanisms underlying stress-induced behavioural impairments, however the role of glial cells in this circuitry remains undetermined. Astrocytes, a type of glial cell, are key determinants of behaviour. Hence, we aimed to identify the role of astrocytes in the effects of ELS on LA-dependent behaviour. To accomplish this, we used a rodent model of maternal separation and limited bedding and nesting to replicate the effects of ELS on the developing brain by assessing its long-term effects on astrocytes and lateral-amygdala dependent behaviour. Although ELS did not influence anxiety-like behaviour in mice, ELS significantly impaired threat-detection, a cognitive process involving the ability to accurately distinguish between a previously learned threatening tone (the conditioned stimulus) and a non-threatening tone in a novel context. Additionally, decreasing astrocyte stress sensitivity by deleting astrocyte glucocorticoid receptors significantly enhanced cognitive function in both ELS and naïve mice. Overall, our results suggest that astrocytes are pivotal in the regulation of the effects of ELS on cognitive impairment. This data highlights the importance of astrocytes as potential therapeutic targets for mitigating cognitive dysfunction, a pervasive symptom of psychopathology.

[pt] Os ratos Carioca com alto condicionamento (CAC) e Carioca com baixo condicionamento (CBC) são duas linhagens que são criadas seletivamente para altos e baixos níveis de congelamento, em resposta a sugestões contextuais previamente associadas ao estímulos elétricos nos membros. Essas duas linhas têm traços significativamente diferentes de respostas semelhantes à ansiedade, em diferentes protocolos comportamentais. O presente estudo utilizou ratos machos e fêmeas de CAC e CBC para investigar possíveis associações entre comportamento relacionado à ansiedade e ingestão de álcool. Quinina e sacarina foram utilizadas como soluções de controle do paladar. Os resultados indicaram que os ratos CAC tinham um fenótipo ansioso mais alto e os animais CBC tinham um fenótipo ansioso mais baixo, quando as duas linhagens foram comparadas com uma linhagem, selecionada aleatoriamente, que foi usada como grupo controle (CTR). Os ratos machos exibiram consistentemente maior congelamento condicionado do que as fêmeas. Os ratos CAC consumiram mais concentrações de álcool de 6 porcento e 10 porcento do que os ratos CBC em um teste de livre escolha de consumo e maior consumo na concentração de álcool 10 porcentp em um teste de escolha forçada. Ratos fêmeas CAC exibiram a maior quantidade de ingestão de álcool durante essas três condições, em comparação com ratos machos CAC e também consumiram mais quinina que ratos machos. Finalmente, ratos CAC exibiram menor consumo de sacarina em comparação com CBC e animais controle. No total, esses resultados revelaram diferenças entre os sexos no comportamento semelhante ao da ansiedade e no consumo de álcool, corroborando a hipótese de que existe uma relação positiva entre ansiedade e ingestão de álcool. / [en] Carioca High-conditioned Freezing (CHF) and Carioca Low-conditioned Freezing (CLF) rats are two linesthat are selectively bred for high and low levels of freezing in response to contextual cues that are previously associated with footshock. These two lines have significantly different traces of anxiety-like responses in different behavioral protocols. The present study used male and female CHF and CLF rats to investigate possible associations between anxietyrelated behavior and alcohol intake. Quinine and saccharin were used as taste control solutions.The results indicated that CHF rats had a higher anxious phenotype and CLF animals had a lower anxious phenotype when both breeding lines were compared with a randomly selected line that was used as a control group. Male rats consistently exhibitedmore conditioned freezing than females. CHF rats consumed more 6 percent and 10 percent alcohol concentrations than CLF rats in a free-choice test and more of a 10 percent alcohol concentration in a forcedchoice test. Female CHF rats exhibited the highest amount of alcohol intake during these three conditions compared with male CHF rats. Female rats also consumed more quinine than male rats. Finally, CHF rats exhibited lower saccharin consumption compared with CLF and control animals. Altogether, these results revealed sex differences in anxiety-like behavior and alcohol consumption,supporting the hypothesis that there is a positive relationship between anxiety and alcohol intake. The Carioca breeding lines were developed for high and low defensive behavior in response to diffusecontextual cues that are associated with footshock but not to well-defined danger-related stimuli, corroborating the view that anxiety but not fear is associated with alcohol consumption.

No description available.

No description available.

Les altérations mnésiques associées au trouble de stress post-traumatique (TSPT) constituent un aspect fondamental de la symptomatologie de cette pathologie. Cette altération qualitative de la mémoire inclut à la fois une hypermnésie, c’est-à-dire une intensification de la mémoire vis-à-vis du coeur de l’événement traumatique, et une amnésie de type déclaratif pour les éléments contextuels péri-traumatiques. Les données chez l’Homme suggèrent que ces altérations mnésiques pourraient être sous-tendues par une hyper-activation amygdalienne et un dysfonctionnement hippocampique, respectivement. Cependant, les bases neurobiologiques, et en particulier moléculaires, du TSPT restent largement méconnues. Un modèle comportemental développé chez la souris au laboratoire et basé sur un conditionnement aversif permet précisément de comparer une mémoire de peur normale, c’est-à-dire « contextualisée » et adaptée, à une mémoire pathologique de type TSPT, c’est-à-dire « décontextualisée » et focalisée sur un élément saillant du trauma. Dans la mesure où il a été montré que le développement d’une mémoire de peur contextuelle implique certaines modifications épigénétiques spécifiques, nos travaux ont eu pour objectif de déterminer les altérations des modifications post-traductionnelles d’histones qui sous-tendent le développement d’une mémoire traumatique au lieu d’une mémoire de peur normale. Nos résultats révèlent (1) que des profils spécifiques différents des états d’acétylation/méthylation de l’histone H3 dans le réseau hippocampo-amygdalien sont associés à une mémoire de peur normale et à une mémoire traumatique de type TSPT. Spécifiquement, une mémoire de peur normale est associée à une forte acétylation de H3K9 hippocampique, tandis qu’une mémoire traumatique de type TSPT s’accompagne d’une hyperméthylation de H3K9 dans l’hippocampe, traduisant une répression transcriptionnelle, ainsi que d’une diminution de la tri-méthylation de H3K27 dans l’amygdale latérale, caractéristique d’une activation transcriptionnelle. De plus, nos travaux montrent (2) qu’une modulation pharmacologique de la balance des états d’acétylation/méthylation de H3K9 dans l’hippocampe permet de promouvoir ou de prévenir le développement d’une mémoire traumatique. Enfin, (3) une dernière série d’expériences révèle (i) qu’un stress prénatal est un facteur de risque au développement d’une mémoire traumatique, (ii) que cette dernière est associée à des profils épigénétiques spécifiques, et (iii) qu’une telle vulnérabilité peut se transmettre de manière intergénérationnelle. / Memory alterations associated with post-traumatic stress disorder (PTSD) are a fundamental feature of this pathology. PTSD is characterized both by hypermnesia for simple salient trauma-related stimuli and amnesia for peri-traumatic contextual cues. In humans, this disorder is associated with hippocampal hypofunction and amygdalar hyperfunction, which may underlie such paradoxical memory pattern. However, neurobiological bases of PTSD, particularly at the molecular level, remain largely unknown. A behavioral model based on aversive conditioning was developed in mice by our team. This model allows the comparison between a normal, i.e. “contextualized” and adaptive, fear memory, and a PTSD-like pathological fear memory, i.e. “decontextualized” and focused on a salient cue of the trauma. Since specific epigenetic alterations have been involved in the development of contextual fear memory, our aim was the identification of the alterations in post-translational histone modifications underlying the development of traumatic memory instead of normal fear memory. Our results first reveal that normal and PTSD-like fear memory are associated with distinct acetylation/methylation profiles of histone H3 in the hippocampal-amygdalar network. Specifically, we show that, compared to normal fear memory, PTSD-like memory is associated with a switch from H3K9 hyperacetylation (marker of transcriptional activation) to H3K9 hypermethylation (marker of transcriptional repression) in hippocampal CA1, as well as a significant reduction of H3K27 trimethylation, which results in an increased transcription, in the lateral amygdala. Second, we show that the pharmacological manipulation of the acetylation/methylation balance of H3K9 in the hippocampus can prevent or promote the development of PTSD-like memory. Finally, a last series of experiments shows that (i) prenatal stress is a risk factor for the development of PTSD-like memory, (ii) which is associated with specific epigenetic alterations and (iii) that such vulnerability to stress can be transmitted to subsequent generations.

L’apprentissage de la peur par observation est un phénomène très important lors de l’enfance, une période au cours de laquelle plusieurs peurs se développent et où l’environnement familial est fondamental. La qualité de la relation parent-enfant module les réactions de peur chez les enfants, mais son impact sur l’apprentissage de la peur par observation n’a pas été investigué. Ce mémoire s’est donc intéressé à l’influence de la relation mère-enfant et père-enfant ainsi qu’à son interaction avec le sexe de l’enfant sur l’apprentissage de la peur par observation. Soixante dyades parent-enfant ont été recrutées. La relation avec chaque parent était évaluée par un questionnaire auto-rapporté complété par les enfants (8 à 12 ans). Les enfants regardaient d’abord une vidéo de leur parent être exposé à un conditionnement de la peur, où un stimulus (SC+Parent) était associé à un léger choc et un autre stimulus (SC-) était présenté seul. Ensuite, les enfants regardaient une vidéo d’un étranger être exposé à un protocole similaire à l’exception qu’un stimulus différent était associé au choc (SC+Étranger). Par la suite, les trois stimuli étaient directement présentés aux enfants. Les niveaux de peur étaient mesurés par les réponses électrodermales. L’effet de la qualité de la relation père-enfant sur les niveaux de peur face au SC+Parent était modéré par le sexe des enfants, où les filles ayant une relation sécurisante avec leur père montraient des niveaux de peur plus faibles. La qualité de la relation mère-enfant n’influençait pas les niveaux de peur des enfants. Ces résultats suggèrent que la relation avec le père influence la façon dont les filles répondent aux stimuli liés à la peur au sein de l’environnement familial. Ces données soulignent certains facteurs de protection face à la vulnérabilité de développer des psychopathologies liées à la peur. / Observational fear learning is especially relevant during childhood, a period during which many fears develop and where the familial environment is salient. Parent-child relationship modulates fear reactions in children, but its impact on observational fear learning in the context of the familial environment has not been investigated. This master’s thesis therefore examined whether the mother-child and father-child relationship quality as well as its interaction with children’s sex influence observational fear learning. Sixty parent-child dyads were recruited. The relationship with each parent was assessed by a self-report questionnaire completed by the children (8 to 12 years old). Children first watched a video of their parent undergoing a fear conditioning procedure, where one stimulus (CS+Parent) was paired with a shock and one was presented alone (CS-). Then, children watched a video of a stranger undergoing a similar protocol except that a different stimulus was paired with the shock (CS+Stranger). Subsequently, the three stimuli were directly presented to children. Fear levels were measured by skin conductance responses. The effect of the father-child relationship quality on fear levels for the CS+Parent was moderated by children’s sex, where girls having a more secure relationship with their father exhibited lower fear levels. The mother-child relationship quality had no impact on the children’s fear levels. These results suggest that the relationship with the father influences how girls respond to fear-related stimuli within the family environment. These data highlight the existence of some protective factors that might influence the vulnerability of developing fear-related psychopathologies.